車 蕾 周澤平

(昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院，昆明650101)

免疫性血小板減少癥(ITP)是一種以血小板減少為主(外周血小板計數(shù)小于100×109L-1)并有出血風險的自身獲得性免疫性疾病[1]，4.9% ITP患者可能伴有出血[2]，且血小板低于30×109L-1更易發(fā)生致命性出血(約4.2倍)[2]。ITP的發(fā)病機制不清，目前公認的是體液免疫異常、細胞免疫異常以及樹突狀細胞抗原提呈等作用導致血小板生成減少或破壞增加而參與ITP發(fā)病[3-6]。ITP治療目標是快速升高血小板、預(yù)防嚴重出血或其他并發(fā)癥。標準一線治療是糖皮質(zhì)激素、靜脈滴注免疫球蛋白等[7]。在一線治療無效的情況下，脾切除術(shù)可參與二線治療或使用利妥昔單抗、羅米司亭、重組人血小板生成素(rhTPO)等二線藥物治療[8]。眾多的治療方法表明了ITP具有復雜性、不穩(wěn)定性及復發(fā)性等特點，且目前尚無基于循證醫(yī)學證據(jù)的治療復發(fā)或難治性ITP的統(tǒng)一意見[8-10]。有研究者基于單一治療難以誘導ITP長期緩解，且較長時間使用易發(fā)生不良反應(yīng)等原因[11]，提出利用不同作用機制或不同時間窗等藥物聯(lián)合治療可能是一種潛在的有效的治療方案。目前國外也有許多關(guān)于藥物聯(lián)合治療ITP的臨床研究。

1 不同作用機制的藥物聯(lián)合

促血小板生成藥物[包括促血小板生成素受體激動劑(TPO)和重組人血小板生成素(rhTPO)[12]]通過與特異性Mpl結(jié)合，刺激造血干細胞向巨核細胞增殖分化并發(fā)育成熟，產(chǎn)生釋放有功能的血小板來快速升高血小板數(shù)量[13,14]，被廣泛運用于原發(fā)性ITP、經(jīng)其他治療無效的原發(fā)性血小板減少癥及血小板不能耐受脾切除術(shù)的術(shù)前準備[14]。免疫抑制劑主要是抑制血小板破壞或血小板抗體產(chǎn)生(糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白均能抑制抗血小板自身抗體產(chǎn)生[8]，所以本文將糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白劃分進免疫抑制劑中)。兩者聯(lián)合的作用機制可能是血小板生成素快速升高血小板的同時免疫抑制劑能快速減少血小板抗體產(chǎn)生及抑制血小板破壞，從而通過聯(lián)合兩種作用機制達到快速升高血小板的治療目的。

1.1羅米司亭加糖皮質(zhì)激素 羅米司亭作為一種促血小板生成藥物，能快速升高血小板(多在1～2周)并降低慢性ITP出血風險[15-17]。但一旦停藥，血小板多在2周內(nèi)降到基數(shù)水平，甚至10%患者可能更低[16]。高劑量羅米司亭可導致骨髓纖維化、白血病等[18]。糖皮質(zhì)激素通過抑制巨噬細胞對抗原的吞噬及抗血小板抗體的生成等快速升高血小板[8]。但大約40%～60%患者僅維持療效6個月。長期運用糖皮質(zhì)激素可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、急性胃黏膜病變等不良反應(yīng)[19]。因此，有研究者提出聯(lián)合使用羅米司亭和糖皮質(zhì)激素來治療難治性ITP[18]。兩者聯(lián)合能快速增加血小板產(chǎn)生的同時抑制血小板破壞，且糖皮質(zhì)激素可通過改變免疫環(huán)境來提高羅米司亭療效[18]。Yoon等[18]在一項臨床研究試驗中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療2周后血小板明顯增加，且血小板在強的松減量中均維持正常范圍。國外還有很多使用這兩者聯(lián)合治療慢性難治性ITP獲得很好效果的實驗報告[20,21]。另外，有研究者提出在緊急情況下可考慮再加入免疫球蛋白(IVIG)。個例病例報告經(jīng)單一療法后仍嚴重血小板減少的37歲白人婦女在使用三聯(lián)治療后血小板快速升高，并且患者耐受良好，未出現(xiàn)不良反應(yīng)[22,23]。但上述研究病例數(shù)均較少，未觀察到血藥濃度疊加是否導致明顯的肌肉疼痛、骨質(zhì)疏松甚至骨髓纖維化等不良反應(yīng)[18,19]。所以，這些聯(lián)合方案仍需更多的臨床數(shù)據(jù)支持，且目前國內(nèi)羅米司亭未上市，個體化治療療效仍需進一步研究。

1.2艾曲波帕聯(lián)合糖皮質(zhì)激素 眾所周知，在使用1～2 mg/kg強的松治療時，僅小部分患者能達到持續(xù)緩解[19]。大劑量地塞米松(40 mg/d×4 day)沖擊治療后，大約50%患者常常6個月內(nèi)復發(fā)[24]。艾曲波帕作為另一種促血小板生成藥物，作用機制、起效時間以及療效等均與羅米司亭相似[17,25]，且大多數(shù)患者一旦停藥，血小板會在7～10 d內(nèi)恢復至基線水平[15]。艾曲波帕長期使用還可導致嚴重肝毒性損害或骨髓纖維化[17]?；诖傺“迳伤幬锱c免疫抑制劑聯(lián)合作用機制，Gómez等[26]提出艾曲波帕聯(lián)合大劑量地塞米松(40 mg/d)可用于新診斷的成人原發(fā)性血小板減少癥的一線治療。使用大劑量地塞米松(4 d)加艾曲波帕[50 mg/×(5～32)d]治療12名ITP患者，6個月后75%的患者血小板≥30×109L-1，12個月后67%的患者血小板數(shù)仍在30×109L-1以上。66.7%的患者治療有效，平均緩解時間為8.3月[26]。這些數(shù)據(jù)均表明聯(lián)合治療比單一療法更有效，但此次研究患者人數(shù)較少，沒有代表性，也沒有發(fā)現(xiàn)具體的不良反應(yīng)。所以，這種聯(lián)合治療可能需要更多的臨床數(shù)據(jù)去評估療效以及了解是否會發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)。

1.3rhTPO聯(lián)合環(huán)孢菌素A 2006年，SFDA宣布rhTPO可用于治療腫瘤化療引起的血小板減少，rhTPO能快速升高血小板并不產(chǎn)生任何中和TPO的抗體[13]。但rhTPO仍不能達到長期緩解[13]。環(huán)孢菌素A(CsA)是一種通過糾正T細胞功能紊亂、抑制輔助T淋巴細胞等來減少血小板破壞的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，但它具有嚴重的肝腎毒性及損害神經(jīng)系統(tǒng)等缺點[27]。因此，有人提出可以考慮兩者聯(lián)合使用治療ITP[28]。Cui等[28]通過一項聯(lián)合對照試驗來探討這種聯(lián)合方案的療效。聯(lián)合組(1 μg/kg/d×14 d rhTPO加1.5～2.0 mg/kg/d CsA)在治療1月、2月及3月后復發(fā)率明顯較單一組(1 μg/kg/d rhTPO)低，持續(xù)應(yīng)答率在聯(lián)合治療組明顯增高，并且兩個藥物的耐受性良好，不良反應(yīng)較輕。因此，rhTPO聯(lián)合CsA可能作為糖皮質(zhì)激素無效的ITP患者的一個潛在的二線治療選擇[28]。然而，這種聯(lián)合仍存在一定的不良反應(yīng)，甚至肝腎毒性、血栓形成、骨髓纖維化等[28]。所以，這種聯(lián)合治療需要更龐大的臨床治療數(shù)據(jù)來評估其安全性。

2 不同時間窗和不同機制的藥物聯(lián)合

利妥昔單抗是一種CD20單克隆抗體，可與B淋巴細胞上的CD20結(jié)合，引發(fā)補體和抗體依賴的細胞毒殺傷作用，抑制B淋巴細胞產(chǎn)生自身抗體，阻斷其作為抗原提呈細胞活化自身反應(yīng)性T細胞，以及與致敏血小板競爭結(jié)合Fc受體，減少血小板的破壞[22]。它與免疫抑制劑的作用機制和作用時間窗不同，聯(lián)合使用可以一方面同時攻擊B細胞和漿細胞而加強抑制血小板破壞的作用，另一方面彌補利妥昔單抗起效時間較緩的缺陷，以便于更早期的達到長期緩解。

2.1利妥昔單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素 盡管70%～80%新診斷的ITP患者對一線治療緩解，但當減藥或停藥后，大部分復發(fā)[29]。利妥昔單抗在標準劑量375 mg/m2下，平均響應(yīng)時間(約5.5周)明顯較長且持續(xù)緩解率較低[22]，且更易出現(xiàn)嚴重出血或感染，少數(shù)患者還可出現(xiàn)多病灶腦病或惡性腫瘤等[22]。所以，有研究者提出可以使用利妥昔單抗(375 mg/m2)加地塞米松(40 mg/d)聯(lián)合治療ITP。和單獨使用地塞米松相比，聯(lián)合使用可以誘導更高的緩解率，并且復發(fā)時間延長[30]。對于新診斷的ITP患者，聯(lián)合治療較單獨地塞米松治療6月及1年后緩解率均有所提高[30,31]。這種聯(lián)合治療方案存在的問題：一是緩解率改善的同時亦增加了3級和4級的臨床試驗毒性；二是隨著漿細胞的持續(xù)抵抗和較低的IgG水平，10%的患者會出現(xiàn)低丙種球蛋白血癥和感染[30]。況且，這種聯(lián)合還可能引起血清病[29]。有研究者認為這種聯(lián)合治療可能是新診斷的持續(xù)性或早期慢性ITP患者的一個較好的選擇[29]，但沒有長期副作用的臨床數(shù)據(jù)支持，這種聯(lián)合方案仍值得商榷。

2.2利妥昔單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢菌素(TT4) 為彌補利妥昔單抗響應(yīng)時間較長的缺陷同時也較大程度加強抑制血小板破壞，有研究者提出TT4可作為另一種免疫抑制劑加入利妥昔單抗及糖皮質(zhì)激素二聯(lián)治療中[32]。Choi等[32]在一項臨床研究中使用大劑量地塞米松加小劑量(100 mg/d,第7、14、21、28天分別單獨使用1次)利妥昔單抗加TT4(2.5～3 mg/kg/d,1～28 d)治療20名慢性ITP患者，75%患者完全緩解(血小板數(shù)超過100×109L-1)，且30%患者6個月后達到完全緩解。但這種聯(lián)合方案抑制多種免疫細胞的同時可能會引起嚴重感染，其中3例發(fā)生高血壓，1例傷口感染，且有與治療相關(guān)的SAE、血清病等嚴重的副作用發(fā)生[32]。因此，需要更多的隨機對照試驗來了解這種聯(lián)合治療方案的有效性和可行性。

2.3利妥昔單抗聯(lián)合羅米司亭聯(lián)合長春新堿 對于難治性ITP患者，目前沒有較好的基于循證醫(yī)學的具體方案，有研究者提出是否可以利用利妥昔單抗、羅米司亭及長春新堿三種藥物作用特點來治療難治性ITP[21]。Okazuka等[21]報道了一例這種聯(lián)合應(yīng)用的研究報告。患者7 d后血小板開始恢復，初始緩解時間是7～14 d[21]。在甲潑尼龍和靜脈滴注免疫球蛋白無效的情況下，可以考慮此三聯(lián)治療方案治療嚴重的ITP患者。但血清病、關(guān)節(jié)痛、肝毒性、骨髓抑制等不良反應(yīng)也不容小視[21]。聯(lián)合方案已有毒性沉積、血栓形成、白血病等嚴重副作用的報告[21]。

3 不同時間窗的藥物聯(lián)合

3.1利妥昔單抗聯(lián)合rhTPO 如上所述，利妥昔單抗發(fā)揮作用時間明顯較長[22]，而rhTPO起效時間快但不能達到長期緩解[13]。有研究者提出是否可以兩者聯(lián)合治療ITP。這種聯(lián)合可以克服利妥昔單抗較長的平均反應(yīng)時間及rhTPO的藥物依賴性，兩種藥物協(xié)同作用可增加血小板產(chǎn)生[13,33]。隨機將115名患者分成聯(lián)合組(77人)和單一療法組(35人，利妥昔單抗)來探討這種聯(lián)合治療方案較單一治療的優(yōu)劣勢[33]。他們觀察到總體緩解率、完全緩解率聯(lián)合組均較單一組高(P<0.05)；且聯(lián)合組具有較短的中位緩解時間和范圍[33]。即使這種聯(lián)合短暫產(chǎn)生抗TPO抗體，但一般停藥2個月內(nèi)就會消失[33]。發(fā)熱是最常見的不良反應(yīng)，部分可能發(fā)生血栓，但需要更多的臨床數(shù)據(jù)來評估具體的發(fā)生概率[33]。這種聯(lián)合方案明確地提高了完全緩解率、降低了平均反應(yīng)時間，它可能是激素抵抗或復發(fā)ITP患者的一種有效的選擇。

綜上所述，由于ITP致病原因不明、發(fā)病機制復雜，目前仍沒有基于臨床循證醫(yī)學的統(tǒng)一ITP治療方案，也沒有具體藥物聯(lián)合方案。在難治性/復發(fā)性ITP中，各種聯(lián)合治療的療效較單一療法明顯，尤其是不同作用機制的聯(lián)合和不同時間窗的聯(lián)合都具有較好的療效。既往楊仁池教授[34]也提出小劑量利妥昔單抗聯(lián)合rhTPO可顯著縮短起效時間、減少出血風險，可用于治療激素抵抗/復發(fā)的ITP。他們還發(fā)現(xiàn)可以聯(lián)合使用rhTPO加達那唑治療慢性ITP[35]。但沒有大量的臨床數(shù)據(jù)來支持其療效和安全，且這些藥物的治療費用都較高，聯(lián)合使用可增加經(jīng)濟負擔[36]?？傊?，臨床上可引入聯(lián)合治療的概念，但ITP的有效、具體及安全的聯(lián)合方案還需進一步研究。