云南省藥品和醫(yī)療器械審評中心，云南 昆明 650000

云南省現(xiàn)有醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊品種約1000余個，其中大多數(shù)為中藥制劑，自擬標準品種約占60%，長期以來大多數(shù)制劑品種因療效顯著，價格親民得到了醫(yī)療工作者和廣大患者的好評。然而《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》(試行)頒布實施已有十余年，云南省自擬標準制劑品種自2005年換發(fā)批件后，在較長一段時間內(nèi)幾乎沒有收到制劑質(zhì)量標準提高或完善的變更申請。2017年，云南省食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《云南省醫(yī)療機構(gòu)制劑再注冊和標準整頓工作方案的通知》，在全省范圍內(nèi)開展制劑標準整頓工作。2018年收到的194個的中藥制劑品種的標準整頓申請，修訂了189個中藥品種，涉及制劑名稱、處方藥味名稱、制法、性狀、規(guī)格、功能主治等方面，共計983個項目的內(nèi)容。現(xiàn)對發(fā)現(xiàn)的主要問題進行整理和分析，以期對中藥類制劑品種標準和質(zhì)量的持續(xù)改進和完善提供參考。

1 存在問題

1.1 因標準陳舊，未及時變更或更新導(dǎo)致的問題 近年來，國家對中藥制劑的標準規(guī)范工作十分重視，發(fā)布了多個相關(guān)指導(dǎo)原則，涉及中藥制劑名稱、規(guī)格等的規(guī)范描述。在此之間批準的制劑品種都或多或少存在需要根據(jù)新的指導(dǎo)原則規(guī)范原質(zhì)量標準的問題。同時隨著科學技術(shù)的發(fā)展，檢測手段的進步以及人們對中藥產(chǎn)品的理解不斷加深，很大一部分研究批準較早的制劑品種，其質(zhì)量標準的檢測項目也已遠遠落后于現(xiàn)行版《中國藥典》。

1.1.1 制劑名稱命名不規(guī)范 參照2017年發(fā)布的《中成藥通用名稱命名技術(shù)指導(dǎo)原則》，重點對含人名、含生理學、病理學、治療學相關(guān)用語及含夸大、自詡等用語的制劑名稱進行規(guī)范，如鄭氏骨傷藥酒、紫銀消炎膏、降糖靈膠囊、抗腫瘤2號膠囊、彝龍神韻等。

1.1.2 規(guī)格標識不統(tǒng)一 參照2017年發(fā)布的《中成藥規(guī)格表述技術(shù)指導(dǎo)原則》，將原不同規(guī)格表述方式統(tǒng)一為以單位制劑(每粒、片、克、毫升、丸)中所相當?shù)奶幏剿幬兜睦碚摿浚s83%的制劑品種修訂了規(guī)格描述，數(shù)量較多。

1.1.3 處方藥味書寫不規(guī)范 藥材名稱不規(guī)范，如丹皮應(yīng)寫為牡丹皮、元胡應(yīng)寫為延胡索、御蓯蓉實際為肉蓯蓉；又如馬蹄香和黃鎖梅根原收載于地方藥材標準中，現(xiàn)已在《中國藥典》中規(guī)范為蜘蛛香和鉆地風，應(yīng)執(zhí)行《中國藥典》中的名稱。飲片名稱與標準收載的炮制方法不一致，易產(chǎn)生歧義，如《中國藥典》白術(shù)和厚樸收載的炮制方法僅為麩炒白術(shù)和姜厚樸，若處方為炒白術(shù)或炒厚樸，該制劑所用白術(shù)或厚樸應(yīng)為清炒還是麩炒或姜炙就不明確了。另外還有部分品種實際生產(chǎn)所用藥材與制劑處方不符，如血竭和龍血竭、紫丹參和丹參、紫草和紫草皮等偶見混用的情況。

1.1.4 原制法描述過于簡單，缺少關(guān)鍵工藝過程及參數(shù) 部分品種質(zhì)量標準【制法】項中缺少關(guān)鍵工藝參數(shù)，如提取時間、溶媒用量、滅菌方法及參數(shù)等。較早批準的制劑中【制法】項大多未規(guī)定輔料種類和用量范圍或僅說明“加入矯味劑、防腐劑等適量”，但部分制劑實際配制中加入了一種以上的防腐劑。部分品種防腐劑的種類和用量范圍未做研究，多使用常用的防腐劑，如苯甲酸鈉、羥苯乙酯等，其用量范圍直接采用上述防腐劑《中國藥典》中規(guī)定的上限。

1.1.5 鑒別項過少，專屬性差 約有70%以上品種都存在鑒別檢查較為落后的現(xiàn)象，部分老品種沒有鑒別項檢查或僅有一項顯色反應(yīng)鑒別；大部分生粉入藥的品種沒有顯微鑒別檢查內(nèi)容；有的品種薄層色譜鑒別指標成分選擇不專屬，如僅以齊墩果酸或β-谷甾醇作為對照品進行鑒別檢查。

1.1.6 檢查項未按現(xiàn)行版《中國藥典》通則項下要求執(zhí)行 大多數(shù)制劑質(zhì)量標準制定較早，檢查項未按照現(xiàn)行版《中國藥典》中凡例和附錄的要求執(zhí)行。如不進行微生物限度檢查，或在藥典微生物限度檢查方法變更后未進行微生物限度檢查方法學驗證，合劑、洗劑不制定相對密度、pH 值檢查，酊劑未制定乙醇量檢查內(nèi)容。

1.1.7 含量測定方法落后 約有85%以上制劑品種未建立含量測定方法，少數(shù)建立了含量測定檢查項的品種中，大多采用滴定法、分光光度法等，未建立色譜方法檢測含量。

1.2 因注冊管理的發(fā)展導(dǎo)致的問題 醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊的管理從上個世紀各個州市衛(wèi)生部門審批到現(xiàn)在由省級藥監(jiān)部門審評審批，經(jīng)歷了較為復(fù)雜的變遷過程，雖在2005年集中換發(fā)批件的過程曾集中規(guī)范過，但仍存在不少歷史遺留問題。

1.2.1 功能主治描述不規(guī)范 大多數(shù)原批準的制劑，尤其是中藥制劑，多根據(jù)臨床使用的情況由醫(yī)療機構(gòu)制劑室的人員整理資料，歸納其功能主治，但在沒有相應(yīng)指導(dǎo)原則，相關(guān)人員臨床專業(yè)知識層次不齊的情況下，功能主治的描述很難做到合理規(guī)范，此次整頓以“功能、主治+西醫(yī)診斷”為基本格式，規(guī)范原批準的功能主治內(nèi)容，重點對夸大宣傳的用語的情形，如“主治淋巴系統(tǒng)的腫瘤。如惡性淋巴瘤、淋巴瘤細胞性白血病等” 進行了清理。

1.2.2 部分品種劑型界定不規(guī)范 部分傣藥制劑和藏藥制劑以藥材粗粉的形式制成，供患者泡服或煎服，因服用方法較其他中藥產(chǎn)品更為特殊，在原2005年換發(fā)批準文號時所批劑型為“泡散劑”或“散劑”，但實際相關(guān)可參考資料中并未見對“泡散劑”的定義，制劑的性狀和用法也與傳統(tǒng)散劑有一定區(qū)別。根據(jù)相關(guān)醫(yī)療機構(gòu)對用法的解釋，審評上述品種更符合《中國藥典》茶劑的定義，故建議規(guī)范為“茶劑”，相應(yīng)質(zhì)量標準中【檢查】項下按照《中國藥典》制劑通則中“茶劑”的要求執(zhí)行。

1.2.3 說明書安全性信息不全 個別醫(yī)院的老品種在原注冊時未核定說明書；部分品種說明書原核定內(nèi)容中未列【注意事項】、【禁忌】等內(nèi)容；有的制劑說明書中未在注明安全性信息或信息不全，如處方中含有紅花、枳殼等，未在說明書中注明“孕婦慎用”。含有蔗糖的制劑未列出糖尿病病人禁忌等。在此次整頓過程中約有70%的制劑品種增加了安全性信息。

1.3 原有標準在執(zhí)行方面存在的問題 部分醫(yī)療機構(gòu)或部分品種在日常配制中未能按照已有標準的內(nèi)容完成全項檢驗。如無對照品的鑒別項長期缺項檢驗，部分少數(shù)民族醫(yī)療機構(gòu)不具備儀器檢驗和微生物檢驗?zāi)芰?，又未辦理相關(guān)項目的委托檢驗等。部分制劑未能嚴格執(zhí)行【制法】項下規(guī)定，如顆粒劑原工藝所得產(chǎn)品不能滿足現(xiàn)行版《中國藥典》顆粒劑通則項下“溶化性”檢查的要求，故增加了過濾或離心工序；少數(shù)生粉入藥的制劑增加輻照滅菌的過程等，但均未提交補充申請。

2 標準整頓存在問題的分析和建議

2.1 對產(chǎn)生的問題的分析 長期以來，云南省醫(yī)療機構(gòu)制劑自批準后很少收到質(zhì)量標準提高的補充申請，制劑標準常年未有提高，不清晰、不規(guī)范、日漸落后于時代發(fā)展的問題不斷加深。究其原因，醫(yī)療機構(gòu)發(fā)展的存在客觀因素和其重視程度和以及監(jiān)管部門管理方式較為單一都導(dǎo)致了這些問題的不斷積累。

2.1.1 醫(yī)療機構(gòu)發(fā)展客觀情況 醫(yī)療機構(gòu)作為一個特殊的生產(chǎn)主體，主要任務(wù)是提供醫(yī)療服務(wù)，醫(yī)療機構(gòu)制劑作為醫(yī)療服務(wù)的補充而存在，其發(fā)展提高完全依賴于醫(yī)療機構(gòu)的發(fā)展和重視程度。近年來，一系列醫(yī)改政策的實施，一定程度上使醫(yī)療機構(gòu)制劑得到了更多的關(guān)注，然而制劑室長期以來存在的人員配置緊張、硬件設(shè)施陳舊，質(zhì)量管理不規(guī)范，受成本和利潤制約[1]等情況在短期內(nèi)并未有效改善。從人員能力到設(shè)備、資金等方面均嚴重制約制劑質(zhì)量標準的持續(xù)提升.

2.1.2 醫(yī)療機構(gòu)重視不足 大多數(shù)情況下，醫(yī)療機構(gòu)對所配制劑的療效較為重視，但對制劑質(zhì)量標準的規(guī)范性和與時俱進的提高完善重視程度較低，對簡單的標準規(guī)范性問題，認為不影響制劑本身的配制，不需要修改；對制劑質(zhì)量標準檢查項目陳舊的問題，很少進行標準提升的研究，甚至認為檢查項目簡單有利于成本控制；對實際配制與質(zhì)量標準不符的情況也僅考慮解決眼前難題，未作分析研究，更沒有主動提出相關(guān)補充申請。

2.1.3 監(jiān)管方式單一 多年以來，監(jiān)管部門，尤其是注冊管理部門對醫(yī)療機構(gòu)制劑的管理重心大多放在新制劑的審評審批上，為此也出臺了相應(yīng)的制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則，指導(dǎo)新制劑的研究和注冊。但對于已經(jīng)批準的老品種關(guān)注較少，管理上僅局限于三年一次的常規(guī)再注冊和醫(yī)療機構(gòu)主動提交的補充申請，并未對制劑標準的持續(xù)完善提出要求，對新的指導(dǎo)原則發(fā)布后，原有制劑品種存在不規(guī)范的情況也未作要求。

2.2 建議

2.2.1 準確定位，提高認識 醫(yī)療機構(gòu)制劑是為滿足臨床需求而產(chǎn)生的，作為上市藥品的補充，既來源于臨床，又在臨床上長期使用，除了配制制劑本身的經(jīng)濟效益外，對新藥研發(fā)有重要的指導(dǎo)作用和現(xiàn)實意義。然而，只有規(guī)范和完善的制劑質(zhì)量標準才能為醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化提供基礎(chǔ)[2-3]。制劑質(zhì)量標準的規(guī)范和提高也是使產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，療效可靠的重要手段。只有質(zhì)量標準中的處方，工藝規(guī)范、恰當，與實際相符，才能保障制劑生產(chǎn)的穩(wěn)定，不隨不同操作者的個人理解而產(chǎn)生差異；質(zhì)量標準中的檢查項的不斷提高，能有效監(jiān)測產(chǎn)品的質(zhì)量，及時發(fā)現(xiàn)異常情況，保證配制制劑用于人體的安全、有效和質(zhì)量可控[4-5]。

因此，應(yīng)進一步理解醫(yī)療機構(gòu)制劑標準提升和完善的合理性和必要性，使標準的提升和完善與日常配制及使用緊密結(jié)合，杜絕“兩張皮”的現(xiàn)象。在此次標準整頓過程中發(fā)現(xiàn)了大量歷史遺留的錯、漏、不規(guī)范等問題，本文也對主要問題進行了羅列，旨在提示醫(yī)療機構(gòu)能夠日常管理中舉一反三，簡單問題日常處理解決，確保制劑標準的準確性和規(guī)范性。

2.2.2 整合資源，合理投入 對于合理標準檢驗項目完成全項檢查的情況，應(yīng)加大資金投入，適當購置檢驗設(shè)備，指派具有專業(yè)知識的人員對原輔料及成品進行必要的質(zhì)量控制。對于客觀條件相對落后的民族地區(qū)，因人員配備，設(shè)備投入和管理理念方面都存在較大困難，應(yīng)整合地區(qū)資源，可考慮合理發(fā)展區(qū)域性配制中心[6]從生產(chǎn)、檢驗、管理等方面首先保障制劑配制與批準質(zhì)量標準的一致性，逐步形成規(guī)模效應(yīng)。

2.2.3 科學研究，規(guī)范管理 隨著科技的不斷發(fā)展，新的檢測手段日漸成熟，也對我們制劑標準提出了更高的要求。較早的制劑標準中大多僅有定性指標，對制劑的質(zhì)量認識了解和把握控制都較為粗放，隨著時代的進步，近年來批準的新制劑均制定了較為合理的定量指標，為制劑的日常監(jiān)控、穩(wěn)定性研究等都提供了可參考的數(shù)據(jù)支撐。然而制劑質(zhì)量標準的提高和完善是一項嚴謹?shù)目茖W研究工作，如鑒別項應(yīng)具有專屬性和可控性，大毒藥味應(yīng)制定限量檢查方法，含量測定檢查項必須對主要藥味進行研究等要求，只有通過系統(tǒng)的人員培養(yǎng)，規(guī)范的基礎(chǔ)研究，不斷積累相關(guān)數(shù)據(jù)，才能做到提高檢測水平，不斷完善質(zhì)量標準[7]。

2.2.4 立體化監(jiān)管，抓好再注冊 云南省已開始重視已批準制劑的標準提高工作， 2017年4月發(fā)布了《醫(yī)療機構(gòu)制劑再注冊和標準整頓工作方案的通知》提出“全面提高、部分統(tǒng)一、穩(wěn)定可控、分步實施”的工作要求，就是一次較好的嘗試，對已批準制劑的標準提高提出了要求，然而質(zhì)量標準的持續(xù)提升是一項長期工作。通過此次標準整頓工作我們發(fā)現(xiàn)，制劑再注冊工作是是制劑標準持續(xù)提高的一個良好契機，在再注冊過程中對具體品種標準還需要繼續(xù)完善的內(nèi)容提出了相應(yīng)要求，同時建立淘汰機制，有效使醫(yī)療機構(gòu)關(guān)注相關(guān)政策法規(guī)和指導(dǎo)原則的發(fā)布，積極完成相應(yīng)研究工作，使制劑標準得到持續(xù)提高。

在監(jiān)管程序上，對于歷史遺留問題，應(yīng)尊重歷史和客觀實際，在充分調(diào)研基礎(chǔ)上，基于風險控制原則，合理解決已發(fā)生變更問題[8-9]。對于因筆誤產(chǎn)生的錯漏或因理解認識不到位產(chǎn)生的不規(guī)范問題，應(yīng)以正本清源，規(guī)范提高為基本原則，簡化標準修訂程序，與再注冊工作同步完成；對于配制生產(chǎn)工藝已發(fā)生變更的問題，應(yīng)具體分析變更情況，結(jié)合風險分析，引導(dǎo)醫(yī)療機構(gòu)合理補充變更研究。

此外藥監(jiān)部門要加大對制劑相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求的宣傳和培訓(xùn)力度[10]，特別是對研究方法、試驗要求和申報資料規(guī)范性等內(nèi)容的講解。不斷提高醫(yī)療機構(gòu)的研究水平。促進云南省制劑質(zhì)量標準的持續(xù)修訂和完善。

3 結(jié)語

通過醫(yī)療機構(gòu)和監(jiān)管部門的共同努力，建立醫(yī)療機構(gòu)質(zhì)量標準持續(xù)提高機制，確保制劑質(zhì)量標準的規(guī)范化提升對保障公眾用藥安全、有效和質(zhì)量可控有著重要的意義，也是醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)，將對醫(yī)療機構(gòu)制劑的持續(xù)良心發(fā)展提供助力。