極低出生體重早產(chǎn)兒膽汁淤積綜合征的危險(xiǎn)因素分析

平莉莉,翟淑芬a,張淑彥

(1邯鄲市中心醫(yī)院新生兒科,邯鄲 056000;2河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院兒科;a共同第一作者;*通訊作者,E-mail:pll751225@163.com)

極低出生體重(very low birth weight,VLBW)早產(chǎn)兒的腸胃功能尚不成熟,因此胃腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition,PN)是NICU病房重要的治療措施,能夠顯著提高危重患兒的存活率,改善早產(chǎn)兒的生存質(zhì)量[1,2]。但早產(chǎn)兒在使用靜脈營養(yǎng)時(shí)往往會(huì)出現(xiàn)一些臨床并發(fā)癥,其中胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥(parenteral nutrition associated cholestasis,PNAC)是最常見的病癥之一[3]。文獻(xiàn)報(bào)道極低出生體重早產(chǎn)兒中PNAC發(fā)生率可達(dá)18%-24%[4]。PNAC如果干預(yù)不及時(shí)可發(fā)展成為膽汁淤積性肝硬化甚至肝功能衰竭。正確認(rèn)識(shí)PNAC的危險(xiǎn)因素并早期積極防控對(duì)于極低出生體重早產(chǎn)兒來說極為重要。大量臨床研究表明,胎齡、體質(zhì)量、PN持續(xù)時(shí)間、感染等與PNCA密切相關(guān),但具體尚無定論。本研究篩選我院近5年的80例新生兒,明確PNAC的發(fā)病率,并進(jìn)一步探討其相關(guān)危險(xiǎn)因素,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從2012-01～2017-12住院的極低出生體重兒中篩選出80例作為研究對(duì)象,男46例(58%),女34例(42%);胎齡26-34周,平均(32.3±1.70)周;出生體重1 026-1 398 g,平均(1 212±186)g;患兒原發(fā)性疾病包括:呼吸暫停16例、多器官衰竭9例、肺透明膜11例、單純?cè)绠a(chǎn)7例、胃腸道出血8例、肺炎9例、窒息4例、敗血癥3例及其他13例。患兒家屬均簽訂課題參與知情同意書,并經(jīng)過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

納入標(biāo)準(zhǔn):①生后1 d內(nèi)因原發(fā)病轉(zhuǎn)入NICU;②出生體重<1 500 g的VLBW早產(chǎn)兒;③連續(xù)靜脈營養(yǎng)時(shí)間≥14 d;④應(yīng)用PN前肝功能正常;⑤靜脈營養(yǎng)方法符合相關(guān)規(guī)定[5,6]。

排除標(biāo)準(zhǔn):①不符合PNAC的診斷病例;②病例資料不全者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

PNAC的診斷標(biāo)準(zhǔn)為[7,8]:①持續(xù)出現(xiàn)與原發(fā)病無關(guān)的皮膚黃染、大便變淺或呈白陶土樣等癥狀;②直接膽紅素(DBIL)>26 μmol/L,且直接膽紅素與總膽紅素的比值>20%;③膽汁酸>20 μmol/L；④排除膽道梗阻、病毒、遺傳等病因。

1.3 方法

1.3.1 PN方案 小兒胃腸外營養(yǎng)配方由葡萄糖注射液(10%或50%)、小兒專用氨基酸(6%)、200 g/L脂肪乳劑(20%)以及維生素、電解質(zhì)和微量元素組成[6]。入選新生兒出生即輸注葡萄糖,加用專用氨基酸注射液,第2天開始加用脂肪乳劑。輸注方式為:每微量輸液泵經(jīng)外周或中心靜脈持續(xù)、勻速輸入,持續(xù)時(shí)間>20 h,可根據(jù)小兒情況酌情、適時(shí)調(diào)整方案。

1.3.2 觀察指標(biāo) 根據(jù)PNCA診斷標(biāo)準(zhǔn),按是否出現(xiàn)PNCA將80例新生兒分為PNAC組與無PNAC組,觀察指標(biāo)包括性別、胎齡、出生體重、母孕期感染情況、貧血情況、PN起始日齡、PN持續(xù)時(shí)間、全胃腸外營養(yǎng)(TPN)時(shí)間、部分胃腸外營養(yǎng)(PPN)時(shí)間,葡萄糖、氨基酸、脂肪的累積用量、平均用量及使用時(shí)間,平均靜脈熱卡,蛋白與非蛋白成分的熱卡比,達(dá)到全胃腸營養(yǎng)的時(shí)間,平均滲透壓等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

80例新生兒中,7例發(fā)生PNCA,發(fā)生率8.75%。PNCA組與無PNCA組早產(chǎn)兒按性別、胎齡、出生體重分別比較,均無顯著差異(P>0.05)。

2.2 臨床觀察指標(biāo)對(duì)比

對(duì)PNAC與無PNAC兩組的臨床指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn),兩組PN持續(xù)時(shí)間、達(dá)到全胃腸內(nèi)營養(yǎng)時(shí)間、氨基酸累積用量及使用時(shí)間、脂肪乳劑使用時(shí)間、葡萄糖累積用量、新生兒感染率、貧血發(fā)生率的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表1)。PNAC組的胃腸外營養(yǎng)持續(xù)時(shí)間、達(dá)到全胃腸內(nèi)營養(yǎng)時(shí)間、氨基酸累積用量及使用時(shí)間、脂肪乳劑使用時(shí)間顯著延長;PNAC組葡萄糖累積用量、感染率、貧血發(fā)生率均較無PNAC組顯著增高。

表1 PNAC與無PNAC組臨床資料對(duì)比Table 1 Comparison of clinical data between PNAC group and non-PNAC group

2.3 PNCA危險(xiǎn)因素回歸分析

對(duì)上述具有組間顯著差異的8個(gè)指標(biāo)進(jìn)行α=0.05檢驗(yàn)水準(zhǔn)下的Logistic單因素回歸分析,篩選出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)7個(gè):出生體重、PN持續(xù)時(shí)間、達(dá)到全胃腸內(nèi)營養(yǎng)時(shí)間、氨基酸累積用量及使用時(shí)間、脂肪乳劑使用時(shí)間、新生兒感染率。進(jìn)一步將7項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行前進(jìn)法多因素分析,結(jié)果表明氨基酸累積用量與新生兒感染率是PNAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。即氨基酸累積用量每增加1個(gè)單位,新生兒患PNAC可能性增至原來的1.249倍(OR=1.249,95% CI為1.021-1.095);新生兒若發(fā)生感染,PNAC發(fā)病率為未感染者的6.012倍(OR=6.012,95% CI為1.429-24.90)。

3 討論

3.1 PNCA發(fā)生率

本研究中,PNAC的發(fā)生率為8.75%。國內(nèi)外學(xué)者的研究中關(guān)于PNAC發(fā)病率的報(bào)道有顯著差異。國外有學(xué)者報(bào)道7.14%-8.4%[9],而國內(nèi)報(bào)道的PNAC發(fā)生率在16.7%-34.2%之間[10]。筆者認(rèn)為,其差異較大的原因在于:①PNAC的判斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一,如本研究中認(rèn)為PNAC患兒的DBIL>26 μmol/L,但也有研究認(rèn)為DBIL閥值應(yīng)取更大(26-51 μmol/L)[1];②入選對(duì)象的基本資料與PNAC發(fā)生率有關(guān)。有學(xué)者報(bào)道與早產(chǎn)程度有相關(guān)性,胎齡<32周早產(chǎn)兒PNAC的發(fā)生率為13.7%,隨著胎齡增大發(fā)生率顯著下降,胎齡大于36周者為1.4%[11]。本研究均為極低出生體重早產(chǎn)兒,其PNAC發(fā)生率顯著高于足月兒或近足月早產(chǎn)兒。同理,若入選對(duì)象中超低出生體重早產(chǎn)兒比例較高,則獲得的PNAC發(fā)生率也就相應(yīng)較高。

3.2 PNCA相關(guān)因素分析

本研究發(fā)現(xiàn),胎齡、出生體重、PN持續(xù)時(shí)間、達(dá)到全胃腸內(nèi)營養(yǎng)時(shí)間、氨基酸累積用量及使用時(shí)間、脂肪乳劑使用時(shí)間、葡萄糖累積用量、新生兒感染率、貧血這8個(gè)指標(biāo)在組間存在顯著差異:①早產(chǎn)兒的PNAC發(fā)生率高,可能是由于早產(chǎn)兒肝膽系統(tǒng)更不成熟;有學(xué)者將胎齡進(jìn)一步細(xì)化,得出胎齡越小,PNAC發(fā)生率越高的結(jié)論[12]。本研究中由于PNAC組病例數(shù)偏少,沒有進(jìn)一步進(jìn)行分層分析。②PNAC患兒的PN持續(xù)時(shí)間及達(dá)到全胃腸內(nèi)營養(yǎng)時(shí)間均高于無PNAC早產(chǎn)兒,提示PN持續(xù)時(shí)間可能是PNAC的重要相關(guān)因素:長期PN或禁食致使胃腸道曠置,使其缺乏刺激,肝膽損傷,激素分泌減少,膽囊收縮能力下降,從而引起膽汁淤積[13]。③PNAC患兒的氨基酸累積用量及使用時(shí)間、脂肪乳劑使用時(shí)間、葡萄糖累積用量均顯著高于無PNAC兒,提示PN成分是PNAC的重要相關(guān)因素[14]。氨基酸累積用量過高可能導(dǎo)致結(jié)合膽紅素升高,且氨基酸的成分、比例均與PNAC密切相關(guān),如蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸等可加重膽汁淤積,而谷氨酰胺、?；撬岬染哂锌鼓懼俜e的作用[15]。肝臟對(duì)脂肪乳劑中的固醇的處理能力較差,可能使其堆積于肝臟,最終導(dǎo)致膽汁淤積。且最新的研究表明,脂肪乳經(jīng)光照后會(huì)產(chǎn)生對(duì)人體有害的過量丙二醛[16],這也在一定程度上增加了PNAC發(fā)生率,提示避光措施對(duì)于PN的必要性。④PN期間,新生兒發(fā)生感染促進(jìn)PNAC的發(fā)生,PNAC患兒的感染率高達(dá)71.4%(5/7),明顯高于無PNAC兒,相關(guān)病原菌包括革蘭氏陰性菌、厭氧菌。早產(chǎn)兒免疫系統(tǒng)低下,容易受到感染并引起全身炎癥反應(yīng),從而對(duì)PNAC易感。⑤PNAC組患兒貧血的比例明高于無PNAC組(P=0.010),提示貧血可能為PNAC的危險(xiǎn)因素。此外,一般認(rèn)為母孕期感染是PNAC的高危因素,但本研究并未得出此結(jié)論[17]。

將上述8個(gè)指標(biāo)進(jìn)行單因素回歸分析發(fā)現(xiàn),葡萄糖累積使用量與貧血并不是PNAC的相關(guān)危險(xiǎn)因素。再對(duì)其余7個(gè)指標(biāo)進(jìn)行多因素回歸分析發(fā)現(xiàn),感染與氨基酸累積用量是PNAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,具體表現(xiàn)為:氨基酸累積用量每增加1個(gè)單位,新生兒患PNAC可能性增至原來的1.249倍;新生兒若發(fā)生感染,PNAC發(fā)病率為未感染者的6.012倍。

綜上,極低出生體重兒患PNAC與多種因素相關(guān),因此PNAC的防控需從多方面著手,如盡量避免早產(chǎn)、極低出生體重,縮短PN時(shí)間,制定合理的PN營養(yǎng)液成分,加強(qiáng)圍產(chǎn)期的保健等。