謝朝云，陳 東，陳應(yīng)強(qiáng)，熊 蕓，孫 靜，楊忠玲

貴州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 1感染管理科 2耳鼻喉科 3感染科 4檢驗(yàn)科，貴州都勻 558000

慢性鼻竇炎是耳鼻喉科臨床常見病與多發(fā)病，是鼻腔與鼻竇黏膜的慢性炎癥，以流涕、頭痛、鼻塞、嗅覺減退等癥狀為主[1]；細(xì)菌感染是慢性鼻-鼻竇炎的發(fā)病因素，同時(shí)也是復(fù)發(fā)的主要原因[2]?？咕幬镏委熓锹员?鼻竇炎有效治療手段之一，但廣譜抗菌藥物應(yīng)用增多，細(xì)菌耐藥性越來越嚴(yán)重，多重耐藥菌感染不斷增多，給臨床帶來很大挑戰(zhàn)[3]。因此，本研究對貴州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院近7年慢性鼻-鼻竇炎多重耐藥菌感染影響因素進(jìn)行分析，以期對臨床診治提供參考。

資料和方法

一般資料回顧性分析2011年1月至2017年9月貴州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的慢性鼻竇炎患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷慢性鼻竇炎患者；納入監(jiān)測多重耐藥菌(multidrug-resistant organism，MDRO)為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌、耐碳青霉烯類抗菌藥物腸桿菌科細(xì)菌、多重耐藥/泛耐藥銅綠假單胞菌、耐碳青霉烯類抗菌藥物鮑曼不動(dòng)桿菌等常見MDRO。排除標(biāo)準(zhǔn)：牙源性感染及腫瘤患者；未記錄臨床病史資料或臨床病歷資料記錄不詳診斷不明確的患者；失訪病例。慢性鼻竇炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：按中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會鼻科學(xué)組2012年制定的《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南》進(jìn)行診斷[4]。最終研究納入221例，其中男性143例、女性78例，年齡19～78歲，平均(45.08±13.67) 歲。該研究經(jīng)貴州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會審核通過。

方法回顧性收集納入慢性鼻竇炎患者臨床資料。使用鼻內(nèi)鏡直視下，用無菌拭子采集鼻竇內(nèi)或鼻竇開口處分泌物，置于無菌容器中立即送驗(yàn)，將送檢標(biāo)本進(jìn)行涂片鏡檢，每個(gè)低倍鏡視野鱗狀上皮細(xì)胞<10個(gè)、白細(xì)胞>25個(gè)(或者鱗狀上皮細(xì)胞/白細(xì)胞的比例<1∶2.5)為合格送檢標(biāo)本，不合格標(biāo)本重新采集，以排除環(huán)境定植菌的影響。細(xì)菌分離培養(yǎng)與鑒定操作過程均嚴(yán)格按照《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程(第3版)》進(jìn)行，采用法國生物梅里埃公司VITEK-2型全自動(dòng)微生物鑒定儀與配套試劑鑒定菌種，抗菌藥物敏感實(shí)驗(yàn)采用美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會推薦的K-B紙片擴(kuò)散法，按照美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會的當(dāng)年判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。剔除同一患者的重復(fù)菌株。質(zhì)量控制菌株：銅綠假單胞菌ATCC27853、金黃色葡萄球菌ATCC25923、大腸埃希菌ATCC25922均購自國家衛(wèi)生健康委員會臨床檢驗(yàn)中心。藥敏實(shí)驗(yàn)抗菌紙片購自賽默飛世爾生物化學(xué)制品(北京)公司；血瓊脂平板、中國藍(lán)平板、M-H瓊脂平板等均由英國Oxoid公司提供。MDRO判斷標(biāo)準(zhǔn)：按照《醫(yī)療機(jī)構(gòu)耐藥菌多重耐藥菌、廣泛耐藥細(xì)菌、泛耐藥細(xì)菌的國際標(biāo)準(zhǔn)化定義專家建議(草案)》判斷[5]。慢性鼻竇炎MDRO感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)為符合慢性鼻竇炎診斷標(biāo)準(zhǔn)外，同時(shí)檢出病原菌符合多重耐藥菌判斷標(biāo)準(zhǔn)。MDRO與非MDRO混合感染時(shí)計(jì)入MDRO感染病例。慢性鼻竇炎臨床分型：分為伴有鼻息肉慢性鼻竇炎與不伴有鼻息肉慢性鼻竇炎兩型?；颊邔Σ∏榈闹饔^嚴(yán)重程度評價(jià)：采用疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)，根據(jù)患者在VAS標(biāo)尺上的標(biāo)記分0～10分?；颊呖陀^病情嚴(yán)重程度評價(jià)[6]：Lund-Kennedy 評分法，根據(jù)鼻內(nèi)鏡檢查特征進(jìn)行量化評分，每側(cè)0～10分，總分0～20分。

療效判定方法與標(biāo)準(zhǔn)按照患者治療前后癥狀體征、鼻腔和鼻竇解剖學(xué)變異、感染和變應(yīng)性因素、伴發(fā)疾病、病變范圍、VAS評分、Lund-Kennedy評分等情況的基礎(chǔ)上，對比患者前后癥狀改善、鼻竇黏膜恢復(fù)狀態(tài)綜合判斷療效，分為病情未控制、病情部分控制、病情完全控制3種等級[7]；療效判定時(shí)間為在隨訪的基礎(chǔ)上，分別于3個(gè)月、6個(gè)月和1年各判定1次；病情未控制：癥狀無改善或改善無明顯，評分無差異，Lund-Kennedy總評分無變化；病情部分控制：癥狀改善明顯，但未完全消退，VAS總評分下降≥3分，Lund-Kennedy總評分下降超過1分。病情完全控制：癥狀完全消退，VAS總評分為0分，Lund-Kennedy總評分不超過1分。實(shí)驗(yàn)分組：慢性鼻竇炎患者按照是否從其感染標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)檢出MDRO菌株，分為MDRO感染(觀察組)和非MDRO感染(對照組)兩組。

觀測指標(biāo)年齡、性別、臨床類型、VAS評分、Lund-Kennedy評分、病程、出現(xiàn)急性感染期頻次、急性感染期持續(xù)時(shí)間、是否有反復(fù)上呼吸道感染及次數(shù)、有無慢性中耳炎、有無鼻中隔偏曲、有無吸煙史、有無糖尿病、有無變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、有無胃食管返流、引流是否通暢、抗菌藥物使用頻次、抗菌藥物使用時(shí)間、血糖、是否聯(lián)合使用抗菌藥物(聯(lián)合使用抗菌藥物是指兩種或兩種以上的抗生素聯(lián)合起來使用)及種數(shù)、血清白蛋白濃度、抗菌藥物使用種數(shù)(指治療過程中先后更換使用抗菌藥物種數(shù))、感染病原菌與耐藥性、是否分離出MDRO等內(nèi)容。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理整理數(shù)據(jù)用Excel 2007軟件，數(shù)據(jù)處理用SPSS 19.0軟件，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)(%)表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用Mann-Whitney 檢驗(yàn)比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

多重耐藥菌分離情況在221例慢性鼻竇炎患者中共分離出病原菌198株，其中51例檢出MDRO、170例未檢出MDRO，在檢出MDRO的51例患者中符合納入監(jiān)測多重耐藥菌標(biāo)準(zhǔn)菌株58株，MDRO檢出率29.29%，其中產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌18株，占31.03%；耐甲氧西林表皮葡萄球菌17株，占29.31%；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌16株，占27.59%；多重耐藥/泛耐藥銅綠假單胞菌6株，占10.34%；耐碳青霉烯類抗菌藥物鮑曼不動(dòng)桿菌1株，占1.72%；未檢出耐碳青霉烯類抗菌藥物腸桿菌科細(xì)菌與耐萬古霉素腸球菌。納入監(jiān)測的慢性鼻竇炎患者檢出58株多重耐藥菌中，其中7例為兩株多重耐藥菌感染。

單因素分析結(jié)果MDRO感染51例(觀察組)和非MDRO感染170例(對照組)兩組比較顯示，聯(lián)合使用抗菌藥物(≥3種)、VAS評分(高)、Lund-Kennedy評分(高)、病程(>5年)、出現(xiàn)急性感染期頻次(≥3次/年)、急性感染期持續(xù)時(shí)間(>7 d)、反復(fù)上呼吸道感染(>3次/年)、慢性中耳炎、吸煙史、變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、引流不暢、抗菌藥物使用頻次(≥3次/年)、抗菌藥物使用種類(≥3種)、年齡(≥60歲)、抗菌藥物使用時(shí)間(>7 d)等15個(gè)變量是慢性鼻竇炎患者多重耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素(P均<0.05)(表1)。

Logistic回歸分析結(jié)果以多重耐藥菌感染為應(yīng)變量，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異因素為自變量賦值后帶入Logistic回歸模型進(jìn)行危險(xiǎn)因素回歸分析，調(diào)整其他因素后，顯示聯(lián)合使用抗菌藥物(≥3種)、出現(xiàn)急性感染期頻次(≥3次/年)、反復(fù)上呼吸道感染(>3次/年)、吸煙史、變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、引流不暢、抗菌藥物使用頻次(≥3次/年)等仍是慢性鼻竇炎患者多重耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素(表2)。

討 論

本研究顯示，2011年1月至2017年9月221例慢性鼻竇炎患者送檢的鼻竇內(nèi)或鼻竇開口處分泌物標(biāo)本中共檢出病原菌198株，其中檢出符合納入監(jiān)測多重耐藥菌標(biāo)準(zhǔn)菌株58株，MDRO檢出率高達(dá)29.29%，提示慢性鼻竇炎多重耐藥菌感染較高[8]，應(yīng)引起臨床注意。檢出的多重耐藥菌為產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、多重耐藥/泛耐藥銅綠假單胞菌、耐碳青霉烯類抗菌藥物鮑曼不動(dòng)桿菌，分別占31.03%、29.31%、27.59%、10.34%、1.72%；提示本地區(qū)慢性鼻竇炎感染多重耐藥菌以產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌較多見，臨床應(yīng)根據(jù)慢性鼻竇炎感染病原菌與耐藥特點(diǎn)，針對性選用抗菌藥物[9]。

表 1 慢性鼻竇炎患者多重耐藥菌感染危險(xiǎn)因素及感染率[n(%)]Table 1 Incidence of multidrug-resistant bacterial infection in patients with chronic sinusitis and its risk factors[n(%)]

續(xù)表1

CRSwNP：慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉；CRSsNP：慢性鼻-鼻竇炎不伴鼻息肉；VAS：疼痛視覺模擬評分

CRSwNP：chronic rhinosinusitis with nasal polyps；CRSsNP：chronic rhinosinusitis without nasal polyps；VAS：visual analogue scale score

表 2 Logistic回歸分析結(jié)果Table 2 Results of Logistic regression analysis

本研究顯示，觀察組與對照組比較結(jié)果顯示，聯(lián)合使用抗菌藥物(≥3種)、VAS評分(高)、Lund-Kennedy評分(高)、病程(>5年)、出現(xiàn)急性感染期頻次(≥3次/年)、急性感染期持續(xù)時(shí)間(>7 d)、反復(fù)上呼吸道感染(>3次/年)、慢性中耳炎、吸煙史、變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、引流不暢、抗菌藥物使用頻次(≥3次/年)、抗菌藥物使用種類(≥3種)、年齡(≥60歲)、抗菌藥物使用時(shí)間(>7 d)等15個(gè)變量是慢性鼻竇炎患者多重耐藥菌感染危險(xiǎn)因素(P<0.05)；老年人免疫功能減退，抗感染能力降低，多反復(fù)出現(xiàn)急性感染期遷延難愈，病程長[10]；慢性鼻竇炎患者出現(xiàn)急性感染期頻繁次數(shù)多、病程時(shí)間長與每次發(fā)病持續(xù)時(shí)間較長均增加抗菌藥物使用頻次與時(shí)間，誘導(dǎo)病原菌產(chǎn)生各種耐藥基因和滅活酶，形成多重耐藥菌[11]。反復(fù)上呼吸道感染與變態(tài)反應(yīng)性鼻炎?？衫^發(fā)慢性鼻竇炎同時(shí)又是慢性鼻竇炎反復(fù)發(fā)作的誘因，由于頻繁復(fù)發(fā)增加多重耐藥菌感染機(jī)會[12]；分泌物引流不暢，不僅可刺激神經(jīng)末梢加重疼痛[13]，而且使炎性分泌物瘀積，排出受阻，感染難以控制，反復(fù)感染，增加多重耐藥菌感染機(jī)會。慢性化膿性中耳炎感染的多重耐藥菌可經(jīng)直接或血流擴(kuò)散，造成鼻竇感染。長期吸煙史可對鼻腔鼻竇黏膜產(chǎn)生損傷作用，使病情加重，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)吸煙與慢性鼻竇炎嚴(yán)重程度顯著正相關(guān)[14]。VAS與Lund-Kennedy評分能從主客觀反映慢性鼻竇炎嚴(yán)重程度，評分越高病情越重，治療效果越差，越易復(fù)發(fā)，感染越難以控制。現(xiàn)臨床上對慢性鼻竇炎的抗炎治療大多采用經(jīng)驗(yàn)性選用抗菌藥物為主，送檢率不高，病原菌與耐藥性不明確，缺乏針對性，這樣治療不僅治療效果不佳，還可增加細(xì)菌的耐藥性，引起遷延難愈，反復(fù)發(fā)作[15]，再加上反復(fù)、長期、聯(lián)合、頻繁更換抗菌藥物，導(dǎo)致慢性鼻竇炎感染病原菌耐藥性更加嚴(yán)重，多重耐藥菌菌株檢出率增加[16]。

以多重耐藥菌感染為應(yīng)變量，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異因素為自變量賦值后帶入Logistic回歸模型進(jìn)行多因素Logistic回歸模型分析，調(diào)整其他因素后，顯示聯(lián)合使用抗菌藥物(≥3種)、出現(xiàn)急性感染期頻次(≥3次/年)、反復(fù)上呼吸道感染(>3次/年)、吸煙史、變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、引流不暢、抗菌藥物使用頻次(≥3次/年)等仍是慢性鼻竇炎患者多重耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素。

本研究不足之處在于，病例數(shù)較少，對多重耐藥菌感染率影響較大；由于本研究為回顧性研究，研究對象的可比性和均一性不足，較多數(shù)據(jù)來源于病歷資料，可靠性存在較多的誤差，因此研究結(jié)論有待于大樣本前瞻性多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上，本研究顯示聯(lián)合使用抗菌藥物(≥3種)、出現(xiàn)急性感染期頻次(≥3次/年)、反復(fù)上呼吸道感染(>3次/年)、吸煙史、變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、引流不暢、抗菌藥物使用頻次(≥3次/年)等仍是慢性鼻竇炎患者多重耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素。臨床應(yīng)從停止吸煙、加強(qiáng)慢性鼻竇炎規(guī)范化分型診療、減少上呼吸道感染與變態(tài)反應(yīng)性鼻炎等誘因的發(fā)生、通暢引流、盡可能避免過多經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物、嚴(yán)格遵守抗菌藥物使用原則、提高微生物標(biāo)本送檢率、掌握其感染病原菌種類與耐藥性、根據(jù)病原菌感染特點(diǎn)與藥敏試驗(yàn)結(jié)果合理選用治療抗菌藥物、避免盲目使用抗菌藥物等主要危險(xiǎn)因素入手的綜合措施，減少多重耐藥菌株的產(chǎn)生，提高療效。