湯珈嘉,張 波
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科,北京 100730
甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)是一種起源于甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞的惡性腫瘤,可分泌降鈣素[1-3],依據(jù)其遺傳學(xué)特征,可分為散發(fā)型和遺傳型兩種類型,臨床上以散發(fā)型多見(jiàn),約占75%[2]。有研究發(fā)現(xiàn),MTC僅占甲狀腺癌的2%,死亡率卻占甲狀腺癌的13.4%[4],且高達(dá)70%以上的MTC患者在觸及甲狀腺結(jié)節(jié)時(shí)就已有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,其中約10%的患者已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2,5-6],可見(jiàn)MTC是一種診斷困難、進(jìn)展迅速、預(yù)后較差的惡性腫瘤[7-9]。目前,頸部超聲是MTC的首選診斷手段。在超聲下通過(guò)綜合分析甲狀腺結(jié)節(jié)的形態(tài)、內(nèi)部成分、硬度、血流信號(hào)、頸部淋巴結(jié)等特征以及結(jié)節(jié)穿刺活檢結(jié)果,可對(duì)MTC進(jìn)行初步診斷,本文總結(jié)了超聲技術(shù)在MTC診斷中的應(yīng)用價(jià)值及其進(jìn)展。
MTC患者最常見(jiàn)的臨床體征是頸部可觸及包塊[10],超聲是篩查MTC的首選影像學(xué)方法[11]。在常規(guī)超聲下,發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)并判斷其性質(zhì)是診斷的重點(diǎn)和難點(diǎn)。
結(jié)節(jié)的形態(tài)及邊界在灰階超聲下,MTC結(jié)節(jié)的大小、形狀及邊界有無(wú)特征性表現(xiàn),各家報(bào)道不一。Lee等[12]發(fā)現(xiàn),約67.4%的MTC結(jié)節(jié)呈圓形或橢圓形,而形態(tài)不規(guī)則和縱橫比>1的MTC結(jié)節(jié)分別僅占總數(shù)的19.6%和13.0%??梢?jiàn),MTC在形態(tài)上與一般甲狀腺惡性結(jié)節(jié)較為不同。對(duì)此,Kim等[13]和Choi等[14]通過(guò)臨床觀察也得出相似的結(jié)論。因此,目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MTC結(jié)節(jié)在灰階超聲上常表現(xiàn)為橢圓形或圓形,且縱橫比<1,而一般甲狀腺惡性結(jié)節(jié)縱橫比常>1。但也有學(xué)者提出了不同的看法。如Cho等[15]研究發(fā)現(xiàn),44.6%的MTC結(jié)節(jié)呈不規(guī)則形態(tài),認(rèn)為大部分MTC在形態(tài)上表現(xiàn)為不定形、不規(guī)則的特點(diǎn)。
除了甲狀腺結(jié)節(jié)的形態(tài)特征外,超聲下MTC結(jié)節(jié)的邊界也呈現(xiàn)特征性表現(xiàn)。目前普遍認(rèn)為,灰階超聲下一般的甲狀腺惡性結(jié)節(jié)常表現(xiàn)為邊界不規(guī)則、欠清晰或呈毛刺樣改變,而大多MTC結(jié)節(jié)則表現(xiàn)為邊界清晰,似良性病變。Choi等[14]研究認(rèn)為,MTC的邊界特點(diǎn)與腫瘤大小相關(guān)。直徑<10mm的MTC結(jié)節(jié)邊界多呈毛刺狀,而直徑>10mm者更多表現(xiàn)為光滑的邊界。有學(xué)者因此推測(cè),不同大小的腫瘤其生長(zhǎng)方式可能不同,或不同個(gè)體的基因背景不同,導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)特點(diǎn)存在差異。綜上可見(jiàn),灰階超聲下甲狀腺結(jié)節(jié)的形狀以及邊界特點(diǎn)對(duì)初步篩查MTC具有重要的參考價(jià)值。臨床上不能因個(gè)性的存在而否定共性,也不能因共性的表現(xiàn)來(lái)否定個(gè)性。如何達(dá)到二者統(tǒng)一尚有待于進(jìn)一步觀察和深入研究。
結(jié)節(jié)的內(nèi)部回聲、成分和鈣化在灰階超聲下,甲狀腺結(jié)節(jié)的內(nèi)部回聲可分為極低回聲(回聲低于頸前肌肉)、低回聲(回聲介于甲狀腺腺體與頸前肌肉回聲之間)、等回聲(回聲等于甲狀腺)和高回聲(回聲高于甲狀腺)4個(gè)等級(jí)[13]。目前認(rèn)為絕大多數(shù)MTC(約90%)呈低回聲或極低回聲,而高回聲十分罕見(jiàn)。Woliński等[16]總結(jié)了157例MTC患者的臨床資料發(fā)現(xiàn),83.4%的MTC患者超聲下均表現(xiàn)為低回聲。Kim等[13]研究也得出類似的結(jié)論,并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)32.7%的MTC結(jié)節(jié)表現(xiàn)為極低回聲。因此目前普遍認(rèn)為,低回聲是MTC最常見(jiàn)的超聲下特點(diǎn)之一[16-18]。由于低回聲結(jié)節(jié)也是各類甲狀腺惡性腫瘤的共同超聲特點(diǎn),故其特異性較低,但不能因此否認(rèn)其診斷價(jià)值[19-21]。
超聲下對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)部成分的初步判斷,在MTC診斷中往往也有重要的參考價(jià)值。Woliński等[16]研究發(fā)現(xiàn),79.2%的MTC結(jié)節(jié)內(nèi)部呈實(shí)性,僅有1例以囊性為主,未發(fā)現(xiàn)完全囊性的MTC結(jié)節(jié)。因此他認(rèn)為,在對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行超聲初步評(píng)估時(shí),若呈完全囊性或囊性成分>50%,可考慮是良性病變。同樣,這種超聲表現(xiàn)對(duì)MTC的診斷特異性也較低,因?yàn)榇蠖鄶?shù)甲狀腺惡性結(jié)節(jié)也均具有實(shí)性為主、硬度較高的特點(diǎn)。因此有學(xué)者認(rèn)為超聲下結(jié)節(jié)內(nèi)的鈣化灶對(duì)MTC的診斷更具有特異性。Choi等[14]研究發(fā)現(xiàn),58.4%的MTC結(jié)節(jié)內(nèi)有鈣化表現(xiàn),并由此認(rèn)為,相比于其他超聲特征,鈣化在MTC診斷中顯得較為重要。MTC結(jié)節(jié)中的鈣化可分為微鈣化(鈣化大小<2 mm)和粗大鈣化(鈣化大小>2 mm),兩者在MTC中均十分常見(jiàn)。Cho等[15]研究發(fā)現(xiàn),近一半MTC患者(48.5%)甲狀腺結(jié)節(jié)中伴有鈣化灶,其中微小鈣化占71.4%,粗大鈣化僅占28.6%。因此他們認(rèn)為鈣化是MTC較常見(jiàn)的超聲表現(xiàn),且多呈較小且密集的鈣化灶。而Choi等[14]研究則顯示,36例MTC患者中,有30例患者的結(jié)節(jié)中有粗大的鈣化灶,微小鈣化僅占6例,他們認(rèn)為MTC結(jié)節(jié)中粗大、粗糙的鈣化更為多見(jiàn)??梢?jiàn),當(dāng)甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)有明顯的鈣化灶表現(xiàn)時(shí),應(yīng)高度警惕MTC的可能,但鈣化灶的大小與MTC診斷的關(guān)系尚待進(jìn)一步臨床研究論證。
結(jié)節(jié)的血流信號(hào)結(jié)節(jié)的血流信號(hào)特點(diǎn)對(duì)其良惡性質(zhì)的判斷有著重要的價(jià)值,彩色多普勒超聲檢查是目前檢測(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)血流信號(hào)的重要手段。有研究發(fā)現(xiàn),甲狀腺惡性腫瘤的血供與體積呈正相關(guān)關(guān)系,即腫瘤體積越大,血流越豐富且雜亂[22]。進(jìn)一步臨床觀察發(fā)現(xiàn),MTC的體積通常比甲狀腺乳頭狀癌大,因此與甲狀腺乳頭狀癌比較,MTC超聲下的血流信號(hào)會(huì)更加豐富、雜亂[23-24]。此外,臨床上MTC常與甲狀腺良性結(jié)節(jié)難以鑒別,而甲狀腺腺瘤是最常見(jiàn)的甲狀腺良性疾病。在彩色多普勒超聲下,MTC與甲狀腺腺瘤的血流信號(hào)特點(diǎn)往往有相似之處,即兩者都有結(jié)節(jié)周邊血流信號(hào)環(huán)繞,因此易將MTC誤診為甲狀腺腺瘤。對(duì)二者超聲下血流特點(diǎn)的研究顯示,MTC的血管走形雜亂,多有內(nèi)部穿支血流,而腺瘤的血流多在結(jié)節(jié)周邊環(huán)繞且血管走形規(guī)則,同時(shí)MTC周邊的環(huán)繞血流多不連續(xù),而腺瘤能環(huán)繞腫瘤周邊1/2甚至更多[25-26]??傊?,MTC 兼有甲狀腺良、惡性結(jié)節(jié)的血流信號(hào)特點(diǎn),需要結(jié)合結(jié)節(jié)的形態(tài)、邊緣、回聲等做出綜合判斷。
長(zhǎng)期以來(lái),在常規(guī)超聲下若疑有MTC,超聲引導(dǎo)下穿刺活檢是術(shù)前定性診斷MTC的首選方法。但臨床實(shí)踐表明,MTC穿刺活檢的敏感性僅為50%,且有著較高的假陰性率[27],此外尚有一部分MTC患者的常規(guī)超聲呈良性結(jié)節(jié)特點(diǎn),缺乏典型的惡性特征,這就導(dǎo)致MTC的漏診率或誤診率一直居高不下。
超聲彈性成像是近年發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)新技術(shù),根據(jù)成像原理的不同可分為靜態(tài)型彈性成像、剪切波速度測(cè)量法及2D-實(shí)時(shí)剪切波彈性成像(shear wave elastography,SWE)3大類,其中,靜態(tài)型彈性成像又分為應(yīng)變成像(strain elastography,SE)和應(yīng)變率成像(strain-rate imaging,SRI)[20]。盡管該項(xiàng)技術(shù)在臨床上尚屬于探索階段,但其應(yīng)用價(jià)值得到了一些學(xué)者的肯定。Trimboli等[19,21]研究認(rèn)為,超聲彈性成像技術(shù)能有效評(píng)估結(jié)節(jié)的硬度,并可通過(guò)結(jié)節(jié)硬度來(lái)確定其性質(zhì)。但也有人對(duì)超聲彈性成像技術(shù)的臨床應(yīng)用價(jià)值提出了質(zhì)疑。Andrioli等[28]通過(guò)對(duì)臨床病例的分析發(fā)現(xiàn),與甲狀腺乳頭狀癌不同,一半以上MTC結(jié)節(jié)的SE成像未能表現(xiàn)出典型的惡性特征,反而其彈性指數(shù)低、硬度小,提示大多數(shù)MTC的QSE成像呈良性結(jié)節(jié)表現(xiàn)。而在常規(guī)超聲下大多MTC均能表現(xiàn)出較典型的惡性結(jié)節(jié)特點(diǎn),不易漏診。所以Andrioli等[28]認(rèn)為,SE并不能依據(jù)組織硬度為MTC的診斷提供有用的信息,更不能彌補(bǔ)常規(guī)超聲和細(xì)針穿刺活檢的不足。針對(duì)這一結(jié)論,Dobruch-Sobczak等[27]認(rèn)為,Andrioli等[28]在實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有對(duì)影響組織彈性的一些局灶組織進(jìn)行詳細(xì)分析和描述(如結(jié)節(jié)中的鈣化),故其實(shí)驗(yàn)結(jié)果有一定局限性。也有研究者分析其原因認(rèn)為,部分MTC的腫瘤細(xì)胞排列為濾泡狀,在腫瘤細(xì)胞間質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)淀粉樣物質(zhì)沉積,導(dǎo)致MTC腫塊的質(zhì)地較軟,增加了彈性成像的假陰性率[27,29]。為了進(jìn)一步探索彈性成像技術(shù)在MTC診斷中的應(yīng)用價(jià)值,Dobruch-Sobczak等[27]采用SWE對(duì)MTC進(jìn)行了成像,發(fā)現(xiàn)在SWE成像中MTC的硬度遠(yuǎn)高于周圍的甲狀腺組織,說(shuō)明MTC病灶的硬度較大,據(jù)此他認(rèn)為,若將SWE與常規(guī)超聲、細(xì)針穿刺活檢結(jié)果結(jié)合起來(lái)分析,能使MTC診斷更加準(zhǔn)確。但由于研究樣本較少,數(shù)據(jù)尚缺乏說(shuō)服力,可見(jiàn)SWE在MTC診斷中的應(yīng)用價(jià)值還有待進(jìn)一步研究。總之,超聲彈性成像作為一種新興技術(shù),目前尚不能像常規(guī)超聲一樣廣泛應(yīng)用于MTC的臨床診斷,但隨著臨床病例資料的不斷豐富以及經(jīng)驗(yàn)的不斷積累,相信未來(lái)有望為MTC的診斷開(kāi)辟一條新途徑。
已有文獻(xiàn)報(bào)道,因觸及甲狀腺包塊來(lái)就診的MTC患者中,約70%以上的患者已出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2,30]。因此,對(duì)疑有MTC的患者,頸部區(qū)域淋巴結(jié)超聲掃查顯得尤為必要。在歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)制定的頸部淋巴結(jié)超聲掃查以及甲狀腺癌術(shù)后超聲技術(shù)應(yīng)用的指南中也特別強(qiáng)調(diào),常規(guī)超聲對(duì)確定MTC患者頸部淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移病灶有著重要的診斷價(jià)值[31],并具有較高的敏感性(77%)、特異性(70%)和準(zhǔn)確性(74%)。超聲下,MTC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)較其他甲狀腺癌無(wú)明顯不同,總體表現(xiàn)為淋巴結(jié)不同程度腫大、形態(tài)呈圓形(長(zhǎng)頸/厚徑<2)、淋巴結(jié)門高回聲消失、結(jié)與結(jié)可融合成團(tuán)、呈不均質(zhì)低回聲、常出現(xiàn)鈣化、囊變、彩色多普勒(color Doppler flow imaging,CDFI)顯示血流信號(hào)分布異常等超聲特點(diǎn)。Leenhardt等[31]將頸部淋巴結(jié)細(xì)分為正常淋巴結(jié)、不定性淋巴結(jié)及惡性淋巴結(jié)3類。這種分類更有利于臨床上病情的評(píng)估以及手術(shù)區(qū)域的選擇。其中,若出現(xiàn)以下至少1種表現(xiàn),則應(yīng)高度懷疑為惡性淋巴結(jié):(1)內(nèi)部出現(xiàn)微鈣化;(2)部分呈囊性變;(3)周邊散在血流信號(hào)增加;(4)淋巴結(jié)內(nèi)出現(xiàn)類似甲狀腺腺體回聲的高回聲區(qū)。Leenhardt等[31]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),50%的惡性淋巴結(jié)出現(xiàn)在頸淋巴結(jié)Ⅲ、Ⅳ區(qū),另50%出現(xiàn)在Ⅴ區(qū),因此超聲應(yīng)重點(diǎn)掃查上述區(qū)域。
不定性淋巴結(jié)定義為淋巴結(jié)門部消失,同時(shí)常伴有以下至少1種表現(xiàn):淋巴結(jié)呈圓形、短徑增大(Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)短徑大于8mm,Ⅲ、Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)短徑大于5mm)、中央血流信號(hào)增加[31]。對(duì)不定性淋巴結(jié),臨床上常需結(jié)合患者血清降鈣素(calcitonin,Ct)、血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)以及腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)等來(lái)綜合評(píng)估,判斷其有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Oh等[32]研究表明,術(shù)前血清Ct水平>65 pg/ml、超聲提示甲狀腺癌灶直徑>1.5 cm,且形態(tài)不規(guī)則、邊緣呈毛刺樣、癌灶位于甲狀腺下部均是MTC患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。Fan等[33]研究結(jié)果表明,在超聲掃查時(shí)若發(fā)現(xiàn)MTC患者癌灶被膜受累且血清CEA濃度明顯升高,手術(shù)時(shí)應(yīng)行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)預(yù)防性清掃。
超聲在MTC診斷中另一重要價(jià)值在于超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(fine-needle aspiration guided by ultrasound,F(xiàn)NA)。FNA具有方便、準(zhǔn)確、微創(chuàng)等特點(diǎn),目前被認(rèn)為是術(shù)前診斷MTC的最準(zhǔn)確方法[11]。相關(guān)指南均指出,對(duì)于常規(guī)超聲難以區(qū)分良惡性的甲狀腺結(jié)節(jié),若直徑>1 cm,建議施行FNA,進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查[10,31,34]。為了減少FNA的出血風(fēng)險(xiǎn)以及提高其診斷準(zhǔn)確率,Leenhardt等[31]介紹了以下兩種穿刺方法:(1)垂直法:穿刺針垂直于探頭的長(zhǎng)軸進(jìn)入組織;(2)平行法:將穿刺針?lè)胖糜谔筋^下方,平行于探頭長(zhǎng)軸進(jìn)入,此方法可以在細(xì)針進(jìn)入淋巴結(jié)時(shí)觀察進(jìn)針長(zhǎng)度。FNA后需按壓10 min以上且再次通過(guò)超聲檢查是否有血腫形成。
關(guān)于FNA對(duì)MTC的診斷準(zhǔn)確率各家報(bào)道不一。國(guó)外有學(xué)者對(duì)15家單位的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),F(xiàn)NA在MTC診斷中的準(zhǔn)確率不到50%[2]。Sams等[35]和Dyhdalo等[36]分析了導(dǎo)致FNA失敗的原因,認(rèn)為主要有以下3點(diǎn):(1)取材不準(zhǔn)確,誤取到正常甲狀腺組織樣本;(2)取材不充足,樣本過(guò)少而無(wú)法進(jìn)行形態(tài)學(xué)評(píng)估;(3)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果未呈現(xiàn)MTC的典型特征(如淀粉樣蛋白或核假包涵體)。相關(guān)指南建議,對(duì)FNA難以確診或疑有MTC可能的病例,需進(jìn)一步檢測(cè)FNA沖洗液中的Ct濃度以及對(duì)活檢標(biāo)本進(jìn)行免疫組化染色檢測(cè)Ct、嗜鉻粒蛋白和CEA以及甲狀腺球蛋白的表達(dá)情況,此舉對(duì)確診MTC有較大的參考價(jià)值[3,10-11]。
MTC術(shù)后也存在腫瘤組織殘留或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。有研究證實(shí),MTC術(shù)后復(fù)發(fā)率較分化型甲狀腺癌更高,因此術(shù)后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和隨訪十分必要。2015年美國(guó)修訂版MTC指南指出,對(duì)所有術(shù)后血清Ct>150 pg/ml的患者均應(yīng)警惕腫瘤殘留或復(fù)發(fā),需進(jìn)行頸部超聲和其他影像學(xué)檢查;而對(duì)于Ct升高但<150 pg/ml的患者同樣需行頸部超聲掃查;若超聲無(wú)異常發(fā)現(xiàn),則每6個(gè)月檢查血清CEA、Ct濃度及頸部超聲[2]。Leenhardt等[31]和Sohn等[37]均認(rèn)為,對(duì)于甲狀腺癌術(shù)后患者,在超聲掃查時(shí)若發(fā)現(xiàn)頸部有結(jié)節(jié)出現(xiàn),且有以下特點(diǎn)者應(yīng)引起高度重視:(1)縱切呈橢圓形,橫切時(shí)縱橫比>1;(2)低回聲;(3)內(nèi)含微鈣化或囊性成分;(4)不規(guī)則邊界;(5)血管增多、血流豐富。雖然作者未闡明上述特征應(yīng)警惕哪一種甲狀腺癌,但可以看出均屬于傳統(tǒng)甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的典型表現(xiàn),且與其術(shù)前的超聲表現(xiàn)一致。因此筆者認(rèn)為,對(duì)于MTC術(shù)后患者,若出現(xiàn)可疑結(jié)節(jié),且符合MTC超聲特征,如低或極低回聲、橢圓形、內(nèi)部呈實(shí)性伴鈣化、邊界清晰或呈毛刺樣等,應(yīng)警惕MTC殘留或腫瘤復(fù)發(fā)。同時(shí),在超聲掃查時(shí)切不能忽視頸部淋巴結(jié)區(qū)域。若頸部淋巴結(jié)有不同程度腫大、形態(tài)趨向圓形(長(zhǎng)頸/厚徑<2)、淋巴結(jié)門高回聲消失、結(jié)與結(jié)可融合成團(tuán)、呈不均質(zhì)低回聲、出現(xiàn)鈣化或囊變、CDFI顯示血流信號(hào)分布異常等超聲特點(diǎn),需與術(shù)前超聲圖像進(jìn)行對(duì)比,確定是新發(fā)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶還是術(shù)后殘留的腫大淋巴結(jié)??傊?,頸部超聲應(yīng)作為MTC術(shù)后常規(guī)隨訪項(xiàng)目,其可為臨床醫(yī)生評(píng)估患者的治療效果以及制訂下一步治療方案提供重要參考。
超聲技術(shù)在MTC的診斷中具有不可替代的作用?;译A超聲下,MTC呈橢圓形、低或極低回聲、內(nèi)部實(shí)性伴鈣化、邊界清晰或毛刺樣改變等特點(diǎn),且常伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;彩色多普勒超聲下,MTC多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)內(nèi)部血流信號(hào)豐富、雜亂,周邊不完整血流信號(hào)環(huán)繞。對(duì)于良惡性不明確的甲狀腺結(jié)節(jié),F(xiàn)NA是辨別其性質(zhì)的最佳方法,但在對(duì)MTC診斷上FNA準(zhǔn)確率較低。MTC患者在行甲狀腺切除術(shù)后,超聲應(yīng)作為常規(guī)的復(fù)查及隨訪項(xiàng)目,可及時(shí)發(fā)現(xiàn)術(shù)后腫瘤的殘留、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況。對(duì)于近年來(lái)興起的超聲彈性成像技術(shù),由于其對(duì)MTC的診斷價(jià)值尚缺乏大宗臨床數(shù)據(jù)的支持,尚有待進(jìn)一步探索和研究。
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)2019年5期