陶 芳，孔 薇

（1．南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210001；2．南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院，南京 210001）

慢性腎臟病（CKD）的定義是由K/DOQI指南在2000年首次提出。CKD是各種原因引起的腎臟損傷（腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常）≥3個(gè)月，可以有或無腎小球?yàn)V過率（GFR）下降，臨床表現(xiàn)為病理學(xué)檢查異?；蚰I損傷（血、尿成分異?；蛴跋駥W(xué)檢查異常）[1]。尤其是終末期腎臟?。‥SRD），患者必須依靠腎臟替代療法來生存的階段，此階段容易感染傳染病和許多其他疾病，這些疾病會(huì)增加病死率，縮短壽命，損害患者的生活質(zhì)量。近年來CKD患病率呈現(xiàn)不斷上升趨勢(shì)，全球患病率已高達(dá)14．3%[2]。CKD已經(jīng)成為了一個(gè)非常重要的社會(huì)公共衛(wèi)生問題。因此，如何延緩CKD進(jìn)展成為目前亟需解決的重要科學(xué)問題。

1 對(duì)“腸-腎軸”的認(rèn)識(shí)

根據(jù)腸道微生態(tài)失衡會(huì)造成多器官系統(tǒng)疾病，提出了“腸-器官軸”的概念，現(xiàn)在研究較多的是“腸-腎軸”，并認(rèn)為可以通過調(diào)節(jié)腸道生態(tài)平衡來治療腎臟疾病。腸道是腎臟疾病和尿毒癥的“遺忘器官”，在CKD患者中描述了腎臟與腸道之間的關(guān)系，并被稱之為腸-腎軸。隨著Meijers[3]在2011年提出“腸-腎軸”概念，揭示了腸道微生態(tài)的改變與CKD之間的關(guān)系。RITZE[4]等提出“腸腎綜合征”，慢性腎臟病與腸道通透性增加（常被稱為“腸漏”）有關(guān)。CKD與腸道微生物群的相關(guān)作用誘發(fā)了一個(gè)惡性循環(huán)，一方面，尿毒癥影響腸道微生物群的組成和代謝；另一方面，重要的尿毒癥毒素來源于微生物代謝。因此，“腸-腎軸”理論介導(dǎo)的延緩CKD進(jìn)展的理論成為腎臟病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

2 “腸-腎軸”理論機(jī)制

在慢性腎臟病中，腎臟的排泄功能逐漸下降，導(dǎo)致血液中的尿素與毒素積累。在最近研究中[5]，腸道系統(tǒng)作為血液和有毒化合物之間的接口。腸道微生物群對(duì)腎臟的影響可能的病理生理機(jī)制是腸道通透性增加，細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物從腸道腔轉(zhuǎn)移到血液。在CKD患者中，經(jīng)常觀察到腸道屏障的破裂，包括絨毛的高度改變、隱窩的延伸、固有層與炎癥細(xì)胞的滲透、腸壁水腫、腸道缺血及結(jié)腸上皮屏障破壞[6]。在尿毒癥狀態(tài)下，腸道黏膜屏障受損，腸道內(nèi)毒素、細(xì)菌、抗原物質(zhì)不斷進(jìn)入全身血液及淋巴循環(huán)，導(dǎo)致多種炎癥介質(zhì)釋放，加重炎癥反應(yīng)[7]。

3 CKD相關(guān)的腸道微生態(tài)改變

CKD患者存在明顯腸道微生態(tài)變化，主要以大腸桿菌為代表的需氧菌群的過度增生和以雙歧桿菌為代表的厭氧菌群的過度減少[8]。CKD導(dǎo)致腸道微生物功能障礙的幾種潛在機(jī)制是：1）體液中血管腔內(nèi)尿素的積聚；2）體液擴(kuò)散到腸道，引起產(chǎn)生尿素酶的細(xì)菌增多，產(chǎn)生更多的尿素衍生物——氨，破壞腸上皮緊密連接蛋白；3）體液過載導(dǎo)致腸水腫，并使用間歇性血液透析，再加上低血壓引起的腸缺血，損害了腸上皮屏障；4）內(nèi)毒素的涌入和細(xì)菌移位觸發(fā)局部和全身炎癥，進(jìn)一步擴(kuò)大上皮屏障的破壞。腸道功能障礙會(huì)進(jìn)一步加劇腎功能的進(jìn)展，從而形成惡性循壞。

3.1 CKD患者明顯腸道菌群改變 慢性腎臟時(shí)代謝產(chǎn)物積累，腸黏膜處于缺血缺氧狀態(tài)，腸蠕動(dòng)減慢，腸道絨毛損害，使得腸道清除能力下降，為細(xì)菌生長繁殖提供了機(jī)會(huì)。CKD患者到達(dá)后期階段，許多代謝廢物不能經(jīng)腎臟排泄而蓄積于體內(nèi)，而通過腸壁血管進(jìn)入腸腔，使腸內(nèi)菌群生活環(huán)境發(fā)生改變，會(huì)導(dǎo)致益生菌的數(shù)量減少，而致病菌的數(shù)量增多。

CKD的一個(gè)關(guān)鍵問題是尿毒癥毒素的積累，這些尿毒癥毒素來源于飲食、蛋白質(zhì)代謝和腸道細(xì)菌的代謝作用。尿毒癥毒素的積累有許多不利影響，例如尿素的積累增加了尿素流入腸腔，通過微生物尿素酶水解成氨，腸道的pH值升高，導(dǎo)致腸黏膜刺激和結(jié)構(gòu)損害。

Vaziri等[9]發(fā)現(xiàn)CKD患者比健康人的腸道菌種有多達(dá)190種變化，而且在數(shù)量上存在明顯差異。Yoshifuji等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在腎臟切除術(shù)后8周大鼠中腸道菌群的數(shù)量和種類與對(duì)照組小鼠之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其中乳酸菌科的減少最顯著。蔣紅利[11]用焦磷酸測序及16SrDNA的方法證實(shí)了在終末期腎病的動(dòng)物及患者均存在腸道菌群紊亂，尤其是致病菌，一些需氧菌如腸桿菌和腸球菌等比正常人群增加約100倍。因此，CKD患者腸道微生物的組成發(fā)生了較大的改變。

3.2 CKD患者的慢性微炎癥狀態(tài) 在CKD后期時(shí)，腸道黏膜屏障會(huì)發(fā)生損傷，如上皮緊密連接蛋白包括封閉蛋白、閉合蛋白等的損害，且腸道內(nèi)菌群發(fā)生移位，以致大量致病菌繁殖，代謝產(chǎn)生內(nèi)毒素，循環(huán)血液中內(nèi)毒素水平在透析患者中達(dá)到最高。內(nèi)毒素入血后刺激單核巨噬細(xì)胞活化，導(dǎo)致腸道炎癥反應(yīng)以及微生態(tài)系統(tǒng)炎癥，它是以近端腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素1（IL-1）、白細(xì)胞介素 6（IL-6）為主的相關(guān)促炎因子釋放所致的慢性全身性炎癥狀態(tài)。劉占英等[12]發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者h(yuǎn)s-CRP、IL-1、IL-6以及TNF-α水平均升高，尿毒癥透析患者，較未透析患者的炎癥反應(yīng)并未改善，說明透析并不能改善患者腸道微炎癥狀態(tài)。正常情況下，內(nèi)毒素很少量被吸收入血，如果血液中內(nèi)毒素水平明顯增高，反應(yīng)腸黏膜通透性增高，這些毒素進(jìn)入血液后，與蛋白結(jié)合，常規(guī)血液透析并不能將其清除，因此造成這些腸源性毒素在腎臟堆積，從而形成惡性循環(huán)，使患者提前進(jìn)入腎臟病終末期階段。

4 腸道微生態(tài)變化對(duì)CKD的影響

腸道黏膜免疫系統(tǒng)是人體最大的淋巴器官，腸道微生物群對(duì)影響全身黏膜免疫調(diào)節(jié)有深遠(yuǎn)影響，有助于免疫系統(tǒng)平衡。微生物群的任何破壞都會(huì)導(dǎo)致全身免疫失衡，導(dǎo)致免疫介導(dǎo)疾病的發(fā)病，腸道功能障礙會(huì)導(dǎo)致腸道免疫系統(tǒng)發(fā)生變化，從而改變從腸道獲得的信號(hào)，進(jìn)一步影響全身免疫系統(tǒng)。正常情況下，腸道菌群保持一種相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)，即腸道微生態(tài)平衡狀態(tài)，發(fā)揮著營養(yǎng)代謝，屏障保護(hù)，維持正常免疫功能等多方面作用。在某些病理情況下，腸道內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素可通過受損的腸黏膜屏障進(jìn)入到淋巴液、血液循環(huán)和腸外組織器官，即發(fā)生腸源性感染。

硫酸吲哚酚（IS）與硫酸對(duì)甲酚酯（PCS）是源于腸道微生物代謝的尿毒癥毒素的原型。目前已有大量研究證實(shí)兩者能夠損傷腎臟，IS可導(dǎo)致尿毒癥大鼠小管間質(zhì)纖維化，腎小球硬化和腎功能下降。PCS可促進(jìn)小鼠的TGF-β和IL-6等炎癥基因的表達(dá)。IS與PCS的濃度隨著CKD的進(jìn)展而同時(shí)增加，由于清除的減少和產(chǎn)生的增加，在終末期腎臟?。‥SRD）患者中，對(duì)照組濃度比健康組高出10～50倍[13]，在腎移植成功后，這些代謝物的濃度迅速下降。尿素、肌酐等不與蛋白質(zhì)結(jié)合的水溶性小分子物質(zhì)，較易經(jīng)血液透析清除，而由于IS和PCS分子量較小，與白蛋白結(jié)合率很高，很難通過普通的血液透析清除，只有游離的，部分可以通過透析膜[14-15]。Poesen等[16]研究了接受血液透析的尿毒癥患者與未接受血液透析的尿毒癥患者之間的IS與PCS濃度沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由于PCS和IS主要由腸道產(chǎn)生，理論上可以通過改變腸道菌群降低PCS和IS的濃度，這些代謝產(chǎn)物是CKD輔助治療的一個(gè)靶點(diǎn)。

5 中醫(yī)學(xué)對(duì)CKD的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)原無慢性腎臟病的病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學(xué)“癃閉”“關(guān)格”“溺毒”“腎勞”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為脾腎虧虛，濁毒內(nèi)蘊(yùn)是其基本病機(jī)，慢性腎臟病時(shí)，腸道黏膜屏障破壞，腸道通透性增大，大量有毒物質(zhì)進(jìn)入血液，即“濁毒”，既是病理產(chǎn)物，又是致病因素，貫穿于疾病的始終[17]?！皾岫尽比站貌唤?，加之脾腎正氣虧虛，進(jìn)一步可凝痰聚瘀，痰瘀結(jié)聚腎絡(luò)，則可致腎病惡化進(jìn)展，更難治療。研究證明[18]腎功能損害發(fā)生后，原本主要（約75%）經(jīng)腎臟排泄的血肌酐、尿素氮等代謝產(chǎn)物，會(huì)由正常情況下的25%上升至80%分泌到腸道，而后經(jīng)糞便排出，所以中藥灌腸可以減少腸道內(nèi)的尿毒癥毒素，減少毒素入血，在血中蓄積，降低血肌酐、尿素氮等危險(xiǎn)因素，延緩慢性腎臟病的進(jìn)展。近50年，以大黃為主的中藥配方灌腸治療作為中醫(yī)藥特色療法已被廣泛運(yùn)用于臨床，尤其用于經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)。通過中藥灌腸清除腸道內(nèi)尿毒癥毒素等，減少炎癥因子的釋放，降低全身性的系統(tǒng)炎癥，從而達(dá)到減輕腎臟的損害，使腎功能得到一定程度的改善。

6 中藥灌腸法的運(yùn)用

中藥灌腸法最早記載于《傷寒雜病論》，張仲景采用蜜煎導(dǎo)法、豬膽汁導(dǎo)法，開創(chuàng)了中藥灌腸的先河。中藥灌腸是將制好的灌腸液通過灌腸器灌入直腸，保留灌腸時(shí)間一般為30～60 min，利用腸黏膜的通透性促進(jìn)體內(nèi)代謝產(chǎn)物隨腸道分泌液排出體外，同時(shí)抑制細(xì)菌的增長。中藥保留灌腸模擬腹膜透析原理，是將中藥藥液從肛門灌入直腸，直腸黏膜是一層半透過膜，在排出毒素的同時(shí)，中藥有效成分也可被直接吸收，進(jìn)入血液中發(fā)揮作用[19]?，F(xiàn)在越來越多用于治療慢性腎臟病，尤其是對(duì)于部分尿毒癥毒素?zé)o法通過血液透析去除，可使毒素通過腸道排泄，特別是對(duì)于慢性腎臟病3～4期的患者[20]，極大地發(fā)揮了中醫(yī)保守治療優(yōu)勢(shì)與特色。

中藥保留灌腸的主要作用機(jī)制可能有以下3點(diǎn)[21]：1）從腎外途徑增加各種代謝產(chǎn)物的排出：如代謝產(chǎn)物肌酐、尿素氮等，甚至是蛋白結(jié)合物質(zhì)IS和PCS；2）利用氨合成蛋白質(zhì)，再者抑制體內(nèi)蛋白質(zhì)分解，減少肌酐和尿素氮的生成；3）中藥灌腸方中主要藥物可以調(diào)節(jié)腸道菌群，減輕炎癥反應(yīng)等。

目前臨床上采用的中藥灌腸方主要藥物組成為生大黃、蒲公英、生槐花、六月雪、生龍骨、生牡蠣、制附子等。方中生大黃具有瀉下作用，在促進(jìn)代謝產(chǎn)物排泄的同時(shí)，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)[22]：生大黃的主要成分還可以減輕腎臟系膜細(xì)胞的異常增生，抑制腎小球硬化；配合蒲公英、生槐花、六月雪清熱解毒、抗菌消炎，抑制腸道細(xì)菌的繁殖；輔以生龍骨、生牡蠣具有益陰潛陽，收斂固攝之功效，既能制約大黃瀉下太過，又因主要成分是碳酸鈣[23]，具有吸附作用，促進(jìn)毒素排泄；佐以制附子溫陽散寒，能改善腸道的血運(yùn)，加快毒素的排泄，此外還能增加腎臟血流量，有利尿的作用。中藥灌腸療法不僅可以促進(jìn)毒素的排泄，還可以調(diào)節(jié)腸道菌群，改善腸道黏膜屏障功能，減輕炎癥反應(yīng)，延緩腎損害進(jìn)展。

曾玉群[24]研究發(fā)現(xiàn)大黃灌腸可以延緩CKD的進(jìn)展，其可能的分子機(jī)制主要是調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，主要包括調(diào)節(jié)腸道菌群，增加雙歧桿菌等益生菌的數(shù)量，減少CKD大鼠的尿毒癥毒素如肌酐、尿素氮、IS、PCS生成及減少內(nèi)毒素LPS水平，從而緩解CKD的系統(tǒng)炎癥，進(jìn)一步改善腎功能。戴名卉[25]研究發(fā)現(xiàn)，通腑泄?jié)岱侥軌蛎黠@增加CKD大鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌含量，降低大腸桿菌含量。與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組血Scr、BUN、UA、CysC指標(biāo)明顯下降以及IL-6、TGF-β1下降，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，通腑泄?jié)岱焦嗄c能夠調(diào)節(jié)CKD大鼠腸道菌群，改善炎癥狀態(tài)，降低毒素水平，延緩腎臟損傷?？钻縖26]將血液透析患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，兩組均采用血液透析治療，此外治療組給予中藥灌腸，治療8周后，治療組患者尿毒癥毒素包括SCr、Bun等水平較對(duì)照組下降更明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鄒川[27]在西醫(yī)基礎(chǔ)治療上，對(duì)CKD患者進(jìn)行中藥灌腸，“致病菌”數(shù)量明顯下降，“益生菌”數(shù)量明顯上升，同時(shí)血肌酐、尿素氮、尿酸、IS水平明顯下降。

更好地了解“腸-腎軸”無疑將會(huì)改善CKD的治療，腸道微生物與CKD關(guān)系的研究也必將為CKD的防治提供新的理論依據(jù)和新的靶點(diǎn)。具體將重點(diǎn)放在具有腎毒性潛力的特定尿毒癥毒素和具有腎保護(hù)潛力的腸道菌群的減少?？梢酝ㄟ^改變腸道菌群微生態(tài)，減少腸道菌群產(chǎn)生尿毒癥毒素，增加毒素排泄等方式進(jìn)行干預(yù)，中藥灌腸在治療CKD發(fā)展方面的潛在功效。

中藥灌腸法操作簡單，易于推廣，治療費(fèi)用低，且克服了慢性腎臟病因胃腸道并發(fā)癥，無法服藥的困難，為CKD治療提供有利依據(jù)。充分發(fā)揮中醫(yī)藥在現(xiàn)代疾病治療中的優(yōu)勢(shì)與特色，最大程度減輕患者痛苦，重拾患者對(duì)生活的信心，減緩患者血透治療時(shí)間，提高患者生活質(zhì)量，并最大限度的延長患者壽命。但對(duì)于腸道和腎臟之間復(fù)雜的相互作用關(guān)系的研究仍處于起步階段，知識(shí)仍然有限。CKD患者腸道功能障礙的病理生理機(jī)制在很大程度上仍不清楚，腸道微生物與CKD之間的關(guān)系在不久的將來將被更為深入的闡明，以便為未來研究的不確定領(lǐng)域和方向提供新的見解。