寧金堂，沙曉娟，徐鵬亮，王繼美

(1 東營市人民醫(yī)院，山東東營257091；2 山東省青島療養(yǎng)院)

研究表明，抗菌藥物使用量與細(xì)菌耐藥水平密切相關(guān)[1～3]，并可能會引起不同地區(qū)、醫(yī)院或科室病原菌耐藥水平的差異[4]。腸桿菌科細(xì)菌是社區(qū)和醫(yī)院感染最常見的病原菌，以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌分離率最高[5]，其耐藥性日趨增加給臨床抗感染治療帶來困難。為此，本研究對東營市某醫(yī)院近5年住院患者檢出的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌耐藥率變化和常用抗菌藥物用量進(jìn)行相關(guān)性分析，以期為優(yōu)化抗菌藥物的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 菌株來源及耐藥性檢測 選取東營市某醫(yī)院微生物室2011～2015年從住院患者各類標(biāo)本分離得到的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌菌株，采用Vitek 2 Compact全自動細(xì)菌鑒定及藥敏分析系統(tǒng)進(jìn)行耐藥性檢測。藥敏結(jié)果根據(jù)美國臨床試驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會2010年版標(biāo)準(zhǔn)判定。

1.2 抗菌藥物用量計算 抗菌藥物用量以抗菌藥物使用強(qiáng)度(AUD)表示。通過東營市某醫(yī)院合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)直接導(dǎo)出2011～2015年常用9種抗菌藥物(哌拉西林他唑巴坦、頭孢曲松鈉、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南、頭孢西丁鈉、阿米卡星、左氧氟沙星)的AUD?？咕幬锵薅ㄈ談┝?DDD)依據(jù)WHO推薦制定。AUD(以平均每日每百張床位所消耗抗菌藥物的DDD表示)=抗菌藥物年消耗量 (累計DDD)×100/同期收治患者人天數(shù)，同期收治患者人天數(shù)=同期出院患者人數(shù)×同期患者平均住院天數(shù)；某種抗菌藥物累計DDD(DDDs)=抗菌藥物年消耗量 (g) /DDD。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各年腸桿菌科細(xì)菌AUD變化 對腸桿菌科細(xì)菌，5年間哌拉西林他唑巴坦的AUD呈逐年增加趨勢，頭孢曲松鈉、頭孢他啶、頭孢西丁鈉、左氧氟沙星的AUD呈下降趨勢，各年度間比較P均<0.05；頭孢哌酮舒巴坦、頭孢吡肟、美羅培南、阿米卡星的AUD比較P>均0.05。各年腸桿菌科細(xì)菌對9種常用抗菌藥物的AUD變化見表1。

表1 2011～2015年腸桿菌科細(xì)菌對9種常用抗菌藥物的AUD變化[DDDs/(100床·d)]

2.2 各年腸桿菌科細(xì)菌耐藥性變化 各年間肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌對哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢西丁鈉、阿米卡星、左氧氟沙星的耐藥率呈下降趨勢，各年度間比較P均<0.05。肺炎克雷伯菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)陽性菌株2011～2015年檢出率分別為41.67%、29.00%、20.43%、21.28%、15.36%，呈明顯下降趨勢，各年度間檢出率比較P<0.05。但肺炎克雷伯菌碳青霉烯類藥物耐藥菌株檢出率有逐年上升趨勢，且各年度間比較P<0.05。大腸埃希菌ESBLs陽性菌株2011～2015年檢出率分別為54.25%、63.55%、64.62%、55.30%、55.67%，各年度間檢出率比較P>0.05，其碳青霉烯類耐藥菌株變化不明顯。見表2、3。

表2 2011～2015年大腸埃希菌對常用抗菌藥物的耐藥率變化(%)

表3 2011～2015年肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物的耐藥率變化(%)

2.3 細(xì)菌耐藥率變化與AUD的關(guān)系 大腸埃希菌的耐藥率分別與左氧氟沙星、頭孢西丁鈉、頭孢他啶的AUD呈正相關(guān)關(guān)系(r分別為0.909、0.852、0.920，P均<0.05)。肺炎克雷伯菌的耐藥率分別與左氧氟沙星、頭孢曲松鈉、頭孢他啶的AUD呈正相關(guān)關(guān)系(r分別為0.922、0.991、0.928，P均<0.05)。肺炎克雷伯菌ESBLs陽性菌株檢出率分別與頭孢曲松鈉、頭孢他啶、左氧氟沙星、頭孢西丁鈉的AUD呈正相關(guān)關(guān)系(r分別為0.766、0.939、0.989、0.827，P均<0.05)，與哌拉西林他唑巴坦的AUD呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.918，P均<0.05)。

3 討論

本研究表明，東營市某醫(yī)院2011～2015年腸桿菌科細(xì)菌的AUD除哌拉西林他唑巴坦逐年升高外，頭孢曲松鈉、頭孢他啶、頭孢西丁鈉、左氧氟沙星均呈下降趨勢，與既往研究[6]細(xì)菌耐藥性隨著抗菌藥物AUD增加而升高有所不同。本研究還顯示，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物哌拉西林他唑巴坦、頭孢曲松鈉、頭孢他啶、左氧氟沙星、阿米卡星的耐藥率明顯低于全國水平，尤其是肺炎克雷伯菌較大腸埃希菌始終表現(xiàn)出較高的敏感性，對左氧氟沙星耐藥率<10%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于相關(guān)監(jiān)測數(shù)據(jù)的27.8%[7]。以上結(jié)果與醫(yī)院多年來重視抗菌藥物管理、嚴(yán)格控制抗菌藥物臨床應(yīng)用有關(guān)，提示建立抗菌藥物管理長效機(jī)制，優(yōu)化抗菌藥物臨床應(yīng)用，對減緩或控制細(xì)菌耐藥意義重大。

本研究顯示，5年間AUD下降明顯的藥物，如哌拉西林他唑巴坦、頭孢曲松鈉、頭孢他啶、頭孢西丁鈉、左氧氟沙星，對細(xì)菌耐藥率的影響較大，以頭孢他啶和左氧氟沙星最為明顯；兩者AUD下降與大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對頭孢西丁鈉、頭孢曲松鈉、頭孢他啶、左氧氟沙星的耐藥率降低有關(guān)。這與國內(nèi)外很多研究結(jié)果一致。三代頭孢菌素和氟喹諾酮類藥物的廣泛使用與細(xì)菌耐藥密切相關(guān)[8，9]。細(xì)菌對喹諾酮類藥物耐藥機(jī)制較為復(fù)雜[10]。含質(zhì)粒介導(dǎo)qnr基因的菌株在喹諾酮類藥物的選擇性壓力下容易發(fā)生染色體突變，或含染色體突變的菌株在適宜條件下可捕獲qnr基因。在這兩種情況下菌株同時具有了質(zhì)粒和染色體介導(dǎo)的喹諾酮類藥物耐藥機(jī)制，引起高水平喹諾酮類藥物耐藥。因此，減少三代頭孢菌素和氟喹諾酮類藥物使用可能會降低抗菌藥物選擇性壓力導(dǎo)致的細(xì)菌耐藥。國內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為，頭孢他啶的AUD與大腸埃希菌的耐藥率呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[11]。另有研究顯示，廣譜頭孢菌素的AUD與腸桿菌科細(xì)菌的耐藥率變化無關(guān)[12～14]。細(xì)菌耐藥性與AUD的相關(guān)性研究結(jié)果差異較大，這可能與細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生原因較為復(fù)雜、受多種因素影響有關(guān)，抗菌藥物的選擇性壓力只是其中原因之一。本研究顯示，5年間哌拉西林他唑巴坦AUD變化雖無統(tǒng)計學(xué)差異，但大腸埃希菌對哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶的耐藥率降低，肺炎克雷伯菌對頭孢曲松鈉、頭孢他啶的耐藥率降低，肺炎克雷伯菌ESBLs陽性菌株檢出率降低，提示哌拉西林他唑巴坦可能會抑制腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生ESBLs，恢復(fù)其對三代頭孢菌素的敏感性。另外，也可能與哌拉西林他唑巴坦的使用增加無形中降低了三代頭孢菌素導(dǎo)致的細(xì)菌選擇性壓力有關(guān)。2010版《產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識》[15]明確指出，對輕中度產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染首選復(fù)方β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(哌拉西林他唑巴坦)，治療效果不佳者應(yīng)換用碳青霉烯類抗菌藥物。

本研究發(fā)現(xiàn)，耐碳青霉烯類菌株與抗菌藥物使用無明顯相關(guān)性，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類仍然高度敏感，但對碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌檢出率逐年上升[16]。產(chǎn)碳青霉烯酶是肺炎克雷伯菌碳青霉烯類耐藥的主要機(jī)制。在抗菌藥物的選擇性壓力下，碳青霉烯酶耐藥基因可位于不同的移動元件，在不同種屬和同種屬細(xì)菌之間播散，而這種碳青霉烯酶耐藥基因的水平轉(zhuǎn)移是細(xì)菌耐藥性迅速產(chǎn)生及擴(kuò)散的主要原因之一。2017年《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏制細(xì)菌耐藥的通知》要求，對碳青霉烯類和替加環(huán)素進(jìn)行專檔管理。因此，合理使用抗菌藥物，防止耐藥菌株在抗菌藥物壓力下的篩選，是目前細(xì)菌耐藥的主要防控措施。