李朝英

（北京蛋白質(zhì)組研究中心，北京 102206）

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是高度惡性腫瘤。在過去的研究中，人們發(fā)現(xiàn)了肝癌的主要誘因：乙型肝炎病毒及丙肝病毒感染、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪肝等。盡管不同誘因相關(guān)的肝癌呈地域分布，但大多數(shù)肝癌的發(fā)病都具有共同的特點：由慢性炎癥、肝纖維化、肝損傷等基礎(chǔ)上發(fā)展而來。隨著對腫瘤微環(huán)境的研究不斷深入，人們越來越認識到，HCC可能是肝細胞在炎性微環(huán)境因素的持續(xù)作用下發(fā)生癌變的結(jié)果。

1 肝癌腫瘤微環(huán)境的主要組成及其作用

肝細胞癌微環(huán)境的組成包括細胞和非細胞兩個部分。

細胞部分包括：肝星形細胞、成纖維細胞、免疫細胞（調(diào)節(jié)T細胞、細胞毒性T細胞、腫瘤相關(guān)巨噬細胞）和內(nèi)皮細胞等。其中肝星型細胞通過誘導調(diào)節(jié)性T細胞和來源于骨髓的抑制性細胞為肝癌細胞提供免疫抑制環(huán)境；癌相關(guān)的成纖維細胞可以通過分泌多種生長因子、細胞因子和趨化因子促進腫瘤細胞的生長和增殖；作為肝臟特異的巨噬細胞，kupffer細胞分泌大量的骨橋蛋白，在各種炎性反應(yīng)、腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)的信號中發(fā)揮重要作用[1]。

非細胞部分包括：細胞外基質(zhì)（ECM）、蛋白水解酶（基質(zhì)金屬蛋白酶或MMP）、生長因子、細胞因子及環(huán)境因素等。ECM是肝臟維持其正常構(gòu)造的必須結(jié)構(gòu)。大部分肝癌患者都伴有肝硬化，表面ECM異常增加對肝癌進程具有促進作用；而肝癌細胞內(nèi)和肝癌微環(huán)境中細胞因子和環(huán)境因素則能夠決定肝癌的譜系形成：程序性壞死相關(guān)的肝細胞因子微環(huán)境決定肝癌膽管癌的發(fā)生，而凋亡相關(guān)的微環(huán)境決定了肝細胞癌的發(fā)生[2]。

2 新的腫瘤微環(huán)境因素在肝癌發(fā)生中的作用

許多新的微環(huán)境因素已經(jīng)顯示在HCC進展中具有同樣顯著但以前未被認識到的作用，包括飲食、胃腸道（GIT）菌群和循環(huán)微泡等，這些因素在HCC發(fā)病機制中也越來越重要。除了已經(jīng)確立的黃曲霉毒素B1在HCC的促進作用外，其他食物和營養(yǎng)物質(zhì)也可能影響肝癌的發(fā)生。實驗證明，飲食或遺傳性肥胖是小鼠中有效的肝腫瘤啟動子，肥胖促使白細胞介素6和腫瘤壞死因子的產(chǎn)生增加，并導致肝臟炎癥和致癌轉(zhuǎn)錄因子STAT3的激活[3]。高脂飲食也可能與胃腸道菌群的改變有關(guān)，改變的胃腸道菌群可能增加胃腸道黏膜的通透性使一些炎癥產(chǎn)物比如細菌脂多糖、脫氧膽酸進入門靜脈循環(huán)，進而改變肝臟的炎癥狀態(tài)驅(qū)動HCC的進展；而消化道菌群中的螺旋桿菌能夠通過慢些炎癥促進化學和病毒致癌的小鼠中HCC的發(fā)病和病情進展[4-5]。微囊泡作為細胞信號的載體也參與了肝癌的發(fā)生，如外泌體可以通過上調(diào)四跨膜蛋白超家族分子（tetraspanins，一類已知促進血管生成的磷脂膜分子）來促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[6]。

3 針對肝癌微環(huán)境的治療進展

由于腫瘤微環(huán)境在HCC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，通過明確微環(huán)境在HCC中的作用，就能夠以多種方式靶向HCC，從而協(xié)同降低肝癌的進展和擴散。目前針對肝癌微環(huán)境中血管生成和炎癥通路的靶向藥物，除了已被批準用于臨床治療的索拉非尼、瑞戈非尼（regorafenib）和樂伐替尼外，多種其他靶向藥物也都處于不同的臨床實驗階段[7]。對腫瘤的免疫反應(yīng)是由腫瘤的抗原性和癌組織的微環(huán)境之間的平衡決定的，HCC微環(huán)境中的免疫抑制作用可能導致對免疫治療的抵抗，而腫瘤微環(huán)境的改變可能會恢復(fù)正常的抗癌能力。針對肝癌的免疫治療方面也取得了顯著進展，Nivolumab、Keytrude、Atezolizumab等免疫檢查點藥物先后被FDA批準用于治療肝癌。

腫瘤微環(huán)境在HCC的發(fā)生、進展、侵襲、轉(zhuǎn)移等各種進程中都起到了重要作用。目前普遍認為，細胞外基質(zhì)也是腫瘤的一部分，而不是僅僅是被動的支持腫瘤的物理結(jié)構(gòu)?；谏鲜隼斫?，正在積極開發(fā)針對基質(zhì)組分及其與HCC細胞的相互作用的治療策略。通過抑制生長因子受體阻斷腫瘤與微環(huán)境中基質(zhì)的相互作用已成為治療晚期肝癌的標準方法。更好地理解微環(huán)境和腫瘤細胞之間的相互作用對于鑒定HCC特性和開發(fā)新的有效的治療方法至關(guān)重要，并有助于改善HCC的診斷、治療和預(yù)后，提高晚期HCC患者的生存率。