董慶海,吳福林,王 涵,譚靜,林紅強,劉金平,周柏松
(吉林大學(xué) 天然藥物研究中心,吉林 長春 130021)
延胡索(CorydalisyanhusuoW.T.Wang)為罌粟科(Papaveraceae)紫堇屬(Corydalis)植物延胡索的干燥塊莖?!吨袊幍洹?015版中規(guī)定的藥用部位亦為其干燥塊莖。延胡索又名延胡、玄胡索、元胡、元胡索等,是我國傳統(tǒng)中藥材,在我國有近千年的入藥歷史。始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,列為中品,具有活血、利氣、止痛等功效,主治氣血瘀滯痛癥、胸脅、腹痛、痛經(jīng)、產(chǎn)后瘀阻、跌撲腫痛等腹腰膝諸痛,前人謂之曰“專治一身上下諸痛”[1]。延胡索的產(chǎn)地幾經(jīng)變更,明清以后主產(chǎn)于江浙地區(qū),以浙江省東陽、磐安等地栽培的延胡索為道地藥材,為著名的“浙八味”之一。鑒于延胡索具有較高的藥用價值,本文對延胡索的性狀鑒別、化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用等進行系統(tǒng)歸納和總結(jié)。
延胡索是常用的中藥材,被歷代經(jīng)典的中草藥學(xué)著作所收錄?!侗静菔斑z》中記載“延胡索生于奚國,從安東來,根如半夏,色黃”?!侗静菥V目》謂其“葉如竹葉樣,三月長三寸高,根叢生如芋卵樣,立夏掘起[2]”。夏初時節(jié),待延胡索莖葉枯萎,采挖、除去須根、洗凈,在沸水中煮至恰無白心時,取出曬干,即得本品。延胡索生長于低洼的草叢及緩坡樹林中,在我國主要分布于華東地區(qū)。其塊莖呈不規(guī)則扁球狀,直徑約在0.5至1.5 cm之間,在塊莖的頂端有凹陷的莖痕,底部有疙瘩狀突起。表面呈黃色至黃褐色且存在網(wǎng)狀皺紋,質(zhì)硬且脆,斷面黃色,角質(zhì)有蠟樣光澤,氣微,味苦[3]。
早在上世紀20年代,我國化學(xué)家趙承嘏就已經(jīng)開始對延胡索的化學(xué)成分進行研究。目前,從延胡索中提取得到最多的化學(xué)成分是生物堿類化合物,近年還從延胡索中提取分離得到了皂苷類、皂醇類、粘液質(zhì)、樹脂類等多類化合物以及一些無機金屬元素。
延胡索生物堿按結(jié)構(gòu)類型可以分為原小檗堿類、阿樸菲類、原阿片堿類、異喹啉芐咪唑類、異喹啉苯并菲啶類、雙芐基異哇琳類等眾多類型[4]。按照生物堿的溶解性可大致分為兩大類,即不溶或難容于水的叔胺類生物堿和易溶于水的季胺類生物堿。在目前分離得到的40多種生物堿中,叔胺類在原藥材的量約為0.65%,季胺類在原藥材的量約為0.30%[5]。
1928—1936年間,化學(xué)家趙承嘏開始研究延胡索的化學(xué)成分[6],先后分離得到了13種生物堿成分,并將其依次命名為延胡索甲、乙、丙、丁、戊、己、庚、辛、壬、癸、子、丑、寅素,并鑒定出甲素為D-紫堇堿、丙素為原鴉片堿、丁素為L-四氫黃連堿、戊素為DL-四氫黃連堿、己素為L-四氫非洲防己胺、庚素為D-紫堇球堿、寅素為α-別隱品堿、乙素為DL-延胡索乙素。林子森等[7]經(jīng)過紅外吸收光譜、核磁共振光譜、質(zhì)譜和旋光譜的鑒定,確定了丑素為四氫非洲防己胺。朱大元等[8]在對趙承嘏先生遺留的樣品進行純化和光譜鑒定,確定壬素和癸素均為D-海罌粟堿、己素和子素均為L-四氫非洲防己胺。
近年來,又不斷從延胡索中發(fā)現(xiàn)了原小檗堿類生物堿、阿樸菲類生物堿及異喹啉類及原阿片堿類等生物堿等。
趙玲玲等[9]采用HPLC-MS聯(lián)用法,分析延胡索飲片中的生物堿成分。分離得到了25種成分,鑒定了其中的18種。包括叔胺類四氫小檗堿、四氫黃連堿、元胡寧等,季胺類脫氫紫堇、小檗堿、黃連堿、巴馬汀、非洲防己胺等。
胡甜甜等[10]用氯仿萃取延胡索乙醇提取液,并用HPLC、柱色譜等對萃取液中的成分進行分離和鑒定,得到了去二氫海罌粟堿、7-醛基脫氫海罌粟堿、D-O-甲基球紫堇堿、南天竹寧堿。
許翔鴻等[11]首次從延胡索中分離到了異喹啉芐咪唑啉類生物堿。傅小勇等[12]從延胡索中提取得到了獅足草堿、元胡菲堿。胡甜甜[10]分離得到了四氫紫堇薩明、6-丙酮基-5,6-二氫血根堿、氧海罌粟堿、降氧化北美黃連次堿。
石俊敏等[13]通過波譜分析,從延胡索根莖中分離并鑒定出兩個蒽醌類化合物大黃素和大黃素甲醚;三個甾醇類化合物豆甾醇、β-谷甾醇和胡蘿卜苷;一個三萜類化合物3β-羥基-齊墩果烷-11,13-二烯-28-酸。
呂子明等[14]運用大孔樹脂、硅膠等色譜柱從延胡索的莖塊中分離得到了腺苷和δ-乙酰鳥氨酸。陳東東等[15]在利用HPLC法分離得到了胞苷、尿苷、2-脫氧腺苷、鳥苷、胸苷。王鵬飛等[16]采用GS-MS聯(lián)用技術(shù),對延胡索塊莖樣品進行檢測,得到了L-纈氨酸、L-異亮氨酸、鳥氨酸、絲氨酸、L-蘇氨酸、D-鳥氨酸、L-天冬氨酸、N-α-乙酰基-L-賴氨酸、L-瓜氨酸、L-脯氨酸、L-酪氨酸、等多種氨基酸。
劉振華等[17]將延胡索水溶性部分,先經(jīng)過陽離子樹脂交換,待干燥后進行三甲基硅烷衍生化。利用GS-MS聯(lián)用鑒定出甘油、3,4-二羥基-2羰基呋喃、核糖酸-1,4-內(nèi)酯、α-D-吡喃葡萄糖、β-D-吡喃葡萄糖、環(huán)己六醇、乳糖。王鵬飛等[16]鑒定延胡索中葡萄糖醛酸、D-果糖、D-甘露糖、D-松二糖等成分。Tao等[18]從延胡索中分離到了多糖。
劉振華等[17]對延胡索水溶性部分進行了研究,鑒定出2-羥基丙酸、磷酸、2,3-二羥基丙酸、丁二酸、蘋果酸、枸櫞酸、軟脂酸及硬脂酸等成分。王鵬飛等[16]從延胡索中得到了反式-9-十八碳烯酸、反式-13-十八碳烯酸、丙酸、草酸、月桂酸、苯甲酸、丁二酸、2-丁烯二酸、2-哌啶甲酸、木質(zhì)酸、丙三酸、葡糖二酸、泛酸及2-丙烯酸等成分。張曉麗等[19]對延胡索85%的乙醇回流提取物進行了化學(xué)成分分析,利用硅膠、氧化鋁吸附、凝膠、反相吸附柱色譜等方法,對分離得到的化學(xué)成分進行鑒定,確定了香草酸及對羥基苯甲酸。
包莉萍等[20]分別以石油醚和乙醚為溶劑,提取延胡索揮發(fā)油,并用GS-MS聯(lián)用法對其進行鑒定,得到了2-十六烷醇、丙酸、2-甲基-1,2-乙基己基酯、四聚乙醛、三甲基硅烷、1,3-二氧戊環(huán)-2,4,5-三甲基、二甲基二硫化物、螺[2,4]庚-4,6-二烯、2,3-丁二醇、丙烷-1,2-乙氧基、2-丁醇-3甲基、亞丙酯、二硫醇、二乙基二硫醚、二乙基硅烷、二丁基羥基甲苯及δ-氧雜-3-硫雜辛酸等成分。
湯雛清等[21]通過原子吸收分光光度計,對延胡索的無機元素進行分析,證明其中含有錳(Mn)、鍶(Sr)、鐵(Fe)、鉛(Pb)、銅(Cu)、鋅(Zn)、鈷(Co)等,以鐵、鋅、錳的含有相對較高。
延胡索作為傳統(tǒng)藥材,以活血化瘀、利氣止痛為主?,F(xiàn)代藥理實驗研究證明對神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和消化系統(tǒng)均有明確的藥理作用。
Wang等[22]報道,延胡索的提取物對急性炎癥、神經(jīng)性疼痛和急性傷害性疼痛,有顯著的鎮(zhèn)痛療效。驗證了《本草綱目》中“延胡索,能行血中氣滯,氣中血滯,故專治一身上下諸痛,用之中的,妙不可言”的記載。
3.1.1 鎮(zhèn)痛作用
湯法銀等[23]分別給兔和小鼠注射延胡索乙素、丙素、甲素,發(fā)現(xiàn)其均具有鎮(zhèn)痛作用,但鎮(zhèn)痛作用依次減弱。彭媛等[24]運用放免法檢測證明延胡索不影響前列腺素的合成與釋放,對延胡索鎮(zhèn)痛作用的機制進行探索,推斷其不屬于解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥;應(yīng)用放射受體結(jié)合法證明延胡索不能抑制配體與阿片受體結(jié)合,推斷其鎮(zhèn)痛作用與阿片受體無關(guān)。同時觀察了猴子成癮性試驗并發(fā)現(xiàn)其呈陰性,說明其不屬于阿片類麻醉性鎮(zhèn)痛藥。胡江元等[25]報道了延胡索乙素的DA受體阻滯作用入手,研究受體阻滯與鎮(zhèn)痛的關(guān)系,實驗發(fā)現(xiàn)延胡索乙素優(yōu)先阻滯紋狀體、伏隔核前額皮層等腦區(qū)DA受體,通過紋狀體、伏隔核—弓狀核—PAG通路,加強腦干下行痛覺調(diào)制系統(tǒng)的抗痛功能,后者通過PAG—Rpg1—脊髓背角通路,抑制痛覺信息在脊髓水平的傳導(dǎo),從而實現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用的機制。
3.1.2 催眠、鎮(zhèn)靜及安定作用
金國章等[26]通過實驗發(fā)現(xiàn)延胡索乙素能夠拮抗小劑量苯丙胺所引起小鼠自由活動增多的興奮現(xiàn)象。還發(fā)現(xiàn)延胡索乙素能顯著降低小鼠原有的自發(fā)活動,但對外界刺激仍有反應(yīng)且步態(tài)正常。通過觀察延胡索乙素對小鼠和家兔運動條件反射的影響,發(fā)現(xiàn)其有抑制動物回避條件反射的作用。實驗結(jié)果均表明延胡索乙素具有鎮(zhèn)靜安定作用。將適量的延胡索乙素給予大鼠、貓、家兔、狗、猴子,發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)安靜表現(xiàn)和似睡狀態(tài),表明有催眠作用。
早在南北朝時期就有醫(yī)籍記載用延胡索治療心痛,東晉葛洪《肘后備急方》中提到元胡治心痛,《雷公炮炙論》記載“心痛欲死,速覓元胡?!爆F(xiàn)代藥理研究證明,延胡索具有擴張冠狀動脈增加血流量,抗心律失常,改善心肌缺血缺氧,增加心輸出量等作用。
3.2.1 擴張冠狀動脈
劉佳等[27]采用麻醉犬在體心臟實驗方法,觀察延胡索全堿注射液對犬血流動力學(xué)的影響,實驗發(fā)現(xiàn)注射全堿液后冠脈血管明顯擴張,冠脈流量顯著增加,并能降低動脈血壓和外周血管阻力,從而降低心臟后負荷,每搏輸出量顯著增加。秦永文等[28]通過實驗發(fā)現(xiàn)延胡索能提高鼠在缺氧狀態(tài)下的存活時間,縮小大鼠左冠狀動脈結(jié)扎后心肌梗塞范圍,另有實驗證明其能增加貓冠狀動脈的血流量,適度降低血壓,減慢心率。
3.2.2 抗心律失常
汪永孝等[29]報道了延胡索乙素對CaCl2、烏頭堿、BaCl2等誘發(fā)的心率失常有明顯的治療作用。袁建喜等[30]通過動物實驗發(fā)現(xiàn),小劑量的延胡索乙素具有抑制鈣離子通道的作用,大劑量時對鈉離子通道也有抑制作用,同時發(fā)現(xiàn),其對心肌細胞動作電位復(fù)極過程的影響還包括阻滯鉀離子外流,是一種具有廣譜抗心律失常作用的鈣拮抗劑。羅麟梅等[31]用家兔作為實驗動物,觀察靜脈注射延胡索乙素后家兔心臟舒張期與收縮期比值(D/S)的變化,結(jié)果顯示延胡索乙素具有降心率和升高D/S比值的作用。
3.2.3 抗心肌缺血
閔清等[32]利用異丙腎上腺素(ISO)制造大鼠心肌壞死損傷模型,再給予延胡索乙素觀察其保護作用。結(jié)果表明,延胡索乙素能明顯縮小心肌壞死的面積,抑制心肌細胞磷酸肌酸激酶和乳酸脫氫酶的釋放,保護心肌組織超氧化酶歧化酶活性,減少丙二醚和游離脂肪酸的水平。楊堃等[33]通過實驗發(fā)現(xiàn)經(jīng)延胡索總生物堿預(yù)處理的小鼠能夠拮抗ISO引起的收縮壓、舒張壓及平均動脈壓的降低,同時緩解心率降低,具有減輕心肌損傷和凋亡的作用。李榮等[34]報道了延胡索生物堿對大鼠缺血再灌注時心肌細胞的Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶有保護作用,還可降低細胞內(nèi)的Ca2+超載,保護缺血再灌注引起的心肌損傷。
3.2.4 對腦缺血-再灌注損傷的保護作用
梁健等[35]采用動脈栓塞法制造鼠腦缺血再灌注損傷,觀察延胡索乙素對其的保護作用,結(jié)果表明,延胡索乙素可減輕缺血再灌注時腦電活動的抑制,減輕腦水腫,降低腦內(nèi)的Ca2+聚集,縮小梗塞范圍。劉家蘭等[36]同樣實驗發(fā)現(xiàn)了延胡索乙素對腦組織中的乳酸脫氫酶和超氧化酶歧化酶活性有保護作用,且降低丙二醛的含量,對腦損傷有保護作用。
隨著研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)延胡索乙素等對消化系統(tǒng)有較強的生物活性。
3.3.1 抗胃腸道潰瘍
張仲苗等[37]研究延胡索乙素對大鼠急慢性潰瘍的作用,發(fā)現(xiàn)其能抑制胃黏膜損傷,且呈劑量依賴關(guān)系,能夠增加胃黏膜血流,但對胃酸和胃蛋白酶分泌沒有影響。Yang等[38]報道延胡索生物堿對大鼠幽門結(jié)扎性潰瘍、水浸應(yīng)激性潰瘍、組胺性潰瘍、醋酸性潰瘍有抑制作用,但對利血平潰瘍無效。徐靖宇等[39]通過研究延胡索乙素對嗎啡依賴性大鼠胃腸損傷的保護作用及機制,發(fā)現(xiàn)延胡索乙素能逆轉(zhuǎn)損傷大鼠的胃和十二指腸中多巴胺遞質(zhì)的異常減少和D2R的異常增加的情況,可能是其發(fā)揮保護作用的機制之一。
3.3.2 對肝臟的保護作用
閔清等[40]通過四氯化碳誘導(dǎo)的小鼠肝損傷模型研究了延胡索乙素對小鼠肝的保護作用,結(jié)果表明延胡索乙素能夠降低肝損傷小鼠血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶的含量,使肝勻漿中丙二醛的含量降低、超氧化物歧化酶的活性提高,進而發(fā)揮保肝作用。顏晶晶等[41]通過實驗發(fā)現(xiàn)延胡索乙素對映體對人肝微粒體中主要細胞色素P450酶有抑制作用。
劉耕陶等[42]報道了小檗堿、巴馬亭、延胡索乙素等有促進大鼠垂體-腎上腺皮質(zhì)釋放激素的作用。葛曉群等[43]在研究延胡索乙素對大鼠外周組織兒茶酚胺含量的影響時,發(fā)現(xiàn)其能降低心臟、血管中去甲腎上腺素和腎上腺素的含量且呈劑量依賴性。
申曉慧等[44]以西瓜枯萎病菌等12種真菌為供試靶標,測定延胡索氯仿提取液的抑菌效果,實驗結(jié)果顯示,提取液對葡萄白腐病菌、玉米彎孢葉斑病菌、紅景天立枯病菌有明顯的抑制作用。程星燁等[45]報道延胡索提取物可以抑制肥大細胞的組胺釋放,同時抑制抗體和細胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。龍全江等[46]報道延胡索提取物對鐮刀屬、平臍蠕孢屬、炭疽菌屬等細菌有較強抑制作用,對人類免疫缺陷病毒型病毒逆轉(zhuǎn)錄酶也呈現(xiàn)抑制作用。
李冰等[47]通過建立大鼠體內(nèi)血栓模型來研究延胡索提取物抗血栓作用,結(jié)果表明延胡索提取物可以降低大鼠的全血比粘度、提高血液流變性,對大鼠動-靜脈旁路所誘發(fā)形成的血栓有抑制作用、對電刺激動脈形成的血栓有抑制作用。楊娟等[48]通過大鼠電刺激模型實驗發(fā)現(xiàn)延胡索乙素可有效的減少動脈血栓的形成、增加動脈血流量,同時對其抗血栓機制進行深入研究,發(fā)現(xiàn)其作用機制與拮抗損傷后的血管內(nèi)皮細胞凋亡和抑制組織因子表達有關(guān)。
牟唯省等[49]給小鼠接種肝癌細胞來建立實驗?zāi)P停ㄟ^灌胃給藥,證明了延胡索具有抗腫瘤作用。張國鐸等[50]應(yīng)用四甲基偶氮唑藍法,證明了延胡索總生物堿對人肝癌細胞系HepG2細胞有顯著的增殖抑制作用。趙嬌等[51]通過建立惡性膠質(zhì)瘤細胞U251MG裸鼠模型來觀察延胡索乙素抗腫瘤作用,實驗發(fā)現(xiàn)其能明顯抑制腫瘤組織增殖,延長裸鼠存活時間。崔燎等[52]通過人白血病細胞體外實驗發(fā)現(xiàn),延胡索乙素在較高濃度0.1~1 mmol/L時對體外腫瘤細胞有抑制作用,在低濃度0.05 mmol/L時可以增強長春新堿對腫瘤細胞的抑制作用。
延胡索及其生物堿的不同劑型在臨床應(yīng)用時,未發(fā)現(xiàn)一般劑量下的顯著毒副反應(yīng)[53]。
王勝春等[54]采用急性毒性的方法來觀察延胡索對小鼠的毒性反應(yīng)。當給藥劑量達到40 g/kg時,小鼠活動減少、呼吸緩慢、行動姿勢改變、心動過速、呼吸加快,隨后呼吸緩慢和嗜睡。當給藥劑量相當于人體70倍時,病理組織觀察發(fā)現(xiàn)脾臟紅髓區(qū)紅細胞滲出而致淤血,腎小球血管出血。焦月華等[55]在小鼠延胡索生物堿醋酸鹽急性毒性試驗中發(fā)現(xiàn),小鼠在灌胃后肌顫、痙攣、抽搐、呼吸急促,8 min后開始死亡,大部分在0.1~3 h內(nèi)死亡,小部分存活。經(jīng)病理檢查發(fā)現(xiàn)小鼠腎小動脈有出血情況。
延胡索既有活血的功效又有行氣止痛的作用,常用于治療冠心病、心絞痛、心率失常以及頭、胃腸道、肝、膽等方面的疼痛。
唐召力[56]報道了運用左旋延胡索乙素治療快速室上性心律失常的情況。治療陣發(fā)性室上性心律失常17例,總有效率達88.2%。治療快速房顫型心律失常7例,總有效率達85.7%。陳禮平等[57]觀察延胡索制劑可達靈片治療冠心病心絞痛的情況,心絞痛120例顯效率為85.81%,心電圖改善率為65.0%,并可輔助治療急性心肌梗死降低死亡率。李紹敏[58]在臨床上應(yīng)用可達靈片治療冠心病心絞痛患者30例,并與應(yīng)用硝酸異山梨酯治療的26例相對比,可達靈片組總有效率達86.6%,硝酸異山梨酯組總有效率達84.6%。在改善心電圖方面,可達靈片組總有效率達80.0%,硝酸異山梨酯組總有效率達57.1%,兩組差距明顯。程龍獻等[59]報道了左旋延胡索乙素有很好的降壓療效,治療21例高血壓患者,總有效率達90.5%,其降壓機制與抑制平滑肌細胞膜上的電壓依賴性鈣通道有關(guān)。
甲狀腺手術(shù)一般在頸叢麻醉,但麻醉后使交感神經(jīng)興奮性增加,無法消除患者緊張不安、煩躁的情緒,故常輔以一些鎮(zhèn)痛藥物。楊煥杰等[60]在頸叢麻醉中復(fù)合延胡索乙素,減輕了心血管不良反應(yīng),取得較好的臨床效果。高金成等[61]基于現(xiàn)代麻醉中的超前鎮(zhèn)痛學(xué)說和中醫(yī)學(xué)的基本理論,用延胡索乙素穴位注射進行手術(shù)超前鎮(zhèn)痛,以延長術(shù)后鎮(zhèn)痛時間,取得了良好的效果。許培良等[62]采用左旋延胡索乙素、谷維素配合中醫(yī)復(fù)方龍蝎散的方法,治療頑固性神經(jīng)性頭疼,治療160例,總有效率達93.1%。高林等[63]應(yīng)用左旋延胡索乙素治療劇烈咳嗽患者56例,有效率達91.1%。
余守洋等[64]報道了延胡索及其主要有效成分能夠改善阿片類成癮者的藥物戒斷綜合征,明顯改善戒斷期內(nèi)的身體疼痛、失眠等癥。崔慶榮等[65]采用元胡膠囊治療阿片類依賴稽延性戒斷綜合征,治療組60例,總有效率達98.3%,對照組30例,總有效率66.7%,從實驗結(jié)果來看,服用元胡膠囊治療組的有效率明顯高于對照組。歐陽茂等[66]采用速效戒毒丸內(nèi)含延胡索,治療120例患者,經(jīng)過毒癮戒斷和后期康復(fù)鞏固調(diào)養(yǎng),總有效率達90.0%。曲巧敏等[67]用癮消舒合劑含延胡索,治療47例阿片成癮患者,經(jīng)臨床觀察第10天脫癮率達78.7%,第15天全部脫癮,半年后復(fù)吸率僅為19.2%,效果良好。
延胡索是一味常用的中藥藥材,因其明確的藥理作用和療效,沿用千年至今。然而由于歷史原因,延胡索的產(chǎn)地幾經(jīng)變更,市面上延胡索的品種繁多,質(zhì)量也參差不齊。為方便購買者辨別真?zhèn)?,可尋求建立一種便捷的鑒別方法,這將極大的方便群眾購買藥材。
自從上世紀20年代展開對延胡索化學(xué)成分的研究以來,不斷有新的化合物被提取分離出來,而且研究的領(lǐng)域也逐漸延伸到藥理作用、臨床應(yīng)用等其他方面。但是有關(guān)于其化學(xué)成分、藥理作用、臨床應(yīng)用等方面的研究多集中于延胡索乙素以及左旋延胡索乙素,對其他化學(xué)成分的研究涉及的很少,因此,可以展開一些有關(guān)其他成分的藥理作用、臨床應(yīng)用的研究。也可以基于中藥理論圍繞延胡索本身展開有關(guān)其復(fù)方的研究。