付華容，王 浩，張漢霆，2

（1.山東第一醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)研究所，山東 泰安271016；2.美國(guó)西弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院，摩根頓 西弗吉尼亞26506）

認(rèn)知（cognition）是指通過(guò)形成概念、知覺(jué)、判斷或想象等一系列心理活動(dòng)來(lái)獲得知識(shí)的過(guò)程，涉及語(yǔ)言、學(xué)習(xí)、記憶、思維、精神等一系列功能。腦組織病變或受損則會(huì)產(chǎn)生認(rèn)知功能的損害，而損傷記憶的同時(shí)也會(huì)伴隨注意力、視空間、執(zhí)行功能障礙，嚴(yán)重影響日常工作、社交和生活能力。多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous systern，CNS）疾病伴有認(rèn)知功能的減退，如阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）、帕金森?。≒arkinson disease，PD）等［1］。多種信號(hào)通路的變化可影響認(rèn)知功能。其中，cAMP 信號(hào)通路為調(diào)節(jié)認(rèn)知的重要機(jī)制，可通過(guò)調(diào)控其下游一系列信號(hào)分子參與突觸聯(lián)系的形成而影響認(rèn)知功能。

磷酸二酯酶4（phosphodiesterase-4，PDE4）為cAMP 特異性水解酶，抑制其活性可上調(diào)cAMP水平，參與認(rèn)知功能的調(diào)控，是多種CNS 疾病的作用靶點(diǎn)，因此，PDE4 抑制劑也成為人們研發(fā)CNS保護(hù)藥的焦點(diǎn)［2］。但多種傳統(tǒng)PDE4抑制劑在改善認(rèn)知功能的同時(shí)，具有明顯的致嘔吐副作用，妨礙其臨床應(yīng)用。因此，開(kāi)發(fā)新型、有效、無(wú)副作用的PDE4 抑制劑一直是該領(lǐng)域的一個(gè)重要研究方向。近年來(lái)，PDE4抑制劑羅氟司特（roflumilast）成功用于臨床，引起了人們極大興趣并受到廣泛關(guān)注。

羅氟司特是第二代高選擇性PDE4 抑制劑。2011 年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)其用于治療慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD），是第一個(gè)通過(guò)FDA批準(zhǔn)上市的PDE4 抑制劑［3］。對(duì)COPD 的治療，與其通過(guò)特異性抑制cAMP水解發(fā)揮明顯的抗炎作用有關(guān)。除抗炎作用外，也有文獻(xiàn)報(bào)道，羅氟司特還具有降低體質(zhì)量、抗糖尿病和抗腫瘤等作用［4］，而其最大的優(yōu)勢(shì)在于發(fā)揮作用的同時(shí)，致嘔吐副作用較輕［5］。2015 年，Jabaris 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，該藥可逆轉(zhuǎn)由雙腎一夾法誘導(dǎo)高血壓大鼠的學(xué)習(xí)和記憶功能障礙。自此，科學(xué)工作者對(duì)羅氟司特在認(rèn)知功能方面的作用進(jìn)行了廣泛研究，發(fā)現(xiàn)其不但對(duì)多種動(dòng)物模型認(rèn)知功能具有改善作用，臨床研究還發(fā)現(xiàn)其可改善健康志愿者及精神分裂癥患者的認(rèn)知功能，而其作用機(jī)制主要與cAMP、蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和cAMP 應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）信號(hào)通路有關(guān)。

1 羅氟司特的理化性質(zhì)及藥動(dòng)學(xué)

羅氟司特為苯甲酰胺類化合物，其化學(xué)名稱：3-（環(huán)丙基甲氧基）-N-（3，5-二氯吡啶-4-基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酰胺，化學(xué)式：C17H14Cl2F2N2O3，相對(duì)分子質(zhì)量403.2075，為白色至淡黃褐色固體顆?；蚪Y(jié)晶性粉末，口服絕對(duì)生物利用度為80%，可被細(xì)胞色素P450 酶（cytochrome P-450 enzyme，CYP）代謝為N-氧化物，該N-氧化物仍然具有活性，但弱于羅氟司特2～3倍。口服羅氟司特1 h后血藥濃度達(dá)到峰值，而其N-氧化物在8 h 后達(dá)峰。放射標(biāo)記研究發(fā)現(xiàn)，口服羅氟司特后，可在腦組織內(nèi)監(jiān)測(cè)到其濃度［7］，說(shuō)明該藥能穿透血腦屏障進(jìn)入腦組織。Takano等［8］發(fā)現(xiàn)，非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物靜脈注射臨床劑量的羅氟司特，可測(cè)得其與腦內(nèi)PDE4蛋白結(jié)合，說(shuō)明羅氟司特可入腦發(fā)揮抑制PDE4的作用。

2 羅氟司特對(duì)動(dòng)物認(rèn)知功能的改善作用

2.1 提高正常認(rèn)知功能

咯利普蘭（rolipram）是經(jīng)典的PDE4 抑制劑，具有明顯的促進(jìn)認(rèn)知作用，但由于其引起惡心、嘔吐的副作用，限制了其臨床應(yīng)用。Vanmierlo等［9］通過(guò)研究羅氟司特和咯利普蘭對(duì)7 月齡雄性C57BL/6NCrl 小鼠認(rèn)知功能影響及致嘔吐副作用發(fā)現(xiàn)，兩藥在0.03 mg·kg-1均可促進(jìn)小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，但在0.1 mg·kg-1時(shí)，只有羅氟司特在Y迷宮實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出促進(jìn)空間記憶的作用，咯利普蘭卻沒(méi)有；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，咯利普蘭致嘔吐劑量是其促進(jìn)記憶劑量的10 倍，而羅氟司特則為100 倍。以上結(jié)果說(shuō)明，羅氟司特在改善認(rèn)知功能及減輕致嘔吐副作用方面都比咯利普蘭更具優(yōu)勢(shì)。

2.2 改善高血壓誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙

高血壓（hypertension）是最常見(jiàn)的慢性病，為腦血管病最常見(jiàn)和最重要的危險(xiǎn)因素。最近研究認(rèn)為，其不僅是血管性認(rèn)知損害（vascular cognitive impairment，VCI）和血管性癡呆的重要原因，也是AD 的危險(xiǎn)因素［10］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，高血壓可導(dǎo)致衰老個(gè)體出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，而多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了此觀點(diǎn)。如老年自發(fā)高血壓模型大鼠、兩腎一夾法構(gòu)建的高血壓模型動(dòng)物以及醋酸脫氧皮質(zhì)酮誘發(fā)的高血壓模型動(dòng)物等均可出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶能力下降。目前對(duì)于高血壓誘導(dǎo)認(rèn)知功能障礙的機(jī)制還未完全闡明，可能與血壓升高導(dǎo)致腦供血不足而誘導(dǎo)腦白質(zhì)發(fā)生缺血性損傷有關(guān)，并且降壓藥對(duì)于高血壓認(rèn)知功能障礙的影響也存在一定的爭(zhēng)議。而Jabaris等［6，11］在通過(guò)兩腎一夾和醋酸脫氧皮質(zhì)酮高血壓模型誘導(dǎo)認(rèn)知障礙的研究中發(fā)現(xiàn)，咯利普蘭和羅氟司特雖對(duì)2 種模型動(dòng)物的血壓無(wú)影響，但能明顯改善其認(rèn)知功能，并且通過(guò)對(duì)血漿及腦組織中藥物濃度的測(cè)定，得到了藥動(dòng)學(xué)的支持；研究中也發(fā)現(xiàn)，羅氟司特低劑量（0.3 mg·kg-1）給藥組雖具有改善認(rèn)知功能作用，但在血漿及腦組織中的藥物濃度卻極低，而其代謝物N-氧化物濃度卻較高，說(shuō)明其N-氧化物可能也具有改善認(rèn)知的作用，但對(duì)于其相關(guān)作用的詳細(xì)研究還未見(jiàn)報(bào)道。

2.3 改善Aβ誘導(dǎo)的認(rèn)知功能損傷

β 淀粉樣蛋白（beta amyloid，Aβ）是老年斑（senile plaque，SP）的主要組分，而SP 是AD 特征性的病理學(xué)改變，因此，Aβ是AD 發(fā)病的關(guān)鍵分子。Aβ 是機(jī)體內(nèi)由β 淀粉樣前體蛋白（β-amyloid precursor protein，APP）生成的代謝產(chǎn)物。APP 是一種在腦組織內(nèi)表達(dá)較高的跨膜糖蛋白，在β 分泌酶或γ 分泌酶的作用下，APP 會(huì)被分解生成Aβ40或Aβ42［12］。正常情況下，APP 處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，當(dāng)APP 生成和降解異常時(shí)，可導(dǎo)致腦內(nèi)Aβ 異常沉積而聚集形成SP，引起神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、誘發(fā)炎癥反應(yīng)以及神經(jīng)遞質(zhì)通道異常，最后致使行為和認(rèn)知功能損傷［13］，而腦內(nèi)注射Aβ42或其毒性成分Aβ25～35、APPswe轉(zhuǎn)基因、APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因等基于Aβ 的干預(yù)手段均可誘導(dǎo)AD 發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，羅氟司特對(duì)以上3種以Aβ為基礎(chǔ)誘導(dǎo)AD模型的認(rèn)知障礙均具有改善作用。本課題組及其他研究團(tuán)隊(duì)利用海馬CA1 區(qū)內(nèi)微量注射Aβ25-35誘導(dǎo)大鼠AD 模型發(fā)現(xiàn)，在水迷宮實(shí)驗(yàn)和避暗實(shí)驗(yàn)中，羅氟司特在0.2，0.4和0.8 mg·kg-1劑量下產(chǎn)生與咯利普蘭（0.5 mg·kg-1）類似的效果，即明顯改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，尤其是中高劑量的羅氟司特作用更明顯［14-15］。同樣地，APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因AD 小鼠在給予羅氟司特（0.1，0.2和0.4 mg·kg-1）后，通過(guò)新物體識(shí)別、Morris水迷宮和降壓被動(dòng)回避實(shí)驗(yàn)檢測(cè)到，給予中高劑量的羅氟司特使小鼠學(xué)習(xí)記憶能力明顯提高［16］。Gulisano等［17］認(rèn)為，單劑量羅氟司特雖可改善學(xué)習(xí)記憶能力，但不能維持記憶持久性。給予APPswe小鼠伐地那非（uardanafil）0.1 mg·kg-1與羅氟司特0.01 mg·kg-1長(zhǎng)期聯(lián)合用藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不僅可對(duì)抗AD，達(dá)到改善認(rèn)知及空間和情境恐懼記憶的作用，也可使治療作用更持久。伐地那非為PDE5 抑制劑，可上調(diào)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷，進(jìn)而改善認(rèn)知功能。

2.4 改善腦缺血再灌注誘導(dǎo)的認(rèn)知功能損害

慢性腦低灌注（chronic cerebral hypoperfusion，CCH）是長(zhǎng)期腦內(nèi)血流逐漸地減少而處于缺血狀態(tài)，在血管性癡呆和AD 等神經(jīng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中起著重要作用［18］。采用老年大鼠四血管閉塞/頸內(nèi)動(dòng)脈模型誘導(dǎo)慢性腦灌注不足，可致使大腦皮質(zhì)和海馬的持續(xù)性記憶缺陷以及神經(jīng)元丟失［19］。Santiago等［20］研究發(fā)現(xiàn)，羅氟司特可明顯改善CCH誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙，但對(duì)海馬神經(jīng)元的損傷卻無(wú)緩解作用。而在七氟烷（sevoflurane）誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元細(xì)胞損傷實(shí)驗(yàn)中［21］，未給予七氟烷時(shí)，羅氟司特對(duì)海馬神經(jīng)元細(xì)胞活力、細(xì)胞凋亡和凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)無(wú)影響，但可明顯保護(hù)七氟烷誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元損傷，降低細(xì)胞凋亡。這說(shuō)明羅氟司特對(duì)于神經(jīng)元的保護(hù)作用可能與誘導(dǎo)的模型有關(guān)。

2.5 改善東莨菪堿誘導(dǎo)的認(rèn)知功能損害

東莨菪堿（scopolamine）是一種莨菪烷生物堿類藥物，具有拮抗毒蕈堿受體的作用，主要是通過(guò)阻斷中樞膽堿能信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)使學(xué)習(xí)和記憶能力受損［22］。多奈哌齊（donepezil）為乙酰膽堿酯酶抑制劑，是目前臨床用于治療AD 改善記憶功能的藥物［23］。Vanmierlo 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)單獨(dú)給予大鼠多奈哌齊0.1 mg·kg-1時(shí)，東莨菪堿誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷不能逆轉(zhuǎn)；同樣，單獨(dú)給予羅氟司特0.1 μg·kg-1也不能改善東莨菪堿的認(rèn)知功能障礙；但當(dāng)二者聯(lián)用時(shí)，可完全逆轉(zhuǎn)由東莨菪堿誘導(dǎo)的大鼠記憶功能障礙。而Gulisano 等［17］將羅氟司特聯(lián)用伐地那非較好地改善小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙。這說(shuō)明恰當(dāng)運(yùn)用羅氟司特與其他藥物聯(lián)用，其改善認(rèn)知的作用可被增強(qiáng)。另外，羅氟司特雖具有較弱的致惡心嘔吐副作用，但此副作用仍然存在，是否可通過(guò)藥物聯(lián)用降低副作用，并保持或增強(qiáng)其改善認(rèn)知功能的作用，還有待進(jìn)一步研究。

3 羅氟司特對(duì)人類認(rèn)知功能具有改善作用

羅氟司特不但可改善動(dòng)物的認(rèn)知功能，而且一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)人的認(rèn)知功能也有一定改善作用。感覺(jué)門控（sensory gating）是大腦對(duì)感覺(jué)刺激反應(yīng)的一種調(diào)節(jié)能力，屬于大腦的一種正常功能，大腦能特異性抑制與輸入無(wú)關(guān)、多余的感覺(jué)刺激，使大腦更高級(jí)的功能不被無(wú)關(guān)感覺(jué)刺激所超載。若感覺(jué)門控缺損，會(huì)導(dǎo)致無(wú)關(guān)刺激超載，最終誘發(fā)與認(rèn)知、注意等有關(guān)的各種精神障礙，如精神分裂癥、抑郁癥、癲癇和AD 等。Heckman 等［24］研究發(fā)現(xiàn)，分別給予18～30 歲的健康年輕志愿者羅氟司特0.1，0.3和1 mg后，僅在0.1 mg可改善志愿者的感覺(jué)門控，而此劑量比臨床批準(zhǔn)用于治療急性COPD的劑量低5倍，同時(shí)，在此劑量下也未觀察到出現(xiàn)嘔吐等副作用。而Van Duinen等［25］研究發(fā)現(xiàn)，單劑量給予羅氟司特0.1 mg，可使年輕健康受試者在口頭學(xué)習(xí)任務(wù)中學(xué)習(xí)記憶能力顯著高于安慰劑。Blokland等［26］研究發(fā)現(xiàn)，短期給予羅氟司特0.1 mg，不會(huì)損害健康老年人（60～80歲）的記憶，反而可改善其情節(jié)性記憶。除對(duì)健康老年人進(jìn)行研究外，也有文獻(xiàn)報(bào)道，一些學(xué)者正在進(jìn)行與年齡相關(guān)的記憶障礙的老年人使用羅氟司特的臨床研究，而此研究結(jié)果尚未公布［27］。Gilleen 等［28］對(duì)具有多種認(rèn)知功能缺陷（包括學(xué)習(xí)記憶和工作記憶下降）的精神分裂癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者給予羅氟司特0.25 mg治療后，其言語(yǔ)、記憶等都得到顯著性改善，此劑量未觀察到嚴(yán)重的副作用。

以上研究結(jié)果表明，羅氟司特也具有改善人類認(rèn)知功能的潛能，而作為已上市藥物，其對(duì)于治療CNS 疾病更具成藥的潛能，尤其是對(duì)AD 等與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)的疾病，但仍需更加有力的AD動(dòng)物模型及人體試驗(yàn)的研究證據(jù)。另外，作為PDE4抑制劑，仍然不可避免惡心嘔吐副作用，應(yīng)密切關(guān)注。

4 羅氟司特改善認(rèn)知功能的機(jī)制

PDE4有4種亞型（PDE4A，B，C和D），可編碼剪切成25 種不同PDE4 變異體。各亞型分布在不同腦區(qū)，PDE4A和PDE4D均在海馬CA1區(qū)和齒狀回高度表達(dá)；PDE4B 主要存在于下丘腦、杏仁核和紋狀體；而PDE4C在CNS中表達(dá)很少，主要分布在外周［29］。這種腦內(nèi)分布差異可體現(xiàn)其在CNS 中具有各自獨(dú)特的作用。而羅氟司特對(duì)PDE4具有選擇性抑制作用，表現(xiàn)為低濃度時(shí)高度選擇性地抑制PDE4，而對(duì)其他PDE 同工酶無(wú)抑制作用。但羅氟司特對(duì)PDE4 的4 種亞型抑制作用選擇性較低，表現(xiàn)為除對(duì)PDE4C的抑制作用較弱外，對(duì)其他3種亞型的抑制作用相當(dāng)［30］。對(duì)于不同認(rèn)知功能障礙模型，這種抑制作用也具有差異性。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓誘導(dǎo)認(rèn)知障礙模型中，海馬PDE4B和PDE4D的表達(dá)顯著增加，而給予羅氟司特治療后可明顯下調(diào)PDE4B 和PDE4D 蛋白表達(dá)，而PDE4A 蛋白水平未因高血壓和治療發(fā)生改變［6，11］。PDE4 為cAMP的特異性水解酶，調(diào)節(jié)其在細(xì)胞內(nèi)的水平，影響下游分子PKA 的活化和CREB的磷酸化，而磷酸化的CREB可調(diào)控參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞可塑性的基因表達(dá)，如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和炎癥因子等［31］。在多種動(dòng)物模型中，羅氟司特可上調(diào)胞內(nèi)cAMP 濃度，激活cAMP/PKA/CREB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，而達(dá)到調(diào)節(jié)認(rèn)知和神經(jīng)保護(hù)作用，而其下游分子包括BDNF、炎癥因子等［6，11，14-17］。

4.1 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

BDNF 廣泛分布于CNS 內(nèi)，對(duì)神經(jīng)元的存活、分化和生長(zhǎng)發(fā)育起重要作用。BDNF對(duì)認(rèn)知功能具有關(guān)鍵性調(diào)控作用，可保護(hù)神經(jīng)元免受損傷、增加突觸可塑性、影響長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)［32-33］。在多個(gè)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，羅氟司特抑制PDE4 后，上調(diào)BDNF mRNA和蛋白的表達(dá)［6，11，14，17］，說(shuō)明調(diào)控cAMP/CREB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及其下游BDNF 的表達(dá)是羅氟司特改善認(rèn)知功能的主要機(jī)制。

4.2 MEK/ERK信號(hào)分子

細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路不僅涉及到調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞的生理功能，還參與各種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制，因而在行為反應(yīng)和認(rèn)知方面都起著關(guān)鍵性作用［34］。Peng 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在七氟烷誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元損傷實(shí)驗(yàn)中，給予羅氟司特1 μmol·L-1可顯著性抑制細(xì)胞PDE4 蛋白表達(dá)，增加細(xì)胞培養(yǎng)上清液中cAMP 含量，同時(shí)上調(diào)磷酸化絲裂原活化蛋白激酶激酶（phosphorylated mitogenactivated protein kinase kinase，pMEK）和pERK蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2和Bax的水平，減少細(xì)胞凋亡，改善神經(jīng)元損傷。這些說(shuō)明該藥的神經(jīng)保護(hù)作用也可能與MEK/ERK 信號(hào)通路有關(guān)。MEK/ERK 的上游信號(hào)分子為Raf（raf 基因編碼的蛋白產(chǎn)物），而B(niǎo)-Raf 活性受PKA 的調(diào)控，同時(shí)Raf信號(hào)也受Ras（原癌基因c-ras 的表達(dá)產(chǎn)物）信號(hào)分子的調(diào)控，而Ras/Raf/MEK/ERK 信號(hào)通路也是調(diào)控認(rèn)知功能的關(guān)鍵通路之一［35-36］。因此，羅氟司特對(duì)MEK/ERK通路的調(diào)控是否通過(guò)其他機(jī)制作用于Ras通路，還是通過(guò)抑制PDE4調(diào)控PKA，進(jìn)而影響Raf/MEK/ERK，還有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

4.3 炎癥因子

羅氟司特對(duì)COPD 的治療主要依靠其抑制PDE4 后產(chǎn)生的抗炎作用。研究證實(shí)，羅氟司特可調(diào)控炎癥因子如腫瘤壞死因子α、白三烯B4、白細(xì)胞介素8（interleukin 8，IL-8）、一氧化氮、髓過(guò)氧化物酶和一氧化氮合酶等而改善氣道損傷［37-38］。炎癥也是誘導(dǎo)認(rèn)知功能障礙的主要機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)，羅氟司特改善APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知功能的同時(shí)，使促炎細(xì)胞因子IL-6，腫瘤壞死因子α和IL-1β及其下游信號(hào)分子NF-κB 和P65 水平均明顯降低［16］。由此表明，羅氟司特改善認(rèn)知功能也與其抗炎作用有關(guān)。其能否調(diào)控其他炎癥因子的水平還有待進(jìn)一步研究。

5 羅氟司特的其他中樞作用

5.1 調(diào)控酒精依賴

酒精依賴和酒精濫用統(tǒng)稱為酒精飲用疾病（alcohol use disorders），是一種無(wú)節(jié)制反復(fù)飲酒造成軀體或心理方面對(duì)酒精的強(qiáng)烈渴求與耐受性的精神疾病。酒精飲用疾病嚴(yán)重危害人類健康，但目前沒(méi)有理想的治療方法。最近，本實(shí)驗(yàn)室采用酒精雙瓶選擇實(shí)驗(yàn)觀察了羅氟司特對(duì)C57BL/6J小鼠酒精攝入和偏好的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羅氟司特劑量依賴性地抑制酒精攝入量，減少酒精偏好，與咯利普蘭作用類似但較弱，兩者的作用與中樞機(jī)制有關(guān)，而非味覺(jué)刺激產(chǎn)生［39-41］。因此，羅氟司特有望用于酒精中毒或酒精依賴的治療。

5.2 其他作用

Heckman等［42］研究發(fā)現(xiàn)，羅氟司特能介導(dǎo)多巴胺調(diào)控的運(yùn)動(dòng)沖動(dòng)，說(shuō)明其可能對(duì)注意缺陷多動(dòng)障礙具有調(diào)控作用。Wu 等［43］研究發(fā)現(xiàn)，羅氟司特可通過(guò)抗炎作用改善蛛網(wǎng)膜下腔出血。Vogel等［44］研究發(fā)現(xiàn)，羅氟司特通過(guò)修復(fù)海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用可改善爆炸導(dǎo)致的創(chuàng)傷性腦損傷。Aldrich 等［45］則應(yīng)用Cln3Δex7/8小鼠研究發(fā)現(xiàn)，羅氟司特通過(guò)改善運(yùn)動(dòng)、降低膠質(zhì)細(xì)胞激活、提高谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)等對(duì)青少年型神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積病具有改善作用。

6 展望

綜上所述，羅氟司特具有明顯的改善認(rèn)知功能的作用。它既可改善包括AD模型在內(nèi)的多種認(rèn)知障礙動(dòng)物模型的認(rèn)知功能，也可改善健康人和精神分裂癥患者的認(rèn)知功能。因此，羅氟司特可能是潛在的CNS保護(hù)藥物。因其為已上市的藥物，使其在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用方面具有更好的前景。但其神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。