2018年國(guó)內(nèi)外免疫學(xué)研究重要進(jìn)展

劉 娟 曹雪濤

(第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所暨醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200433)

2018年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)再次垂青免疫學(xué)家——授予美國(guó)德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心免疫學(xué)系教授詹姆斯·艾莉森(James P.Allison)與日本京都大學(xué)免疫學(xué)系教授本庶佑(Tasuku Honjo)，以表彰他們?cè)诎l(fā)現(xiàn)兩種負(fù)向免疫調(diào)節(jié)分子、創(chuàng)建了“負(fù)負(fù)得正”的新型癌癥免疫治療方法中做出的卓越貢獻(xiàn)。這一創(chuàng)新性研究成果充分體現(xiàn)了免疫學(xué)基礎(chǔ)研究在重大免疫相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制研究及疾病防治中的基礎(chǔ)性、支撐性作用。

2018年，免疫學(xué)在基礎(chǔ)理論研究中有了更加深入的本質(zhì)性認(rèn)識(shí)，在免疫相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制研究、腫瘤治療方面也取得重大進(jìn)展。國(guó)內(nèi)免疫學(xué)研究者近年來(lái)創(chuàng)新實(shí)力不斷提升，涌現(xiàn)出一批受到國(guó)際同行認(rèn)可的原創(chuàng)性、突破性科研成果，成為國(guó)際免疫學(xué)研究的重要力量。此文中，我們梳理總結(jié)了2018年國(guó)內(nèi)外免疫學(xué)研究領(lǐng)域較為代表性的理論研究及轉(zhuǎn)化應(yīng)用新成果，與各位同行共同探討免疫學(xué)研究的最新前沿和重大挑戰(zhàn)，如有疏漏之處，敬請(qǐng)各位同行批評(píng)指正。

1 天然免疫識(shí)別和應(yīng)答

天然免疫系統(tǒng)為自我成分與非我成分的區(qū)分識(shí)別奠定了免疫應(yīng)答與調(diào)控的基礎(chǔ)。天然免疫系統(tǒng)在病原體或損傷信號(hào)的刺激下，激活一系列胞內(nèi)通路，激活炎癥性免疫應(yīng)答及抗病毒天然免疫，啟動(dòng)天然免疫，繼而活化和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫，達(dá)到清除感染、修復(fù)損傷的目的。天然免疫活化可誘導(dǎo)一系列反饋性調(diào)控機(jī)制，控制炎癥強(qiáng)度，避免炎癥損傷，介導(dǎo)免疫的陰陽(yáng)平衡。近期，該領(lǐng)域研究取得諸多突破性進(jìn)展，主要包括新型免疫識(shí)別受體的鑒定、新型天然免疫信號(hào)調(diào)控和干擾素效應(yīng)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)。

1.1天然免疫識(shí)別 病原體入侵宿主后，其表達(dá)的病原微生物相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)能夠被天然免疫細(xì)胞如樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等表達(dá)的模式識(shí)別受體(Pattern recognition receptors，PRRs)識(shí)別，激活天然免疫。免疫系統(tǒng)可通過(guò)識(shí)別病毒來(lái)源DNA或RNA誘導(dǎo)Ⅰ型IFN產(chǎn)生并激活抗病毒免疫應(yīng)答。HIV病毒DNA被胞內(nèi)DNA識(shí)別受體cGAS識(shí)別后能夠激活抗病毒天然免疫，然而HIV感染時(shí)其DNA濃度不足以活化天然免疫，需要HIV的衣殼蛋白來(lái)增強(qiáng)cGAS介導(dǎo)的天然免疫活化。那么HIV的衣殼蛋白是如何被天然免疫系統(tǒng)識(shí)別的呢？近期研究表明，樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的NONO能夠識(shí)別HIV-2衣殼蛋白，并和cGAS相互作用促進(jìn)核內(nèi)c-GAS識(shí)別DNA，進(jìn)而活化天然免疫抗病毒效應(yīng)。該研究提示衣殼蛋白的受體NONO是一種獨(dú)特的天然免疫識(shí)別機(jī)制[1]。

除去目前已知的PAMPs和PRRs，是否還存在新的PAMPs和PRRs激活天然免疫應(yīng)答？近期研究發(fā)現(xiàn)，革蘭氏陽(yáng)性菌脂磷壁酸(Lipoteichoic acid，LTA)能夠識(shí)別并活化NLRP6炎性復(fù)合體，繼而通過(guò)ASC招募caspase-11和caspase-1，促進(jìn)巨噬細(xì)胞caspase-1和IL-1β/IL-18成熟[2]。北京生命科學(xué)研究所邵峰課題組新近發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌中ADP-Hep進(jìn)入宿主細(xì)胞后能作為PAMP結(jié)合宿主PRR成分ALPK1激酶，并刺激其C-端激酶結(jié)構(gòu)域磷酸化活化TIFA，介導(dǎo)Ⅲ型分泌系統(tǒng)依賴的NF-κB的活化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生[3]。該研究描繪了新型PAMPs和PRRs及其在抗感染天然免疫中的信號(hào)通路，相關(guān)成果發(fā)表于Nature雜志。中科院生物物理所范祖森課題組發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜適配器(Endoplasmic reticulum adaptor protein，ERAdP)能夠識(shí)別胞內(nèi)環(huán)狀腺苷酸單磷酸(c-di-AMP)。c-di-AMP能結(jié)合ERAdP的C末端導(dǎo)致ERAdP二聚化，促進(jìn)TAK1激酶活化、NF-κB的激活，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。該研究揭示了ERAdP作為天然免疫受體對(duì)于激活抗細(xì)菌免疫應(yīng)答的作用，相關(guān)成果發(fā)表于Nat Immunol雜志[4]。

NLRP3炎癥小體能夠識(shí)別高度多樣性的激動(dòng)信號(hào)如病原體入侵、損傷信號(hào)等，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，其異?？蓪?dǎo)致多種炎癥性疾病。然而尚無(wú)證據(jù)表明NLRP3能夠直接識(shí)別其激活物，因而NLRP3如何識(shí)別這些結(jié)構(gòu)、性質(zhì)各異的激活分子尚不清楚。近期，美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心華人免疫學(xué)家陳志堅(jiān)教授揭示了這一問(wèn)題的答案。他們發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體的多種激動(dòng)劑均能引起細(xì)胞內(nèi)的高爾基體反面網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)(Trans-Golgi network，TGN)解體成為分散的特殊結(jié)構(gòu)(dTGN)。dTGN膜上富集的負(fù)電磷脂PtdIns4P能夠誘導(dǎo)NLRP3的轉(zhuǎn)運(yùn)和聚集從而激活炎癥小體，活化下游的炎癥信號(hào)[5]。該研究首次揭示了亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)dTGN在炎性小體活化激活中的重要作用，為炎性反應(yīng)的激活提供了新的機(jī)制解說(shuō)。

1.2天然免疫信號(hào)調(diào)控 病毒感染被天然免疫系統(tǒng)識(shí)別后，誘導(dǎo)天然免疫細(xì)胞分泌大量干擾素，引發(fā)抗病毒天然免疫。機(jī)體在及時(shí)識(shí)別病毒來(lái)源DNA激活干擾素抗病毒天然免疫的同時(shí)，需要避免宿主DNA在胞漿的異常聚集。近期研究揭示了機(jī)體防止自身DNA過(guò)度聚集的機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，脫氧核苷三磷酸酶SAMHD1能夠通過(guò)促進(jìn)MER11的核酸外切酶活性來(lái)降解復(fù)制叉中的新生DNA，從而激活A(yù)TR-CHK1檢驗(yàn)點(diǎn)，使陷入停滯的復(fù)制叉重新開(kāi)始DNA復(fù)制。當(dāng)SAMHD1缺失時(shí)，細(xì)胞中DNA單鏈片段從復(fù)制叉中釋放，激活胞漿cGAS-STING通路并引發(fā)Ⅰ型干擾素釋放和慢性炎癥反應(yīng)[6,7]。該研究揭示了SAMHD1通過(guò)限制停滯復(fù)制叉的ssDNA釋放進(jìn)而抑制cGAS介導(dǎo)的炎癥的新型機(jī)制。此外，某些情況下，胞漿DNA受體cGAS會(huì)進(jìn)入核內(nèi)，但其機(jī)制和功能尚不清楚。同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院戈寶學(xué)課題組發(fā)現(xiàn)DNA損傷能夠誘導(dǎo)cGAS入核，核內(nèi)cGAS繼而被招募至DNA受損的位點(diǎn)，通過(guò)干擾PAPR1/Timeless復(fù)合體形成，抑制DNA雙鏈斷裂損傷修復(fù)，進(jìn)而增加了基因組的不穩(wěn)定性并最終促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[8]，該研究成果發(fā)表于Nature雜志。

機(jī)體在激活有效抗病毒免疫應(yīng)答后，需要及時(shí)終止免疫應(yīng)答，介導(dǎo)炎癥消退，維持免疫穩(wěn)態(tài)。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院曹雪濤課題組發(fā)現(xiàn)了一條新的長(zhǎng)鏈非編碼RNA lnc-Lsm3b能夠抑制病毒RNA天然免疫受體RIG-Ⅰ的活性，在免疫應(yīng)答晚期發(fā)揮負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。該研究發(fā)現(xiàn)，lnc-Lsm3b能夠與RIG-Ⅰ選擇性結(jié)合，在感染晚期通過(guò)分子誘餌競(jìng)爭(zhēng)使得RIG-Ⅰ分子在病毒刺激時(shí)處于自身抑制的結(jié)構(gòu)，干擾了CARDs結(jié)構(gòu)域與MAVS分子的相互作用，保持RIG-Ⅰ蛋白的非活化狀態(tài)[9]。由于lnc-Lsm3b由多種病毒誘導(dǎo)，該研究揭示了一種由病毒誘導(dǎo)lncRNA介導(dǎo)的負(fù)反饋調(diào)控方式。該研究成果發(fā)表于Cell雜志。此外，海軍軍醫(yī)大學(xué)曹雪濤課題組還發(fā)現(xiàn)DNA甲基化氧化酶Tet2能夠結(jié)合Socs3的mRNA的3′-UTR抑制其降解，促進(jìn)JAK-STAT信號(hào)通路的持續(xù)活化，從而促進(jìn)髓系祖細(xì)胞向髓系終末細(xì)胞分化，有效清除病原體。結(jié)合前期研究關(guān)于Tet2能夠在炎癥消退期抑制特異性炎性細(xì)胞因子表達(dá)的發(fā)現(xiàn)，說(shuō)明Tet2在病原體感染時(shí)，一方面能夠促進(jìn)髓系細(xì)胞的動(dòng)員和分化，放大抗病原體效應(yīng)，又能夠抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，避免天然免疫導(dǎo)致的組織損傷。該研究從全新的角度解釋了表觀遺傳學(xué)機(jī)制在天然免疫和炎癥中的平衡調(diào)控機(jī)制[10]。

1.3干擾素效應(yīng)機(jī)制 干擾素通過(guò)干擾素受體作用于不同的宿主細(xì)胞，誘導(dǎo)干擾素誘導(dǎo)基因(Interferon stimulated gene，ISG)的表達(dá)，下游發(fā)揮多樣的生理學(xué)或免疫學(xué)效應(yīng)。以往研究聚焦于干擾素激發(fā)的胞內(nèi)信號(hào)通路的調(diào)控，對(duì)于干擾素受體的調(diào)控機(jī)制和生物學(xué)意義知之甚少。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院曹雪濤課題組近期報(bào)道，磷酸化介導(dǎo)的IFN-γR2膜轉(zhuǎn)位對(duì)巨噬細(xì)胞發(fā)揮天然免疫功能起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞可以通過(guò)E-Selectin激活誘導(dǎo)BTK活化，進(jìn)而促進(jìn)胞漿IFN-γR2磷酸化和從高爾基體向胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，該過(guò)程對(duì)巨噬細(xì)胞抵抗細(xì)菌感染是必須的[11]。該研究揭示了炎性環(huán)境中巨噬細(xì)胞關(guān)鍵免疫受體胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的具體機(jī)制，相關(guān)成果發(fā)表于Cell雜志。

干擾素誘導(dǎo)基因能夠通過(guò)多種機(jī)制抑制病毒感染。Viperin，S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl-L-methionine，SAM)酶超家族成員，能夠在IFN誘導(dǎo)下廣泛性地抑制RNA和DNA病毒復(fù)制。以往認(rèn)為Viperin的這種抗病毒活性依賴于其與宿主和病毒蛋白之間的相互作用，而近期研究揭示了其具體機(jī)制。研究表明，Viperin通過(guò)SAM酶活性依賴的方式催化三磷酸胞苷(CTP)轉(zhuǎn)化為3′-脫氧-3′，4′-二氫-CTP(ddhCTP)。ddhCTP是黃病毒屬多個(gè)成員的RNA依賴性RNA聚合酶的鏈終止子，具有直接抑制Zika病毒的體內(nèi)復(fù)制的能力。該研究揭示了Viperin發(fā)揮廣譜抗病毒作用的新機(jī)制，即通過(guò)酶活性催化具有直接抑制病毒復(fù)制能力的核糖核酸小分子ddhCTP[12]。而ddhCTP如何選擇性作用于病毒來(lái)源DNA而避開(kāi)宿主DNA、ISG抵抗其他病原體的更多特殊機(jī)制、病原體和宿主相互作用的更多奧秘還有待深入研究。

2 T淋巴細(xì)胞分化與功能

T細(xì)胞作為適應(yīng)性免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)和調(diào)控細(xì)胞，在細(xì)胞免疫和體液免疫中都發(fā)揮重要作用。T細(xì)胞在抗原提呈細(xì)胞、細(xì)胞因子等因素刺激下分化成為不同的T細(xì)胞亞群，展現(xiàn)出多樣化的功能特點(diǎn)和作用方式，決定了免疫應(yīng)答的最終效應(yīng)。

2.1TCR信號(hào)活化 T細(xì)胞通過(guò)表面T細(xì)胞抗原受體(T cell receptor，TCR)特異性識(shí)別APC表達(dá)的MHC-抗原肽復(fù)合體(pMHC)后，啟動(dòng)胞內(nèi)活化信號(hào)。TCR識(shí)別與活化的分子基礎(chǔ)是T細(xì)胞免疫的關(guān)鍵問(wèn)題。以往研究采用超分辨率顯微鏡的方法發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞在活化前會(huì)出現(xiàn)TCR的成簇聚集，被認(rèn)為是T細(xì)胞的預(yù)激活狀態(tài)。而最新的研究對(duì)該理論提出了挑戰(zhàn)，提出了新的觀點(diǎn)。研究者使用互補(bǔ)的超分辨率方法和統(tǒng)計(jì)圖像分析發(fā)現(xiàn)，在非激活的CD4+T細(xì)胞中，TCR并不是成簇聚集的，相反，是廣泛隨機(jī)分布。該模型可能更適用于解釋T細(xì)胞如何在龐大的TCR庫(kù)中快速、準(zhǔn)確地識(shí)別抗原[13]。

胸腺細(xì)胞通過(guò)其TCR對(duì)相應(yīng)pMHC配體的識(shí)別介導(dǎo)陽(yáng)性選擇和陰性選擇，形成T細(xì)胞的自身MHC限制性和自身抗原的耐受性。然而，T細(xì)胞如何通過(guò)TCR與pMHC的結(jié)合閾值來(lái)判斷特定配體是否啟動(dòng)陰性選擇或陽(yáng)性選擇？最新的研究提出了新的機(jī)制：在機(jī)械力的作用下，CD8分子及其激酶Lck能夠區(qū)分誘導(dǎo)陽(yáng)性選擇的pMHC配體和誘導(dǎo)陰性選擇的pMHC配體。僅在陰性選擇時(shí)，識(shí)別配體會(huì)誘導(dǎo)TCR-pMHC-CD8三分子“捕獲鍵(Catch bonds)”，而陽(yáng)性選擇的配體則會(huì)誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞形成更為短壽命的、TCR-pMHC或pMHC-CD8雙分子“滑移鍵(Clip bonds)”[14]。這些研究也提示我們，更加深入的顯微技術(shù)和交叉學(xué)科手段對(duì)突破我們對(duì)于免疫細(xì)胞微觀結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)局限，真正還原如TCR等關(guān)鍵性細(xì)胞成分的結(jié)構(gòu)和功能信息具有重要意義。

2.2輔助性T細(xì)胞 初始CD4+T細(xì)胞在抗原信號(hào)、共刺激信號(hào)及細(xì)胞因子作用下增殖活化，形成輔助性T細(xì)胞(helper T lymphocyte，Th cell)，調(diào)控T、B淋巴細(xì)胞應(yīng)答。不同的T細(xì)胞亞群之間存在靈活的功能調(diào)控，共同影響免疫應(yīng)答的平衡及效應(yīng)。該過(guò)程的信號(hào)活化受到多種外源性因素及內(nèi)源性機(jī)制調(diào)節(jié)。近期的研究圍繞這一問(wèn)題取得諸多進(jìn)展，如：①發(fā)現(xiàn)核孔復(fù)合體(Nuclear pore complexes，NPCs)通過(guò)調(diào)節(jié)核周邊Cav2(Encoding Caveolin-2)和Jun表達(dá)，促進(jìn)TCR信號(hào)活化，促進(jìn)T細(xì)胞活化和適應(yīng)性免疫應(yīng)答[15]；②發(fā)現(xiàn)脂肪組織的一群組織定居的γδT細(xì)胞能夠分泌IL-17，這群γδ17 T細(xì)胞能夠控制Treg細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和適應(yīng)性產(chǎn)熱作用[16]；③發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常能夠通過(guò)IL-27促進(jìn)CXCR3+濾泡輔助性T細(xì)胞(T follicular helper cells，Tfh cell)分化，誘導(dǎo)自身免疫性疾病的病理改變[17]；④發(fā)現(xiàn)人Th17細(xì)胞可根據(jù)IL-10的分泌分為兩個(gè)亞亞群—— IL-10+Th17細(xì)胞依賴c-MAP高表達(dá)免疫負(fù)調(diào)分子和組織定居分子，而IL-10-Th17細(xì)胞高表達(dá)促炎分子和歸巢分子[18,19]。這些研究從不同角度解釋了適應(yīng)性免疫應(yīng)答的細(xì)胞與分子機(jī)制。

值得一提的是，最新的一項(xiàng)研究給我們認(rèn)識(shí)Th細(xì)胞形成與功能機(jī)制帶來(lái)的新的研究思路。他們發(fā)現(xiàn)MHCⅡ+ Lgr5+腸道干細(xì)胞(Intestinal stem cells，ISCs)作為非經(jīng)典APC能與腸道CD4+Th細(xì)胞相互作用，而CD4+Th細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子能反過(guò)來(lái)作用于腸道干細(xì)胞影響其更新和分化，提示T細(xì)胞和組織干細(xì)胞之間存在復(fù)雜的相互作用，共同調(diào)節(jié)組織穩(wěn)態(tài)和免疫應(yīng)答[20]。更多關(guān)于不同輔助性T細(xì)胞亞群在免疫應(yīng)答的特定階段或部位的特異性作用及其調(diào)控機(jī)制還有待挖掘，特別是這些細(xì)胞在不同生理或病理狀態(tài)下的動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.3調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg cell)是具有免疫抑制功能的功能亞群，對(duì)免疫耐受與穩(wěn)態(tài)維持具有重要作用。Treg細(xì)胞的分化與功能調(diào)控機(jī)制是近年來(lái)免疫學(xué)研究的重要領(lǐng)域。以往研究表明，Treg細(xì)胞并不是單一的細(xì)胞群體，而是可以根據(jù)不同的轉(zhuǎn)錄因子或表面分子進(jìn)行細(xì)分。Treg亞亞群的研究對(duì)透徹了解Treg細(xì)胞在免疫穩(wěn)態(tài)中的具體作用和機(jī)制有重要意義。如Treg細(xì)胞可以根據(jù)其分泌的細(xì)胞因子性質(zhì)分為促炎性和抑炎性的亞亞群。分泌IFN-γ的促炎性Treg細(xì)胞與自身免疫性疾病和腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，而分泌IL-10的抑炎性Treg細(xì)胞則能減輕慢性炎癥的進(jìn)展。而Treg細(xì)胞如何平衡IFN-γ和IL-10的分泌，其中的機(jī)制尚不清楚。最新研究表明，在多發(fā)性硬化性患者及高鹽飲食患者中存在Treg細(xì)胞的IFN-γ和IL-10分泌平衡紊亂。高鹽飲食能夠活化轉(zhuǎn)錄因子β-catenin，與PTGER2協(xié)同作用引發(fā)Treg細(xì)胞IFN-γ和IL-10分泌紊亂。因而PTGER2-β -catenin通路能夠感知飲食變化，通過(guò)調(diào)控Treg細(xì)胞亞群平衡影響自身免疫性疾病的進(jìn)展[21]。此外，近期研究顯示，一群表達(dá)CD161的新型人Treg細(xì)胞在組織損傷，修復(fù)中發(fā)揮作用。CD161+Treg細(xì)胞富集于腸道固有層中，在克羅恩氏病中更為明顯。全反式維甲酸能夠誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的CD161基因表達(dá)上調(diào)。CD161+Treg具有顯著的免疫抑制效果，并在TCR信號(hào)活化下誘導(dǎo)上皮細(xì)胞損傷修復(fù)相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制炎癥、加速組織損傷，修復(fù)，有利于炎癥的控制。因而，CD161+Treg是一群新型的Treg細(xì)胞亞群，在腸道上皮穩(wěn)態(tài)與炎癥平衡中發(fā)揮調(diào)控作用[22]。而這群細(xì)胞與其他T效應(yīng)細(xì)胞、Treg細(xì)胞之間是否存在交叉調(diào)控，其分化發(fā)育受到哪些關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子或表觀因子的調(diào)控還有待進(jìn)一步研究。

2.4記憶性T細(xì)胞 免疫記憶是適應(yīng)性免疫的重要特征，表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)對(duì)曾經(jīng)接觸過(guò)的抗原能啟動(dòng)更為迅速和高效的免疫應(yīng)答。記憶性T細(xì)胞是機(jī)體保護(hù)性免疫應(yīng)答的重要組成部分。在缺乏抗原或MHC分子刺激的情況下，記憶性T細(xì)胞可長(zhǎng)期存活，并進(jìn)行動(dòng)態(tài)的自我補(bǔ)充和更新。記憶性T細(xì)胞的免疫記憶功能如何得以建立和維持是研究的一大熱點(diǎn)。近期研究表明，嘌呤受體P2RX7是控制長(zhǎng)期存活的中央及組織定居記憶性CD8+T細(xì)胞的維持和功能的關(guān)鍵因素。其機(jī)制為P2RX7在長(zhǎng)期存活的記憶性CD8+T細(xì)胞中控制了線粒體的穩(wěn)態(tài)和代謝功能，該作用部分是通過(guò)活化AMP活化的蛋白激酶所介導(dǎo)。藥物抑制或體內(nèi)阻斷P2RX7能夠損傷記憶性CD8+T細(xì)胞的功能。該研究揭示了嘌呤受體P2RX7對(duì)長(zhǎng)期存活記憶性CD8+T細(xì)胞的穩(wěn)定與功能的關(guān)鍵作用[23]。此外，記憶性T細(xì)胞能夠長(zhǎng)期儲(chǔ)存細(xì)胞因子mRNA，在應(yīng)對(duì)二次感染時(shí)能夠快速分泌細(xì)胞因子。而靜息狀態(tài)下，這些預(yù)存的mRNA能夠保持穩(wěn)定，不被翻譯。近期的一項(xiàng)研究揭示其中的調(diào)控機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，記憶性T細(xì)胞的蛋白質(zhì)產(chǎn)生過(guò)程由其3′UTR區(qū)所控制。當(dāng)敲除IFN-γ基因的3′UTR區(qū)的AU富集區(qū)后，該細(xì)胞因子的mRNA水平不變而蛋白水平則呈現(xiàn)慢性長(zhǎng)期表達(dá)。其機(jī)制為，AU富集區(qū)能夠依賴結(jié)合蛋白ZFP36L2阻斷細(xì)胞因子編碼mRNA在核糖體的募集。因而，AU富集區(qū)在靜息的記憶性T細(xì)胞中阻斷mRNA的翻譯，維持機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)[24]。

T細(xì)胞免疫記憶的另一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是，組織定居CD8+記憶性T細(xì)胞在再次遭遇抗原、執(zhí)行免疫效應(yīng)后的命運(yùn)如何，是繼續(xù)駐留還是進(jìn)入循環(huán)？近期的一項(xiàng)研究表明，皮膚組織定居CD8+記憶性T細(xì)胞接受抗原刺激后，發(fā)生增殖活化，但不會(huì)遷出表皮組織。繼而，在皮膚組織中，預(yù)先存在的組織定居CD8+記憶性T細(xì)胞以及循環(huán)中前體細(xì)胞會(huì)補(bǔ)充形成新的次級(jí)組織定居CD8+記憶性T細(xì)胞，而這些新形成的組織定居記憶性T細(xì)胞并不會(huì)取代預(yù)先存在的組織定居CD8+T記憶性細(xì)胞群體。因而，預(yù)先存在的組織定居CD8+T記憶性細(xì)胞群體在二次感染會(huì)繼續(xù)存在，使得記憶性T細(xì)胞的抗原特異性得以擴(kuò)充。該研究從群體水平揭示了組織定居CD8+記憶性T細(xì)胞的更新與穩(wěn)定機(jī)制[25]。然而該機(jī)制是否適用于CD4+記憶性T細(xì)胞，或其他組織器官的組織定居記憶性T細(xì)胞，還有待于進(jìn)一步研究。

3 B細(xì)胞應(yīng)答與抗體產(chǎn)生

B細(xì)胞識(shí)別抗原后，與輔助性T細(xì)胞之間發(fā)生復(fù)雜的相互作用，進(jìn)入淋巴小結(jié)形成生發(fā)中心，并在生發(fā)中心內(nèi)發(fā)生體細(xì)胞高頻突變、抗體親和力成熟及類別轉(zhuǎn)化，分化成為分泌抗體的漿細(xì)胞或記憶性B細(xì)胞。特異性體液免疫應(yīng)答主要由B細(xì)胞及其產(chǎn)生的抗原特異性抗體所介導(dǎo)。近期研究從不同層面深入揭示了B細(xì)胞免疫應(yīng)答的調(diào)控通路。

代表性研究成果包括：①發(fā)現(xiàn)CpG刺激下的Toll樣受體9(TLR9)信號(hào)能夠促進(jìn)抗體產(chǎn)生，但是抑制B細(xì)胞的抗原攝取、提呈能力和抗體親和力成熟過(guò)程[26]；②發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合蛋白PTBP1是B細(xì)胞親和力成熟的關(guān)鍵分子，能促進(jìn)c-MYC依賴的基因表達(dá)，促進(jìn)B細(xì)胞陽(yáng)性選擇[27]；③發(fā)現(xiàn)IL-9受體選擇性表達(dá)在記憶性B細(xì)胞上，促進(jìn)再次免疫應(yīng)答的抗體生成[28]；④發(fā)現(xiàn)上皮組織DNA損傷能夠激活γδTCR+上皮間淋巴細(xì)胞(Intraepithelial lymphocytes，IELs)，誘導(dǎo)B細(xì)胞生成腫瘤特異性IgE，抑制腫瘤發(fā)生[29]。在該領(lǐng)域，清華大學(xué)免疫所劉萬(wàn)里課題組報(bào)道了自身免疫疾病相關(guān)的B淋巴細(xì)胞活化和分化調(diào)控新機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，人類膜聯(lián)免疫球蛋白IgG1重鏈基因IGHG1上的SNP(rs117518546)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythema-tosus，SLE)患者中顯著增加，該SNP導(dǎo)致人類膜聯(lián)免疫球蛋白IgG1第396位甘氨酸突變?yōu)榫彼?IgG1-G396R)。攜帶該SNP的SLE患者產(chǎn)生更多更廣泛的IgG1型的自身抗體，發(fā)生炎癥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，疾病活動(dòng)指數(shù)也更高。該研究表明SNP為新的SLE易感基因位點(diǎn)，為研究SLE等自身免疫疾病的致病機(jī)制和免疫防治提供新的潛在靶點(diǎn)[30]。該研究成果發(fā)表于Science雜志上。

此外，在生發(fā)中心形成和抗體生成過(guò)程中，B細(xì)胞與Th細(xì)胞的相互作用是否還受到淋巴結(jié)微環(huán)境其他成分的調(diào)控，其對(duì)于清除感染、組織穩(wěn)態(tài)、損傷修復(fù)等多種免疫過(guò)程，以及自身免疫性疾病、腫瘤等免疫相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展存在的復(fù)雜影響還有待進(jìn)一步發(fā)掘。

4 代謝與免疫調(diào)節(jié)

越來(lái)越多的研究提示，免疫細(xì)胞的生命活動(dòng)伴隨著代謝通路的復(fù)雜變化，而代謝分子在免疫細(xì)胞分化發(fā)育、功能活化、遷移運(yùn)動(dòng)等方面也發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。近期研究發(fā)現(xiàn)代謝分子在不同免疫細(xì)胞、不同的生理病理狀態(tài)下的多樣化的調(diào)控作用，對(duì)深入了解免疫細(xì)胞如何感知內(nèi)外環(huán)境的變化做出精準(zhǔn)應(yīng)答的機(jī)制具有重要意義。

代表性成果包括：①在樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendritic cell，DC)中，發(fā)現(xiàn)與CD8α-DC相比，CD8α+DC表現(xiàn)出更強(qiáng)的有氧代謝，且依賴于Mst1/2信號(hào)維持能量需求和線粒體穩(wěn)定，以促進(jìn)CD8α+DC介導(dǎo)的CD8+T細(xì)胞活化和抗腫瘤免疫應(yīng)答[31]；②在巨噬細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)衣康酸(Itaconate)通過(guò)KEAP1烷基化激活抗炎性轉(zhuǎn)錄因子Nrf2，誘導(dǎo)一系列抗氧化和抗炎基因的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。衣康酸衍生物預(yù)處理可顯著減輕LPS注射引起的體內(nèi)炎癥，提示其在炎癥性疾病中的潛在治療能力[32]；發(fā)現(xiàn)mTOR-Semaphorin 6D (Sema6D)-過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome proliferator receptor γ，PPARγ)通路是巨噬細(xì)胞由促炎狀態(tài)向抑炎狀態(tài)極化的關(guān)鍵調(diào)控環(huán)節(jié)[33]；③在自然殺傷細(xì)胞(Natural killer cell，NK cell)中，發(fā)現(xiàn)肥胖誘導(dǎo)NK細(xì)胞中的PPAR介導(dǎo)的脂質(zhì)堆積，引發(fā)NK細(xì)胞代謝與趨化紊亂，抑制mTOR介導(dǎo)的糖酵解，抑制NK細(xì)胞向腫瘤接觸部位遷移，最終抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞殺傷活性和抗腫瘤能力[34]；④在腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D4+T細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路IRE1α-XBP1活化，造成CD4+T細(xì)胞線粒體呼吸功能抑制，從而抑制T細(xì)胞抗腫瘤應(yīng)答[35]；⑤在B細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)在BCR信號(hào)接收抗原來(lái)源的第一信號(hào)后，能迅速發(fā)生線粒體功能和糖酵解的抑制，從而引起B(yǎng)細(xì)胞凋亡，而第一信號(hào)刺激后的9 h內(nèi)給予TLR或CD40來(lái)源的共刺激信號(hào)時(shí)，B細(xì)胞上調(diào)GLUT1表達(dá)且線粒體氧化磷酸化得以回復(fù)，從而挽救B細(xì)胞存活和活化[36]。

除了作為內(nèi)源性調(diào)控因素影響細(xì)胞的活化或功能，代謝分子還能影響免疫細(xì)胞及非免疫細(xì)胞間的信號(hào)傳遞，最終影響免疫穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，清除腸道共生菌后能夠調(diào)控膽汁酸代謝，上調(diào)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)CXCL16，從而促進(jìn)肝臟CXCR16+NKT細(xì)胞聚集，介導(dǎo)對(duì)肝臟原發(fā)性腫瘤的抑制[37,38]。這提示了代謝平衡在腸道共生菌與免疫系統(tǒng)之間的調(diào)控作用，為肝臟腫瘤的干預(yù)提供了新的思路。

胞內(nèi)代謝途徑的靶向干預(yù)為免疫細(xì)胞功能調(diào)控、佐劑研發(fā)提供了新的思路。甲羥戊酸通路是被廣泛研究的代謝通路，靶向該通路的他汀類及雙膦酸類藥物被廣泛應(yīng)用于降膽固醇及抗骨質(zhì)疏松。清華大學(xué)藥學(xué)院張永輝課題組近期在Cell雜志發(fā)表論文，揭示了靶向甲戊二羥酸途徑在小鼠中良好的佐劑效果[39]。他們發(fā)現(xiàn)，靶向甲戊二羥酸途徑藥物通過(guò)影響抗原遞呈細(xì)胞中小G蛋白的翻譯后異戊烯化修飾，從而提高抗原提呈細(xì)胞的抗原遞呈能力，進(jìn)而產(chǎn)生佐劑效應(yīng)。甲羥戊酸通路的抑制劑能夠增強(qiáng)機(jī)體Th1細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，在多種腫瘤模型中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果，且和抗PD-1抗體具有很好的協(xié)同作用。該研究揭示了甲羥戊酸通路的新型免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)疫苗佐劑的研發(fā)以及癌癥免疫療法提供了新的思路。

5 腫瘤免疫

免疫學(xué)基礎(chǔ)研究對(duì)于人們深入了解腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制并研發(fā)新型有效的腫瘤治療手段起到了重要的支撐作用。2018年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了發(fā)現(xiàn)癌癥免疫治療方法抗CTLA-4和PD-1阻斷性抗體的科學(xué)家James P.Allison教授與Tasuku Honjo教授。兩位科學(xué)家創(chuàng)造性地制備了這兩種阻斷性抗體，通過(guò)“負(fù)負(fù)得正”的原理，使原本處于抑制狀態(tài)的T細(xì)胞殺傷性功能得以恢復(fù)和強(qiáng)化，從而達(dá)到了高效廣譜的腫瘤治療目的。此外，耶魯大學(xué)華人免疫學(xué)家陳列平教授在PD-L1的發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于腫瘤免疫治療領(lǐng)域做出了杰出貢獻(xiàn)，非常遺憾他未獲得今年的諾獎(jiǎng)。近期，陳列平教授在Cell雜志發(fā)表綜述論文，提出了腫瘤免疫治療從“免疫增強(qiáng)化”到“免疫正?；鞭D(zhuǎn)換的新觀點(diǎn)：傳統(tǒng)的免疫增強(qiáng)療法用以激活全身性免疫應(yīng)答，新的免疫正常化療法則根據(jù)腫瘤誘導(dǎo)的免疫逃逸機(jī)制靶向腫瘤微環(huán)境，更有效且毒性更低[40]。這一新觀點(diǎn)將為設(shè)計(jì)研發(fā)提供更有效的癌癥免疫正?；煼?，從而實(shí)現(xiàn)為最佳的腫瘤免疫治療提供重要借鑒。近期的研究進(jìn)一步揭示了機(jī)體抗腫瘤免疫的新機(jī)制、腫瘤免疫逃逸新機(jī)制、免疫檢查點(diǎn)治療療效預(yù)判新指標(biāo)、CAR-T細(xì)胞治療新策略和腫瘤免疫治療新靶標(biāo)。

5.1機(jī)體抗腫瘤免疫新機(jī)制 腫瘤微環(huán)境的多種基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間存在復(fù)雜的相互影響和調(diào)控，最終影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及腫瘤治療的效果。腫瘤微環(huán)境中的傳統(tǒng)DC(conventional DC，cDC)能夠提呈腫瘤抗原，調(diào)控T細(xì)胞的抗腫瘤功能，其中1型cDC(cDC1)能夠?qū)⒖乖瓟y帶至引流淋巴結(jié)，通過(guò)交叉提呈活化CD8+T細(xì)胞，激活抗腫瘤免疫。然而，腫瘤局部cDC1的來(lái)源及其功能尚不清楚。近期研究表明，腫瘤局部NK細(xì)胞能夠通過(guò)表達(dá)趨化因子CCL5和XCL1招募cDC1進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，介導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答，而這一過(guò)程于腫瘤患者預(yù)后密切相關(guān)[41]。該研究解釋了樹(shù)突狀細(xì)胞抗腫瘤免疫的新型機(jī)制，提示增加cDC1可能成為潛在的腫瘤治療手段。

免疫檢查點(diǎn)治療靶點(diǎn)PD-1作為機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答的“剎車分子”，是否受到細(xì)胞內(nèi)源性機(jī)制的調(diào)控以促進(jìn)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答。中科院生化與細(xì)胞所許琛琦課題組在Nature雜志發(fā)表論文，報(bào)道了PD-1的內(nèi)源性降解機(jī)制及其在抗腫瘤免疫應(yīng)答中的重要作用。他們發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞中E3連接酶FBXO38 能夠介導(dǎo)PD-1的溶酶體降解過(guò)程從而維持PD-1的低水平，保證T細(xì)胞功能發(fā)揮。然而，腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞中，F(xiàn)BXO38低表達(dá)，導(dǎo)致PD-1上調(diào)，進(jìn)而抑制其抗腫瘤免疫活性[42]。該項(xiàng)研究闡明了PD-1的新型蛋白質(zhì)翻譯后修飾調(diào)控機(jī)制，有助于深入理解抗腫瘤免疫機(jī)制并設(shè)計(jì)新的腫瘤免疫治療方法。

5.2腫瘤免疫逃逸新機(jī)制 腫瘤間質(zhì)微環(huán)境對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及產(chǎn)生耐藥性等有多方面的調(diào)節(jié)作用。腫瘤間質(zhì)微環(huán)境由癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(Cancer associated fibroblast，CAF)和細(xì)胞外基質(zhì)組成，而特定的CAF亞群如何促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)尚不明確。中山大學(xué)宋爾衛(wèi)課題組發(fā)現(xiàn)在乳腺癌和胰腺癌中發(fā)現(xiàn)了一群CD10+GPR77+CAF亞群，該CAF亞群能夠促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和對(duì)化療的抵抗，促進(jìn)腫瘤逃逸。而靶向抑制CD10+GPR77+CAF能夠恢復(fù)腫瘤對(duì)化療藥的敏感性[43]。該研究確認(rèn)了CAF的兩類分子標(biāo)志物，揭示了它們促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞增殖和抗藥的作用機(jī)制，相關(guān)成果發(fā)表于Cell雜志。

除了腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞間相互作用，腫瘤與遠(yuǎn)端器官的相互調(diào)控是腫瘤作為一種系統(tǒng)性疾病的重要特征。然而，腫瘤如何觸發(fā)遠(yuǎn)端臟器的細(xì)胞分化實(shí)現(xiàn)腫瘤逃逸、引發(fā)全身性病理尚不清楚。海軍軍醫(yī)大學(xué)曹雪濤院士課題組報(bào)道，在晚期癌癥腫大的脾臟中發(fā)現(xiàn)了一種稱之為Ter細(xì)胞的新型紅細(xì)胞樣亞群，此細(xì)胞呈現(xiàn)Ter-119+CD45-CD71+表型，通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子Artemin進(jìn)入循環(huán)促進(jìn)癌癥惡性進(jìn)展。體內(nèi)阻斷Ter細(xì)胞來(lái)源的Artemin能夠抑制肝細(xì)胞癌的生長(zhǎng)、延長(zhǎng)生存期。通過(guò)多個(gè)臨床中心的肝癌患者隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者血清Artemin水平越高，預(yù)后越差[44]。該工作發(fā)現(xiàn)了癌癥原發(fā)灶能夠利用遠(yuǎn)端脾臟產(chǎn)生新型細(xì)胞亞群而導(dǎo)致患者病情惡化的新方式，為癌癥預(yù)后判斷和干預(yù)治療提出了新的潛在靶點(diǎn)，相關(guān)成果發(fā)表于Cell雜志。此外，中山大學(xué)生命科學(xué)院鄭利民課題組發(fā)現(xiàn)腫瘤可通過(guò)重新啟動(dòng)脾臟髓外造血，促進(jìn)產(chǎn)生具有更強(qiáng)免疫抑制功能的髓系細(xì)胞，加速腫瘤進(jìn)展；并鑒定出其中的關(guān)鍵造血干/前體細(xì)胞亞群與調(diào)控機(jī)制，相關(guān)成果發(fā)表于Journal of Clinical Investigation雜志[45]。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于深入理解腫瘤調(diào)控脾臟微環(huán)境，進(jìn)而反饋調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制，為選擇性干預(yù)脾臟功能或造血來(lái)調(diào)節(jié)宿主抗腫瘤免疫功能的新型治療策略提供了理論基礎(chǔ)。

5.3免疫檢查點(diǎn)治療療效預(yù)判新指標(biāo) 近年來(lái)，針對(duì)CTLA-4或PD-1、PD-L1的免疫檢查點(diǎn)阻斷(Immune checkpoint blockade，ICB)在腫瘤治療中取得了顯著療效。然而，不同的患者或不同的腫瘤類型對(duì)于ICB治療反應(yīng)性各異，其有效程度受到特殊的腫瘤表型、體細(xì)胞基因特征及腸道微生物組成等的復(fù)雜影響。然而，尚不清楚腫瘤患者的種系遺傳基因如何影響個(gè)體對(duì)ICB治療的反應(yīng)。近期的一項(xiàng)研究探究了1 535名接受ICB治療的癌癥患者，并發(fā)現(xiàn)HLA-Ⅰ基因座(A、B、C)的最大雜合度的患者與至少一個(gè)HLA基因座為純合的患者相比，對(duì)這種治療能夠更好地作出反應(yīng)。并且，攜帶HLA基因型HLA-B44 supertype的患者能夠?qū)CB治療做出更好的反應(yīng)，生存率更高，而攜帶HLA基因型HLA-B62 supertype或HLA-Ⅰ體細(xì)胞雜合性丟失的患者則預(yù)后更差[46,47]。該研究揭示了患者自身HLA基因如何能夠在對(duì)ICB免疫治療藥物作出的反應(yīng)中發(fā)揮作用，對(duì)于深入預(yù)判ICB治療效果、針對(duì)性開(kāi)發(fā)研究新型腫瘤免疫治療方法具有重要意義。

5.4CAR-T細(xì)胞治療新策略 嵌合抗原受體(Chimeric antigen receptor，CAR)修飾的T細(xì)胞免疫療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤，尤其是B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)和B細(xì)胞淋巴瘤中展現(xiàn)出良好的治療效果。如何增強(qiáng)體內(nèi)CAR T細(xì)胞的功能穩(wěn)定性、尋找新型有效CAR，以及增強(qiáng)CAR T細(xì)胞治療安全性是CAR T細(xì)胞免疫療法的關(guān)鍵問(wèn)題。

在近期的一項(xiàng)針對(duì)接受19-28zCAR T治療的復(fù)發(fā)性B細(xì)胞ALL成人患者的長(zhǎng)期隨訪研究中發(fā)現(xiàn)治療前腫瘤負(fù)荷低的患者與腫瘤負(fù)荷較高的患者相比，在接受19-28zCAR T輸注后，前者的細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性事件發(fā)生率顯著降低，緩解期和生存期明顯延長(zhǎng)[48]?？乖瓉G失是B細(xì)胞ALL 對(duì)CD19靶向免疫治療抵抗的常見(jiàn)原因。CD22在大多數(shù)B細(xì)胞ALL病例中也表達(dá)，通常在CD19丟失后保留。最新研究證實(shí)了CD22-CAR在B細(xì)胞ALL中的治療效果，包括對(duì)抗CD19免疫治療抵抗的白血病，顯示出在生物活性劑量與CD19-CAR相當(dāng)?shù)闹委烞細(xì)胞ALL的能力[49]。

CAR T細(xì)胞治療帶來(lái)的細(xì)胞因子釋放綜合征(Cytokine-release syndrome，CRS)和神經(jīng)毒性嚴(yán)重阻礙了該方法的廣泛適用。近期研究證實(shí)，人單核細(xì)胞是CRS中IL-1和IL-6的主要來(lái)源。通過(guò)單核細(xì)胞耗竭或用妥西單抗阻斷IL-6受體可減輕CRS，但不能減輕神經(jīng)毒性；而IL-1受體拮抗劑阿那白滯素(Anakinra)可消除CRS和神經(jīng)毒性，從而大大延長(zhǎng)無(wú)白血病的存活[50,51]。這些發(fā)現(xiàn)為解決CRS和神經(jīng)毒性提供了潛在的治療策略，并為更安全的CAR T細(xì)胞治療開(kāi)辟了新的途徑。

5.5腫瘤免疫治療新靶標(biāo) 雖然免疫檢查點(diǎn)阻斷療法在多種腫瘤臨床治療中取得顯著療效，然而，仍有部分癌癥患者對(duì)于ICB免疫治療不敏感，其治療的效率和治療腫瘤的種類有待于進(jìn)一步提高和擴(kuò)大。因而尋找ICB治療敏感性的影響因素、提高ICB治療效果的手段和策略尤為重要。近期研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者對(duì)PD-L1抗體的敏感性低的患者出現(xiàn)成纖維細(xì)胞中的TGF-β信號(hào)升高以及CD8+T遠(yuǎn)離癌癥實(shí)質(zhì)而聚集于癌旁的現(xiàn)象。當(dāng)TGF-β阻斷與抗PD-L1抗體協(xié)同治療時(shí)，能夠降低基質(zhì)細(xì)胞的TGF-β，促進(jìn)腫瘤中心的T細(xì)胞浸潤(rùn)，觸發(fā)抗腫瘤免疫應(yīng)答和腫瘤抵抗[52]。另外一項(xiàng)研究在結(jié)直腸癌中發(fā)現(xiàn)了類似結(jié)果，發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中升高的TGF-β能夠限制T細(xì)胞浸潤(rùn)從而抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答[53]，提示TGF-β可能成為腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。此外，中國(guó)科技大學(xué)田志剛課題組發(fā)現(xiàn)了TIGIT單抗可逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞耗竭并可用于多種腫瘤的免疫治療。他們研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)的NK細(xì)胞能上調(diào)抑制性受體TIGIT表達(dá)，導(dǎo)致NK細(xì)胞耗竭，抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。而針對(duì)TIGIT的單克隆抗體能夠恢復(fù)NK細(xì)胞和T細(xì)胞的抗腫瘤活性，抑制腫瘤生長(zhǎng)。該研究對(duì)于尋找新型免疫檢查點(diǎn)、開(kāi)發(fā)新型腫瘤免疫治療手段有重要意義，研究成果發(fā)表于Nature Immunology雜志[54]。

表觀遺傳修飾通過(guò)調(diào)控染色質(zhì)狀態(tài)和基因表達(dá)參與了多種生理病理學(xué)過(guò)程。癌癥基因組測(cè)序數(shù)據(jù)顯示癌組織中染色質(zhì)表觀調(diào)控因子存在突變或功能異常。關(guān)于表觀調(diào)控因子在宿主免疫系統(tǒng)中的功能已有較多研究，然而對(duì)于表觀因子與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)聯(lián)仍不清楚。近期研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞組蛋白去甲基化酶LSD1缺失或者受到抑制可以降低RISC穩(wěn)定性，從而解除其對(duì)于胞內(nèi)dsRNA累積的抑制作用，增強(qiáng)dsRNA應(yīng)激觸發(fā)的效應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性干擾素通路的活化及下游干擾素誘導(dǎo)基因的表達(dá)，有效誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)[55]。上述研究表明，LSD1抑制可增強(qiáng)腫瘤的免疫原性并促使T細(xì)胞浸潤(rùn)，激活T細(xì)胞抗腫瘤免疫，對(duì)于設(shè)計(jì)新型有效協(xié)同腫瘤治療方法具有重要的提示作用。

由于腫瘤內(nèi)部細(xì)胞種類及亞型復(fù)雜，表現(xiàn)出極高的異質(zhì)性，因而開(kāi)展單細(xì)胞水平的分析對(duì)有針對(duì)性地研究特定的免疫細(xì)胞類群并尋找潛在的腫瘤治療新靶標(biāo)具有重要意義。北京大學(xué)生命科學(xué)院張澤民課題組近期在繪制肺癌和結(jié)腸癌的單細(xì)胞水平T細(xì)胞免疫圖譜方面取得重要進(jìn)展。他們利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，描繪了肺癌T細(xì)胞群體的組成、譜系以及功能狀態(tài)圖譜[56]。該課題組還開(kāi)發(fā)了STARTRAC(Single T cell analysis by RNA sequencing and TCR tracking)的生物信息學(xué)分析方法，利用該方法系統(tǒng)性地刻畫了來(lái)自12個(gè)結(jié)直腸癌病人的大量T細(xì)胞的組織分布特性、克隆增生、遷移和狀態(tài)轉(zhuǎn)化關(guān)系，揭示了T細(xì)胞在結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境中的動(dòng)態(tài)變化[57]。上述研究深入解析了腫瘤微環(huán)境T細(xì)胞動(dòng)態(tài)變化和差異，為研究開(kāi)發(fā)靶向T細(xì)胞亞群的腫瘤免疫治療提供了新的思路，相關(guān)成果發(fā)表于Nature Medicine和Nature雜志。

6 結(jié)語(yǔ)

從1901年首枚諾貝爾獎(jiǎng)生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予抗毒素抗體和血清療法的發(fā)現(xiàn)者Emil Adolf von Behring，到最新一枚授予免疫檢查點(diǎn)抗體治療的發(fā)現(xiàn)者James P.Allison與Tasuku Honjo，近一百年來(lái)，免疫學(xué)在基礎(chǔ)理論研究和臨床應(yīng)用方面不斷取得突破性進(jìn)展，令人矚目?？梢钥吹揭幌盗性瓌?chuàng)性、創(chuàng)新性免疫學(xué)基礎(chǔ)研究在重大疾病發(fā)病機(jī)制研究和疾病防治中起到了巨大支撐，一系列里程碑式的免疫學(xué)成果為生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)發(fā)展發(fā)揮了重要的推動(dòng)作用。未來(lái)，通過(guò)對(duì)根本性、重大免疫學(xué)科學(xué)問(wèn)題的不斷探索，借助高通量、高精度技術(shù)手段的不斷革新，相信免疫學(xué)家將從更宏觀的視野認(rèn)識(shí)免疫系統(tǒng)在機(jī)體與環(huán)境相互作用中的平衡調(diào)控作用，以更精準(zhǔn)的角度解析免疫細(xì)胞生命活動(dòng)的根本奧秘。