韓 森，呂愛平，李 健，姜 淼△

(1. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,北京 100700； 2. 濰坊市中醫(yī)院,山東 濰坊 261041；3. 北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)教研室,北京 100029)

中藥藥性是對(duì)中藥功效、性能及其運(yùn)用規(guī)律的高度概括,主要包括四氣五味、歸經(jīng)、升降浮沉、有毒無毒等重要內(nèi)容。中藥藥性理論在中藥理論體系中具有基礎(chǔ)與核心地位，是指導(dǎo)中藥臨床應(yīng)用的綱領(lǐng)。作為中藥學(xué)的重要學(xué)術(shù)特征，也是中藥區(qū)別于其他天然藥物的關(guān)鍵，其科學(xué)基礎(chǔ)的發(fā)現(xiàn)是中藥現(xiàn)代化發(fā)展的先決條件[1-3]。然而由于中藥藥性理論的特殊性和復(fù)雜性，其研究已成為制約中藥現(xiàn)代化、國際化發(fā)展的重要瓶頸[4-5]。隨著當(dāng)前醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變和系統(tǒng)生物學(xué)的興起，被認(rèn)為是“下一代藥物研究模式”網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)概念[6]的提出，使得運(yùn)用系統(tǒng)與網(wǎng)絡(luò)思維全面分析中藥藥性成為可能。本文將對(duì)近幾年網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥藥性理論研究中的應(yīng)用進(jìn)行概述。

1 中藥藥性研究與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)之間的關(guān)系

“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”(network pharmacology)一詞最早由英國鄧迪大學(xué)Hopkins提出[7]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是以系統(tǒng)生物學(xué)和多向藥理學(xué)為理論基礎(chǔ)，以整體性、系統(tǒng)性為研究特點(diǎn)，將藥物作用網(wǎng)絡(luò)與生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)整合在一起系統(tǒng)研究復(fù)雜藥物生物學(xué)效應(yīng)的技術(shù)[8]。近年來，作為新一代藥物研究模式的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中醫(yī)證候?qū)W、中藥方劑配伍理論、中藥藥理學(xué)研究等中醫(yī)藥研究領(lǐng)域取得了快速的發(fā)展，受到了廣大學(xué)者的關(guān)注[9]。

整體觀、動(dòng)態(tài)觀、辨證觀作為中醫(yī)學(xué)理論的基本特點(diǎn)也是中藥藥性理論研究的基本觀點(diǎn)?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)百種錄》[10]認(rèn)為，藥物“入腹則知其性”，中藥藥性正是中藥多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的整體生物學(xué)效應(yīng)的總和。因此“單一靶點(diǎn)，單一藥物”的研究模式將難以勝任以復(fù)雜化學(xué)成分為整體的中藥藥性研究，而“多靶點(diǎn)、多成分藥物”的新模式將成為中藥藥性研究的新方向[11]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作為新興的系統(tǒng)研究復(fù)雜藥物生物學(xué)效應(yīng)的技術(shù)，所采用的系統(tǒng)生物學(xué)研究思路正好與中藥多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的整體系統(tǒng)調(diào)控相一致，為從生物分子網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與功能來認(rèn)知并區(qū)分中藥藥物屬性提供了方法學(xué)契機(jī)和有力工具。

2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥藥性研究中的應(yīng)用

2.1 中藥性味理論的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究

中藥的四氣又稱為“四性”，是指中藥的“寒、熱、溫、涼”4種屬性，主要用于指導(dǎo)藥物對(duì)人體陰陽盛衰、寒熱變化的作用調(diào)節(jié)。中藥的五味是指藥物的酸、苦、甘、辛、咸5種不同的性味，在中藥理論中將其歸屬于五臟，也是中藥性味配伍的重要理論基礎(chǔ)。因此，四氣五味作為中藥藥性理論的重要組成部分，是中藥臨床應(yīng)用的主要理論依據(jù)，而中藥四氣五味內(nèi)涵的科學(xué)闡釋，必然對(duì)中藥理論體系的發(fā)展產(chǎn)生重要的影響。

“寒者熱之，熱者寒之；實(shí)則瀉之，虛則補(bǔ)之”是中醫(yī)治病的主要治則，對(duì)應(yīng)于中醫(yī)的證型便是寒證、熱證、實(shí)證與虛證，而對(duì)于寒熱證的中藥治療，首先應(yīng)分清中藥的寒熱屬性?！侗静萁?jīng)集注》[12]明確指出：“藥物甘苦之味可略，有毒無毒易知，惟冷熱須明?！薄夺t(yī)宗必讀》[13]中也強(qiáng)調(diào):“寒熱溫涼，一匕之謬，覆水難收?！敝兴幩男宰鳛橹兴幩幬镄缘闹匾獌?nèi)容，是當(dāng)前藥性研究的主要切入點(diǎn)。因此，闡明中藥寒熱藥性的科學(xué)內(nèi)涵，構(gòu)建寒熱藥性評(píng)價(jià)的科學(xué)方法與指標(biāo)體系，是目前中藥藥性研究的關(guān)鍵問題[2]。自上個(gè)世紀(jì)以來，廣大學(xué)者圍繞中藥寒熱藥性理論在文獻(xiàn)探討、實(shí)驗(yàn)研究、臨床應(yīng)用等方面開展了一系列的研究工作,建立了眾多研究中藥藥性理論的技術(shù)方法,取得了一定的研究成果。隨著當(dāng)前醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變和系統(tǒng)生物學(xué)的興起，多位學(xué)者將生物熱力學(xué)[14-15]、數(shù)據(jù)挖掘[16-17]、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)[18]、化學(xué)物質(zhì)組學(xué)[19]等現(xiàn)代科技和理念引入藥性理論研究，取得了階段性成果。李梢團(tuán)隊(duì)[20]從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)角度進(jìn)一步提出“網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)”這一新的概念與方法，中藥寒熱藥性的研究也轉(zhuǎn)向“網(wǎng)絡(luò)靶點(diǎn)，多成分藥物”的新模式?；谶@些研究，多個(gè)中藥研究優(yōu)勢(shì)團(tuán)隊(duì)在學(xué)科交叉融合的基礎(chǔ)上，提出了寒熱藥性理論研究的基本假說：“藥性是中藥的特征組分作用于機(jī)體的共性靶標(biāo)而產(chǎn)生的生物效應(yīng)的高度概括。[2]”姜淼等[21]也提出了借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)從藥物生物學(xué)效應(yīng)角度構(gòu)建中藥寒熱屬性分類模型的新策略，并將矢量網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)引入藥性理論研究，為中藥藥性的量化提供了新的思路與方法。黃麗萍等[22]從生物學(xué)效應(yīng)角度出發(fā)將典型寒熱性中藥作用于SD大鼠，通過C5.0算法與C&R分類回歸算法發(fā)現(xiàn)肝SDH活性是中藥的寒熱藥性最為重要的生物效應(yīng)指標(biāo)，且中藥寒熱藥性的判別通路及模式與能量代謝的關(guān)系極為密切。鄧玉芬等[23]通過大鼠宏觀行為的觀察，探討不同姜汁對(duì)黃連寒熱藥性的影響，發(fā)現(xiàn)黃連經(jīng)過輔料姜炮制后寒性得到緩和，且在炮制黃連中干姜制黃連的寒性要低于鮮姜制黃連。吳釘紅等[24]用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討清熱中藥治療冠心病的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)該方法不僅能讓5類清熱中藥的差異明顯化，還能通過網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析將其化學(xué)成分的聚類、差異及有效成分與相關(guān)靶標(biāo)和疾病的復(fù)雜分子作用機(jī)制可視化。陶瑾等[25]在中藥藥性理論指導(dǎo)下，運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法分析消渴病藥方的用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)苦甘是治療消渴病的常用藥味，并通過分析“知母-黃柏”和“黃芪-葛根”藥對(duì)中活性結(jié)構(gòu)的靶點(diǎn)與通路, 發(fā)現(xiàn)甘味藥中的皂苷類成分主要通過胰島素、胰島素及胰腺分泌等通路刺激胰島素分泌, 改善胰島素抵抗, 促進(jìn)葡萄糖利用;苦味藥中的黃酮和生物堿等成分主要作用絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-Akt、過氧化物酶體增殖物激活型受體(PPAR) 等通路, 參與調(diào)控炎癥因子、促進(jìn)糖異生以改善內(nèi)分泌、調(diào)節(jié)糖脂代謝等生理過程。王茂林等[26]運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法通過創(chuàng)建多部件組成的數(shù)據(jù)分類模型，發(fā)現(xiàn)MACCS指紋模型從其主要構(gòu)成化合物預(yù)測中藥的寒/熱藥性方面具有很高的可行性和準(zhǔn)確度。

2.2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在升降浮沉研究中的應(yīng)用

升降浮沉理論以人體氣機(jī)升降出入為基礎(chǔ)，與人體疾病狀態(tài)下氣機(jī)的變化相對(duì)應(yīng)，是藥物作用于人體后機(jī)體所產(chǎn)生的功能性反應(yīng)。眾多學(xué)者在對(duì)中藥升降浮沉理論進(jìn)行充分文獻(xiàn)探究和臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)上提出：“藥物的升降浮沉作用主要受藥物氣味的厚薄與藥物質(zhì)地的支配與制約，而藥部位、炮制、配伍、舟楫載藥等是其重要的影響因素。[27-28]” 受限于中藥升降浮沉性能影響因素的多樣性與復(fù)雜性，近代學(xué)者雖從藥效觀察、生物物理、子午流注、數(shù)理統(tǒng)計(jì)、中藥藥性量子等眾多角度對(duì)其科學(xué)內(nèi)涵進(jìn)行闡述，但仍未取得突破性的進(jìn)展，也未形成公認(rèn)的研究思路與方法[29]。充分考慮到中藥升降浮沉作用影響因素的復(fù)雜性，筆者認(rèn)為從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)角度，全面分析典型升降浮沉類藥物的生物學(xué)效應(yīng)，將有助于其作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)和科學(xué)內(nèi)涵的闡釋。

2.3 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥歸經(jīng)理論研究中的應(yīng)用

歸經(jīng)作為中藥藥性理論的重要組成部分是中藥功用的定位性概念，即藥物選擇性作用機(jī)體特定部位，是中醫(yī)個(gè)體化醫(yī)療理念和精準(zhǔn)化用藥觀的體現(xiàn)。為闡明藥物歸經(jīng)的實(shí)質(zhì)內(nèi)涵，陳月娥等[30]最早提出利用高通量篩選技術(shù)對(duì)中藥歸經(jīng)作用進(jìn)行研究的構(gòu)想。劉萍等[31]從系統(tǒng)生物學(xué)角度對(duì)中藥歸經(jīng)理論的科學(xué)內(nèi)涵作了進(jìn)一步的探討，認(rèn)為系統(tǒng)生物學(xué)的方法和相關(guān)技術(shù)為揭示中藥歸經(jīng)理論的精髓提供了新的平臺(tái)。王珂欣等[32]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，苦參堿可能抗肝癌的相關(guān)靶點(diǎn)與通路，其中關(guān)鍵驗(yàn)證靶點(diǎn)有乙酰肝素酶(HPSE)、半胱氨酸蛋白酶3(CASP3)、Myc原癌基因蛋白(MYC)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)等，關(guān)鍵預(yù)測靶點(diǎn)有碳酸酐酶1(CA1)、再生基因1 A(REG1A)、羧酸酯酶1(CES1)和乙醛脫氫酶2(ALDH2)等。李立等[33]利用藥理網(wǎng)絡(luò)對(duì)比不同歸經(jīng)芳香藥藿香和蒼術(shù)調(diào)節(jié)甲型 H1N1 流感免疫相關(guān)通路的差異，發(fā)現(xiàn)歸肺經(jīng)芳香藥藿香較非肺經(jīng)芳香藥蒼術(shù)對(duì)甲型 H1N1 流感可能更有免疫調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)。鄧凱文等[34]在中醫(yī)藥理論整體觀的指導(dǎo)下，從系統(tǒng)生物學(xué)的角度出發(fā)，在以往研究的基礎(chǔ)上從“針刺腧穴-經(jīng)絡(luò)臟腑-特定中藥成分群網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”對(duì)應(yīng)關(guān)系中找到規(guī)律，創(chuàng)立“穴藥”中藥歸經(jīng)研究新方法，是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥歸經(jīng)理論研究中的一項(xiàng)新的應(yīng)用。

2.4 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥毒性研究中的應(yīng)用

中藥毒性是中藥性能的重要標(biāo)志之一，中醫(yī)理論認(rèn)為藥物毒性為藥物的偏性，即藥物作用于機(jī)體對(duì)其陰陽平衡、臟腑氣血產(chǎn)生的影響。通過對(duì)本草古籍文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，古人受時(shí)代的限制對(duì)中藥的急性毒性及解毒方法有深刻認(rèn)識(shí)，但對(duì)中藥慢性毒性的認(rèn)識(shí)卻十分薄弱。現(xiàn)階段疾病譜的轉(zhuǎn)變及慢性疾病的大量增加，使得中藥的長期服用越來越普遍化，這勢(shì)必對(duì)中藥的安全性評(píng)價(jià)提出更高的要求[35]。因此建立對(duì)中藥毒性的科學(xué)評(píng)價(jià)體系已經(jīng)成為當(dāng)前中藥合理、安全應(yīng)用的基礎(chǔ)，而網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的出現(xiàn)為此提供了重要的方法學(xué)手段。范驍輝等[36]把系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)有機(jī)結(jié)合，提出了“網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)”的概念。宋捷等[38]在網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提出具有中醫(yī)藥特色的“結(jié)合病證模型和網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)的中藥量-效-毒關(guān)系研究”的新思路。譚勇等[37]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對(duì)甘草減低附子對(duì)證使用后毒性的分子機(jī)制進(jìn)行預(yù)測，發(fā)現(xiàn)甘草減低“對(duì)證使用附子后的毒性”，可能與調(diào)控3個(gè)關(guān)鍵分子(RGS4、MAPT、CASP3)和3條信號(hào)通路(Gaq、p70S6K、ET-1)有關(guān)。劉洪等[38]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對(duì)甘遂與甘草反藥的相互作用進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，甘遂與甘草配伍存在藥效降低或藥效協(xié)同或毒性改變等多種情況，體現(xiàn)了中藥配伍多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的作用模式，為深入探討甘遂與甘草配伍的分子作用機(jī)制提供了參考。

3 結(jié)語

中藥藥性作為中藥多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的整體生物學(xué)效應(yīng)的總和，“單一靶點(diǎn)，單一藥物”的研究模式將難以勝任以復(fù)雜化學(xué)成分為整體的中藥藥性研究，而系統(tǒng)生物學(xué)的應(yīng)用特別是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的興起，為中藥藥性研究提供了強(qiáng)大的助力。當(dāng)前網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)已經(jīng)應(yīng)用于中藥藥性理論研究的各個(gè)方面，為從生物分子網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)與功能來認(rèn)知中藥藥性提供了方法學(xué)契機(jī)和有力工具。因此基于“藥性是中藥的特征組分作用于機(jī)體的共性靶標(biāo)而產(chǎn)生的生物效應(yīng)的高度概括”[2]這一假說，通過包括網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在內(nèi)的系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)，全面分析藥性典型性中藥群的生物學(xué)效應(yīng)，為中藥藥性科學(xué)內(nèi)涵的闡明與寒熱藥性評(píng)價(jià)的科學(xué)方法及指標(biāo)體系的構(gòu)建提供了一條重要的科研思路與方法。而這一方法的具體應(yīng)用主要有2個(gè)方面，一是構(gòu)建分析藥物已知“活性成分-作用靶點(diǎn)”的藥理網(wǎng)絡(luò)[39-40]，二是結(jié)合代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)等高通量技術(shù)全面分析藥性典型性中藥的生物效應(yīng)[19]。相信隨著以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)為基礎(chǔ)的系統(tǒng)生物學(xué)的進(jìn)一步完善和發(fā)展，將為中藥藥性的現(xiàn)代化研究提供更好的支持。