王 音, 侯麗淳, 王 辰, 王秀萍, 于 倩

腦梗死是我國乃至全球病死率較高的疾病之一,也是導(dǎo)致永久性神經(jīng)功能障礙的主要原因[1]。超過三分之一腦梗死的發(fā)生是由不穩(wěn)定的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂致血栓栓塞而引起[2]。動(dòng)脈粥樣硬化的病理過程主要包括動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損害、白細(xì)胞黏附和增殖、血小板活化及脂質(zhì)代謝異常等關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前,炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展與腦血管事件之間的關(guān)系已為許多研究所證實(shí)。血小板活化因子(PAF)是一種甘油脂,也是最有效的內(nèi)源性炎性介質(zhì)之一,由多種促炎細(xì)胞釋放,激活血小板后調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的細(xì)胞骨架,參與從動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生到斑塊的形成、發(fā)展、不穩(wěn)定和破裂各個(gè)階段。而活化的血小板可釋放α顆粒內(nèi)的P選擇素[3],P選擇素是介導(dǎo)血小板與白細(xì)胞相互作用的重要分子,可促進(jìn)白細(xì)胞向血小板滾動(dòng)、遷移、粘附,生成活性氧,引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。為了更好的評估頸動(dòng)脈粥樣硬化所致的腦梗死的風(fēng)險(xiǎn),積極尋找與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性相關(guān)的血清標(biāo)記物非常重要。本研究將測定急性腦梗死患者血清PAF和P選擇素的濃度,探討兩者與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系,而對這些相關(guān)性的研究可能有助于臨床醫(yī)生診斷致命疾病。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月-2018年6月在佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者95例為實(shí)驗(yàn)組,年齡46～79歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)頭部影像學(xué)檢查(CT或MRI)證實(shí)為前循環(huán)急性腦梗死,均為首次發(fā)病,符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議確定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],且符合CISS分型中的大動(dòng)脈粥樣硬化型,發(fā)病時(shí)間≤3 d,癥狀持續(xù)時(shí)間≥24 h。另取健康體檢者35例,經(jīng)頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查頸動(dòng)脈內(nèi)膜光滑或IMT≤1.0 mm為對照組,年齡46～79 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦出血、冠心病(穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死)、心力衰竭、嚴(yán)重傳染病、肝腎疾病、免疫系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤的患者,還排除了最近做過大手術(shù)的患者,所有受試者近期都沒有服用任何抗炎藥物或類固醇激素,且均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 頸動(dòng)脈超聲的檢查 使用美國Philips IE33型超聲診斷儀對所有受試者進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查,仰臥位下沿胸鎖乳突肌前緣進(jìn)行垂直和橫向掃描。檢查內(nèi)容為頸總動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈分叉處、頸內(nèi)動(dòng)脈及頸外動(dòng)脈起始處的血管壁、血管內(nèi)徑、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度(IMT)、管腔內(nèi)有無斑塊及斑塊的部位、大小、形狀、回聲特點(diǎn)。超聲診斷頸動(dòng)脈斑塊的標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)頸動(dòng)脈內(nèi)膜完整光滑且IMT≤1.0 mm為正常;(2)1.0 mm

1.2.2 血清PAF及P選擇素水平檢測 所有受試者空腹至少12 h,于入院后的次日清晨6：00采血,血液標(biāo)本靜置30 min后,應(yīng)用離心機(jī)分離血清,存放于-20 ℃的冰箱中待測。采集本研究全部受試者血清后,于2018年8月用ELISA法對血清PAF及P選擇素濃度進(jìn)行了統(tǒng)一檢測。試劑盒由上海樊克生物有限公司提供,嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 將實(shí)驗(yàn)組95例急性腦梗死患者按頸動(dòng)脈超聲結(jié)果分為3組:即無斑塊組25例、穩(wěn)定性斑塊組30例、不穩(wěn)定性斑塊組40例,將3組患者的一般臨床資料分別與對照組35例健康體檢者比較(見表1)。

2.2 各組血清PAF及P選擇素水平比較 分別將實(shí)驗(yàn)組各組血清PAF和P選擇素水平與對照組進(jìn)行比較,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說明血清PAF、P選擇素水平與頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生發(fā)展有關(guān)(見表2)。

2.3 穩(wěn)定性斑塊組與不穩(wěn)定性斑塊組血清PAF及P選擇素水平的比較 不穩(wěn)定性斑塊組血清PAF和P選擇素水平明顯高于穩(wěn)定性斑塊組(P<0.01),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明血清PAF、P選擇素水平與斑塊的穩(wěn)定性有關(guān)(見表3)。

表1 各組一般臨床資料比較

與對照組相比*P<0.05,**P<0.01

表2 各組血清PAF、P選擇素的比較

與對照組相比*P<0.05,**P<0.01

表3 不同性質(zhì)斑塊血清PAF及P選擇素水平的比較

3 討 論

腦梗死最常見的原因是顱內(nèi)及頸部大動(dòng)脈粥樣硬化[7],而斑塊形成是動(dòng)脈粥樣硬化的主要特點(diǎn)之一。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊由壞死核、鈣化區(qū)、累積的脂質(zhì)、遷移的平滑肌細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和多種白細(xì)胞亞型組成[8]。這些細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間相互作用引發(fā)持續(xù)的炎癥反應(yīng),導(dǎo)致過量的血小板和白細(xì)胞在此聚集,釋放炎癥介質(zhì),從而破壞血管壁的穩(wěn)態(tài),表現(xiàn)為纖維帽潰瘍、斑塊破裂和斑塊內(nèi)出血,最終引起血流動(dòng)力學(xué)或血栓栓塞事件。由此看來,早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)影響頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的生物標(biāo)志物顯得尤為重要。

PAF是一種促炎脂質(zhì)[9],具有強(qiáng)大的趨化作用,主要在血液、肺、腎、心肌、腦、肝、皮膚、唾液、視網(wǎng)膜、子宮和胚胎中產(chǎn)生。其本身具有炎癥信號(hào)作用,PAF與炎癥細(xì)胞上的受體結(jié)合又可促進(jìn)PAF的快速(30 s內(nèi))產(chǎn)生[10],這種持續(xù)的PAF增加又可導(dǎo)致炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。當(dāng)動(dòng)脈管壁受損時(shí),血小板、白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在炎癥刺激和脂蛋白氧化作用下產(chǎn)生PAF,PAF通過G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與分布在血小板質(zhì)膜外表面的特異性受體PAF受體(PAF受體)結(jié)合,從而激活三磷酸鳥苷(GTP)和血小板(PLC),促進(jìn)白細(xì)胞向受損管壁聚集、活化和轉(zhuǎn)歸。在斑塊生長和擴(kuò)張的過程中,平滑肌細(xì)胞(SMC)從中膜遷移到內(nèi)膜并增殖[11],細(xì)胞外基質(zhì)沉積形成纖維帽,還可見活化的淋巴細(xì)胞和鈣沉積。雖然斑塊可以增長到足夠大的大小,以損害血流,但他們的大多數(shù)臨床并發(fā)癥為侵蝕或破裂形成血栓。易受攻擊的斑塊通常很大,有一個(gè)壞死的核心,上面覆蓋著一個(gè)薄薄的纖維帽,因?yàn)榘邏K中很少有SMC存在,并且含有高水平的炎癥細(xì)胞,纖維帽容易破裂[12](SMC是產(chǎn)生和維持纖維帽膠原的主要來源,炎癥細(xì)胞導(dǎo)致SMC死亡)。此外,PAF還參與釋放彈性蛋白酶,降解血管內(nèi)膜的細(xì)胞外基質(zhì)成分,從而導(dǎo)致斑塊破裂。本研究結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組各組血清PAF水平均明顯高于對照組(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組組間相比,不穩(wěn)定性斑塊組血清PAF水平明顯高于穩(wěn)定性斑塊組(P<0.01),提示血清PAF與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性有關(guān)。

白細(xì)胞(如單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)進(jìn)入動(dòng)脈血管壁是頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵步驟。P選擇素是一種增強(qiáng)促凝活性的細(xì)胞粘附分子,由血小板和內(nèi)皮細(xì)胞釋放,并在內(nèi)皮細(xì)胞活化后被轉(zhuǎn)運(yùn)送到其表面,能夠與白細(xì)胞上的高親和力受體P選擇素-糖蛋白配體1(PSGL-1)結(jié)合[13],促進(jìn)白細(xì)胞的滾動(dòng)和粘附,使其向激活的內(nèi)皮細(xì)胞募集并遷移到內(nèi)皮下層,觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),在血管損傷后的動(dòng)脈粥樣硬化和新生內(nèi)膜形成中起著重要作用。已有研究表明,P選擇素的上調(diào)是動(dòng)脈粥樣硬化、缺血再灌注損傷、缺血性腦卒中和癌癥等多種血管疾病的早期事件。本研究結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組各組血清P選擇素水平較對照組明顯升高(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組組間比較,不穩(wěn)定性斑塊組血清P選擇素水平也顯著高于穩(wěn)定性斑塊組(P<0.01),提示血清P選擇素與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性有關(guān)。

綜上所述,PAF、P選擇素與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性相關(guān),可能是導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和發(fā)展的危險(xiǎn)因素,適合在未來臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步研究。