呂宏蓬 ，劉 欣 ，孟 旭 ，陳維文 ，鮮馥陽 ，季云潤 ，李亞帆 ，張廣中

（1首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；2北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；3北京市中醫(yī)研究所，北京 100010）

苦參（Sophora Flavescens Ait.）主產(chǎn)于中國河北、河南、山東等地，為豆科植物苦參的干燥根，具有清熱燥濕、解毒殺蟲、利水消腫的功效。最初記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》：“味極苦，性寒。”[1]《滇南本草》中記載：“涼血，解熱毒，疥癲，膿窠瘡毒。療皮膚瘙癢，血風癬瘡，頑皮白屑，腸風下血，便血。消風，消腫毒，痰毒。”[2]現(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)，苦參具有抗心律失常、抗心肌纖維化、抗腫瘤、抗炎、抗病原微生物、抗肝損傷作用，同時可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。臨床中多用于銀屑病、濕疹、麻風等皮膚疾病的治療，也常用來治療痢疾、黃疸、下消化道出血等消化系統(tǒng)疾病，白帶異常、滴蟲性陰道炎等婦科疾病。

銀屑病是一種以紅斑鱗屑為主要臨床表現(xiàn)的慢性炎癥性皮膚病，具有反復發(fā)作、遷延難愈的特點。銀屑病病因復雜，目前主流觀點認為它是一種以T淋巴細胞介導的炎癥反應(yīng)性疾病[3]。目前認為銀屑病與機體免疫功能異常、炎癥相關(guān)因子浸潤、細胞異常增殖與凋亡等因素相關(guān)。歷代醫(yī)家對銀屑病的病因病機認識也不盡相同，《諸病源候論》記載：“干癬但有匡郭，皮枯索癢，搔之白屑出是也，皆由風濕邪氣，客于腠理，復值寒濕與血氣相搏所生。若其風毒氣多，濕氣少，故風入深，故無汁，為干癬也，其中亦生蟲?！盵4]總體對銀屑病的發(fā)病機制認為風、寒、濕、熱邪等因素導致?，F(xiàn)代醫(yī)家對銀屑病的病因病機有獨到的見解，趙炳南[5]認為本病多因情志內(nèi)傷，氣機失調(diào)，郁而化火，或復感風熱毒邪，毒熱伏于營血而發(fā)病。金起鳳[6]則認為“血熱毒盛”是本病的核心。張作舟[7]認為毒熱相搏，脈絡(luò)不通，病邪客于腠理，毒熱與血瘀搏結(jié)則生紅斑鱗屑。張志禮[8]提出“毒邪”也是重要發(fā)病因素?？鄥⒖蓱?yīng)用于抗腫瘤、抗病原微生物、抗心律失常及抗炎的治療中[9]，同時也廣泛應(yīng)用于銀屑病的治療中，尤其在臨床中病機為熱毒熾盛、濕熱蘊結(jié)時，往往療效顯著。筆者從臨床應(yīng)用、有效化學成分、現(xiàn)代藥理學三方面進行探討，為進一步研究苦參治療銀屑病的作用機制提供新的思路。

1 含苦參的復方治療銀屑病的臨床研究

1.1 含苦參的復方用于內(nèi)治 苦參具有清熱解毒、除濕止癢的功效，廣泛應(yīng)用于銀屑病內(nèi)服中藥方劑中。銀屑病常用口服中成藥消銀顆粒（土茯苓、草河車、槐花、白花舌蛇草、紫草、水牛角、白茅根等）中含有苦參，具有清熱解毒，涼血消斑的功效。消銀顆粒配合窄譜中波紫外線（NB-UVB）治療尋常型銀屑病對照單純使用窄譜中波紫外線治療方法可明顯降低患者PASI評分及血清中腫瘤壞死因子（TNF-α）及白介素 17（IL-17）、白介素-23（IL-23）炎性細胞因子水平，還可明顯降低不良反應(yīng)發(fā)生率和復發(fā)率[10]。消銀1號（水牛角、生地、苦參、金銀花、生地榆、生槐花、赤芍、昆明山海棠等）可以改善銀屑病樣模型豚鼠紅腫、鱗屑等類銀屑病樣外觀，同時還可降低皮損組織中的IL-17、白介素-18（IL-18）的表達，在臨床試驗中也得到相同的結(jié)果[11]。楊素清等[12]觀察燥濕苦參湯與復方青黛丸口服治療尋常型銀屑病濕熱證，其中治療組燥濕苦參湯PASI評分較對照組復方青黛膠囊療效改善顯著。

1.2 含苦參的復方用于外治 中藥外治法常見于皮膚病的治療，其用藥種類與用藥途徑豐富，臨床效果佳。中藥外治法理論起始于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其后不斷發(fā)展，在《醫(yī)學源流論》[13]中提出中藥外治法的機理在于中藥經(jīng)皮膚腠理吸收之后輸布全身經(jīng)絡(luò)腧穴，從而對機體本身起到治療作用。近年來使用中藥外治法治療銀屑病的研究較多，具有較好的臨床療效。白疕消軟膏（大黃、黃柏、苦參、紅花、全蝎等提取液）局部外用于小鼠尾部可明顯促進尾部鱗片表皮顆粒層形成，且藥物濃度越高促進作用越明顯[14]?？鄥鲎浴动兛菩牡眉穂15]，由苦參、蛇床子、白芷、金銀花等組成，具有“一切疥癲瘋癬，洗之并佳”之功效。魏秀蘭等[16]觀察苦參方加減抗微生物療效，與2%酮康唑洗劑外洗分別治療頭部銀屑病，其中苦參方加減外洗療效優(yōu)于酮康唑洗劑組，同時還可降低不良反應(yīng)。消銀藥浴方（苦參、大黃、蛇床子、烏梅、白蘚皮等）是根據(jù)苦參湯加減化裁而來，加強其解毒殺蟲、止癢潤燥的功效。相關(guān)研究表明，消銀藥浴方配合口服消銀方（苦參、漏蘆、大青葉、白花蛇舌草等）治療尋常型銀屑病在臨床上有效率高達90.9%[17]。

1.3 含苦參的制劑用于注射 中藥注射液是經(jīng)現(xiàn)代藥理學與傳統(tǒng)中藥學相結(jié)合而成的新型中藥劑型，具有成分明確、作用直接、相對安全可靠的優(yōu)勢，目前廣泛應(yīng)用于臨床治療。復方苦參注射液（商品名：巖舒，山西振東制藥股份有限公司）主要成分為苦參和土茯苓，具有清熱利濕解毒、散瘀消癥止痛的功效。目前主要應(yīng)用于治療癌性疼痛與降低放化療不良反應(yīng)，隨著復方苦參注射液在臨床中的不斷應(yīng)用，其臨床應(yīng)用范圍也不斷擴大，包括抑制炎癥的發(fā)展、調(diào)節(jié)機體免疫等應(yīng)用[18-19]。也有研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多甙聯(lián)合復方苦參注射液可以明顯提高尋常型銀屑病患者有效率[20]。在治療紅皮病型銀屑病中聯(lián)合使用復方苦參注射液相比單純使用胸腺五肽及美能注射液可以更好的改善患者PASI評分[21]。

2 苦參的有效化學成分研究

苦參植物中成分具有多樣性，且生物活性顯著。最早從苦參中分離出來的有效成分為苦參堿。目前為止，從苦參中發(fā)現(xiàn)的化學成分主要包括生物堿、黃酮、三萜皂苷、長鏈脂肪酸類等成分，目前認為生物堿類和黃酮類是苦參中主要的生物活性成分，其中生物堿類以苦參堿型為主，其中對苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿臨床研究較為深入。王雪芳等[22]使用苦參堿干預低鎂誘發(fā)豚鼠心律失常模型，發(fā)現(xiàn)苦參堿可以降低豚鼠模型低鎂誘發(fā)的心律失常。Jin[23]通過動物試驗研究發(fā)現(xiàn)，苦參中的異戊烯基黃酮化合物抑制前列腺素2（PGE2）與一氧化氮（NO）產(chǎn)物達到抑制慢性炎癥反應(yīng)的功效。氧化苦參堿還可通過抑制腸癌RKO細胞中E-cadherin基因的表達，進而抑制細胞增殖[24]。

3 苦參提取物治療銀屑病的現(xiàn)代藥理學機制研究

苦參提取物對銀屑病治療作用大致體現(xiàn)在4個方面：1）調(diào)節(jié)機體免疫功能。2）抑制角質(zhì)細胞增殖。3）抑制血管生成。4）促進細胞凋亡的作用。

3.1 調(diào)節(jié)機體免疫功能 銀屑病的病因復雜，目前多數(shù)學者認為該病為與多種基因相關(guān)聯(lián)的遺傳免疫異常性疾病[25]，近年來在銀屑病炎癥相關(guān)因子及信號通路研究較多，發(fā)現(xiàn)中藥可以有效的抑制炎癥相關(guān)因子及阻滯信號通路，因此在臨床中治療中取得很好的療效。苦參可以清熱解毒，其在現(xiàn)代藥理學中具有抗炎的功效。在Th17所誘導的角質(zhì)形成細胞（HaCaT）中，通過苦參堿的干預，可以抑制白介素-17受體A（IL-17RA）、白介素-21受體（IL-21R）及白介素-22受體1（IL-22R1）在細胞中的表達，進而抑制了IL-17、白介素-21（IL-21）及白介素-22（IL-22）誘導發(fā)生炎癥反應(yīng)[26]。另外，苦參堿還可以通過干預 HaCaT 降低白介素-6（IL-6）、白介素-8、P物質(zhì)（SP）、巨噬細胞炎性蛋白（MIP3α）及單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）的表達，同時還可降低p38MARK磷酸化進而抑制該信號通路的表達，進而影響其誘導的炎癥反應(yīng)[27]。也有研究發(fā)現(xiàn)苦參煎可以對降低大鼠血清中絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）的表達，與 SB203580（p38MARK 激酶拮抗劑）具有相同的功效[28]?？鄥⒅械挠行С煞挚鄥A、氧化苦參堿、槐定堿可以抑制巨噬細胞活性，進而抑制對TNF-α的分泌，且具有濃度依賴性[29]。通過靜脈滴注氧化苦參堿，治療前后患者皮損中炎癥細胞浸潤明顯減少，炎癥細胞計數(shù)降低[30]。王欣[31]使用阿維A膠囊聯(lián)合苦參素干預老年銀屑病患者，治療前后血清中γ-干擾素（IFN-γ）、白細胞介素-2（IL-2）、TNF-α水平的影響降低，且優(yōu)于單純使用阿維A膠囊治療組。

由此可見，苦參有效成分對銀屑病相關(guān)炎癥因子及相關(guān)炎癥信號通路具有抑制表達作用，在體內(nèi)及體外研究中均得到相同的結(jié)果，這為苦參應(yīng)用于臨床抑制銀屑病炎癥反應(yīng)提供基礎(chǔ)。

3.2 抑制角質(zhì)細胞增殖 角質(zhì)細胞異常增殖是銀屑病病理特征之一，大量鱗屑的生成源于角質(zhì)層的過度增殖。HaCaT細胞是正常突變的永生化人角質(zhì)形成細胞株，可以作為銀屑病的研究模型。在治療銀屑病的中藥方劑中，陶春蓉等[32]針對白疕軟膏中組成藥物（大黃、黃柏、黃精、苦參提取液）不同濃度中藥提取液對HaCaT細胞增殖影響進行探究，發(fā)現(xiàn)4種藥物不同濃度提取液對HaCaT細胞的增殖產(chǎn)生不同程度的抑制，隨著濃度的升高，抑制增殖作用越強。其中苦參單味藥提取液在中劑量時對HaCaT細胞的存活率為57.24%，同等劑量的甲氨喋呤干預組對HaCaT細胞的存活率為41.94%，苦參提取液優(yōu)于甲氨喋呤。高劑量苦參單味藥提取液對HaCaT細胞的存活率為31.39%，可以看出苦參及其他3種中藥可以直接抑制HaCaT細胞的增殖。氧化苦參堿也可以抑制HaCaT細胞的增殖，王東英等[33]為了探究氧化苦參堿及丹參酮治療銀屑病的機制，發(fā)現(xiàn)不同濃度氧化苦參堿對HaCaT細胞增殖具有有抑制作用。

苦參可以抑制HaCaT細胞的增殖，由此可推測苦參及其有效成分可以抑制銀屑病患者角質(zhì)形成細胞的過度增殖。角質(zhì)形成細胞作為一種介導皮膚炎癥的重要免疫細胞，其激活狀態(tài)下可促進炎癥因子、黏附因子及血管新生相關(guān)因子的分泌[34]。因此，有效抑制角質(zhì)形成細胞的增殖可以進一步影響到銀屑病的發(fā)生及發(fā)展。

3.3 抑制血管新生作用 血管新生作為銀屑病病理的另一大特點，臨床癥狀表現(xiàn)為紅斑，鱗屑剝脫后可見點狀出血。銀屑病相關(guān)的血管新生細胞因子較多，包括血管內(nèi)皮新生因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1（TIMP-1）等細胞因子，這些細胞因子參與到銀屑病血管新生的環(huán)節(jié)中，有很多研究表明中藥可以調(diào)節(jié)血管新生因子以達到治療銀屑病的目的[35-36]。陳錫欣等[37]選擇VEGF-a，TEK，KDR等6個與血管新生密切相關(guān)的靶點組成受體，以126種苦參黃酮類化合物作為配體，通過應(yīng)用分子對接技術(shù)虛擬篩選出37種潛在可抑制血管新生化合物，為血管新生抑制劑藥物研發(fā)提供參考。有研究發(fā)現(xiàn)苦參黃酮（KD）可以通過抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞（EC304）的增殖、遷移、黏附及管樣結(jié)構(gòu)形成從而抑制血管生成，同時發(fā)現(xiàn)KD可能將細胞周期阻滯于G2/M期且抑制細胞內(nèi)H2O2產(chǎn)生，從而抑制血管生成過程[38]。侯國升等[39]發(fā)現(xiàn)通過氧化苦參堿的干預，銀屑病患者外周血VEGF水平及靶皮損中表皮細胞有絲分裂指數(shù)均有下調(diào)，同時還可以降低。并且不同濃度的氧化苦參堿對人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVEC）與雞胚絨毛尿囊膜（CAM）的生成均有抑制作用，其中氧化苦參堿對CAM小血管抑制效果優(yōu)于對大血管的抑制[40]。

苦參有效成分不但可以抑制血管新生相關(guān)細胞因子，同時還可以通過影響細胞周期從而抑制細胞增殖、遷移等活動，從而可以改善銀屑病微循環(huán)條件，成為銀屑病的治療靶點。

3.4 促進細胞凋亡作用 細胞凋亡異常近年來不斷成為探究銀屑病病因及治療的熱點。銀屑病有關(guān)的細胞凋亡因子在疾病發(fā)生、發(fā)展的過程中起到重要的作用。半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶3（Caspase-3）蛋白參與銀屑病角質(zhì)形成細胞的凋亡過程，以往研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者皮損處Caspase-3蛋白的表達要高于正常人[41]。原癌基因蛋白（Bcl-2）作用于細胞中線粒體進而抑制細胞凋亡，Bax為Bcl-2的同源類似物，兩者結(jié)合形成的二聚體可以抑制細胞凋亡[42]。Fas/FasL屬于腫瘤壞死因子/神經(jīng)生長因子受體家族成員，F(xiàn)asL為Fas的天然配體，F(xiàn)as與FasL結(jié)合激活細胞凋亡[43]。Bcl-2/Bax與Fas/FasL作為兩條經(jīng)典的銀屑病細胞凋亡相關(guān)通路，在國內(nèi)外銀屑病相關(guān)研究中均有報道[44-45]，銀屑病皮損中Bcl-2的表達明顯低于正常皮膚，同時Fas、FasL的表達增強，且在正常的表皮中Fas、FasL基本不表達。使用不同濃度的苦參堿干預HaCaT細胞，測定各濃度下細胞增殖情況及細胞中Bcl-2/Bax和Fas/FasL的表達，發(fā)現(xiàn)高濃度苦參堿可以明顯抑制HaCaT細胞的增殖，同時各濃度的苦參堿可以上調(diào) Bax、Fas、FasL，下調(diào) Bcl-2，這可能是苦參堿治療銀屑病的作用靶點之一[46]。

苦參堿與氧化苦參堿可以通過調(diào)控Bcl-2/Bax和Fas/FasL細胞凋亡信號通路干預銀屑病角質(zhì)形成細胞與血管內(nèi)皮細胞的異常增殖，進而改善銀屑病患者的臨床癥狀。目前對于苦參及其有效成對銀屑病細胞凋亡相關(guān)研究較少，而在腫瘤細胞凋亡中的研究較多，國內(nèi)外有研究54中有報道苦參堿及氧化苦參堿可以通過影響其他凋亡分子（Bak、Puma、Bim等）及凋亡蛋白（caspase家族蛋白、IPA家族蛋白等）抑制腫瘤細胞增殖[47]，鑒于銀屑病與腫瘤疾病病理基礎(chǔ)類似，推測苦參及其有效成分苦參堿與氧化苦參堿可能抑制銀屑病細胞凋亡相關(guān)因子與蛋白的表達，還需要大量的研究等待證實。

4 結(jié)語

苦參廣泛應(yīng)用于銀屑病的治療中，其用藥形式豐富多樣，包括口服、外用及靜脈注射等?？鄥⒅械幕瘜W成分復雜，目前對苦參堿類及黃酮類化合物的研究較多，在治療銀屑病機理的研究中也有涉及?？鄥⒂行С煞痔崛∥锞哂姓{(diào)節(jié)機體免疫、抑制角質(zhì)細胞增殖、抑制血管生成、促進細胞凋亡等作用，通過以上作用達到改善銀屑病患者機體環(huán)境的失衡。苦參成分復雜，目前很多藥理機制的研究尚未明確，因此，深入探討苦參對銀屑病的藥理作用及相關(guān)機制，為銀屑病的臨床治療和新藥開發(fā)提供科學依據(jù)。