田曉 孫振高

孕酮是黃體分泌的最主要的甾體激素，其生物合成需要多種羥化酶以及芳香化酶的作用。在黃體生成素(LH)的作用下，卵泡膜細胞內膽固醇經線粒體內細胞色素P450側鏈裂解酶的催化，形成孕烯醇酮，并通過△4途徑實現(xiàn)孕酮的合成。高孕酮血癥為與自然排卵無關的反復性或持續(xù)性血清孕酮升高，表現(xiàn)為排卵障礙、第二性征未發(fā)育或發(fā)育欠佳、外生殖器發(fā)育不良，可伴有高血壓、低血鉀、失鹽?？赏ㄟ^影響下丘腦-垂體-卵巢(hypothalamic-pituitary-ovarianaxis，HPO軸)，抑制垂體促性腺激素(Gn)的分泌，抑制排卵，也可通過影響精子獲能過程和頂體反應阻礙受精。更有研究發(fā)現(xiàn)，超生理量的孕酮水平可引發(fā)妊娠期并發(fā)癥，影響女性的生殖能力。近年來，越來越多的臨床和實驗研究證實高孕酮血癥的發(fā)生與女性內分泌軸被擾亂及關鍵酶的缺乏等方面有關。然而，高孕酮血癥的病理生理學發(fā)病機制目前仍未完全闡明，本文就目前的觀點予以綜述并展開討論。

一、腫瘤相關性

1.芳香化酶抑制劑的使用：乳腺癌占育齡期女性腫瘤的三分之一，乳腺癌細胞通常以雌激素受體的表達為特征[1]，為不影響患者生育能力，臨床一般采用控制卵巢刺激(controlling ovarian stimulation,COS)和冷凍卵子的生育措施。來曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，在卵泡早期注射后能有效降低雌二醇的循環(huán)水平。Alviggi等[2]以3例乳腺癌患者為例，采用重組FSH(r-FSH)和來曲唑對其進行COS，發(fā)現(xiàn)黃體期孕酮水平異常高[平均(186.6±43.6)ng/ml]。一種解釋是來曲唑減少了黃體期的雌二醇生成，從而抑制了下丘腦-垂體軸上的雌激素負反饋。因此，LH水平可能高于正常值，約為4～10 U/L，刺激孕酮合成。另一種原因是，來曲唑可能會引起孕激素的上游積累。

2.黏液性卵巢腫瘤：按照世界衛(wèi)生組織的分類體系對腫瘤進行分類，包括表面上皮間質瘤、性束間質瘤、生殖細胞瘤和轉移瘤[3]。表上皮間質腫瘤又分為漿液性、黏液性、透明細胞性和子宮內膜樣腫瘤亞群。為了確定黏液性卵巢腫瘤和血清激素水平之間是否存在潛在的聯(lián)系，將所有其他類型的腫瘤，包括性索間質腫瘤，分為一個單獨的(非黏液的)組與黏液組進行比較。黏液性卵巢腫瘤是卵巢表面上皮間質腫瘤的一種亞型，分泌孕激素。實驗證實[4]，絕經后卵巢黏液瘤患者血清孕酮水平明顯升高，高血清孕酮水平與卵巢黏液瘤有顯著且獨立的聯(lián)系，這表明血清孕酮水平作為一種區(qū)分卵巢黏液瘤與其他卵巢腫瘤的新型生物標志物的潛力，孕酮的最佳診斷臨界值為1.3 nmol/L。

二、缺乏關鍵酶

在17a羥化酶和21-羥化酶作用下，孕酮轉化為性激素(雄激素和雌激素)、糖皮質激素(皮質醇)和鹽皮質激素(醛固酮)，此過程中需要3種關鍵酶，即17a羥化酶、21-羥化酶和11b-羥化酶，其中任意一種酶的缺乏，均會導致體內皮質醇合成的減少。在正常生理條件下，下丘腦產生的促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)刺激垂體分泌促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)，ACTH刺激腎上腺產生皮質醇，而皮質醇又可以反饋抑制CRH以及ACTH分泌。

1.先天性腎上腺皮質增生癥(congenital adrenocortical hyperplasia,CAH)：又稱腎上腺生殖器綜合征或腎上腺性變態(tài)征，是一組常染色體隱形遺傳疾病，臨床上可出現(xiàn)不同程度的腎上腺皮質功能減退，伴有女孩男性表型，男孩性早熟，此外可伴有高血壓或低血鈉。其共同原因是合成皮質醇的過程中某種酶的缺乏，導致皮質醇分泌不足。當皮質醇減少時，這種反饋抑制減弱，致使下丘腦CRH和垂體ACTH代償性分泌增加，刺激腎上腺皮質，導致腎上腺皮質增生，最終引起血清孕酮過多。

2.非典型先天性腎上腺皮質增生(atypical congenital adrenocortical hyperplasia ,NCAH)：是有21-羥化酶缺乏所引起的多毛、雄激素過高和月經過少。促腎上腺皮質激素快速分泌后，17-羥孕酮水平升高，并且在編碼21-羥化酶的CYP21 A2中發(fā)現(xiàn)了3個雜合錯義突變[5]。NCAH不孕婦女卵泡期孕酮水平持續(xù)升高，月經周期受到干擾，腎上腺皮質激素的產生受到影響，卵泡發(fā)育受損，子宮內膜變薄，不利于體外受精助孕[6]。

三、控制性促超排卵

1.控制性超促排卵：Jrvel等[7]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期，COH+ET(控制性促超排卵+鮮胚移植組)與NC(自然妊娠組)和FET組(凍胚移植組)相比，血清孕酮水平較高(P<0.001)。COH導致妊娠第11周的黃體活性升高，其由hCG激活。在自發(fā)性妊娠期間，黃體分泌足夠的黃體酮，為滋養(yǎng)細胞的侵襲和胎盤的成熟提供一個生理環(huán)境。懷孕7～8周時，胎盤滋養(yǎng)層組織成熟到足以產生維持妊娠所需的黃體酮，黃體不再是關鍵。黃體酮促進子宮內膜蛻膜化，抑制平滑肌收縮，減少前列腺素的形成，抑制T淋巴細胞介導組織排斥反應。由于孕早期孕酮的主要來源是黃體組織，孕酮可能被認為是COH后黃體活動的標志。COH后妊娠早期的母體內高孕酮水平被認為是非生理的高，且COH+ET后圍產期不良結局的風險增加。

2.黃體不完全退化：前瞻性研究顯示，早期卵泡孕酮水平與排卵前孕酮升高的發(fā)生率增加有關，在過度刺激開始前的早期卵泡期孕酮水平為0.65 ng/ml是區(qū)分有無排卵前孕酮升高周期的臨界值?；A孕酮可能來自于前一個周期的黃體，該黃體經歷了不完全的黃體溶解，并在隨后的周期中保留了在外源促性腺激素刺激下分泌的能力。在早期卵泡期，腎上腺是孕酮的主要來源，在體外受精周期中，由于卵巢過度刺激，卵泡晚期卵巢產生P增加，理論上可以假設在一個受控卵巢過度刺激周期中孕酮水平是腎上腺和卵巢產生的總和。因此，高水平的孕酮在hCG日更有可能使女性的基礎孕酮升高[8]。

3.外源性FSH刺激：子宮內膜容受性取決于雌激素與孕激素的相互作用，而孕激素在充分暴露于雌激素后，會對子宮內膜容受性產生影響。在最終卵母細胞成熟的當天，孕激素閾值為1.5 ng/ml以上，這將影響妊娠；為了實現(xiàn)多卵泡生長，需要使用較高劑量的外源性FSH，多項研究數(shù)據表明，過早黃體酮升高可能是由增強的FSH刺激引起的[9]。FSH刺激3β-hydroxysteriod dehydrogenoase(3β-HSD)的表達和孕激素生物合成，孕激素增加孕烯醇酮的轉換[10]。根據這一理論，顆粒細胞產生的孕酮和黃體酮必須進入鞘細胞才能轉化為雄激素。如果卵巢刺激FSH水平持續(xù)升高，卵巢有效轉化為雌激素的能力下降，延緩卵泡膜細胞中黃體酮向雄激素的轉化，導致其積累和滲漏到體循環(huán)中。其他學者提出，卵巢刺激周期中黃體酮過早升高是由于缺乏hCG/LH活性而引起的[11]。

四、其他

1.黃體鎮(zhèn)痛：在臨床實踐中，孕婦對全身麻醉的要求低于非孕婦[12]。一般認為，孕酮具有麻醉性質，外源性孕酮可降低動物麻醉的要求。妊娠期間血漿孕酮濃度升高，觸發(fā)阿片類系統(tǒng)，從而降低對疼痛的敏感性。Vincent等[13]探討性類固醇激素和疼痛體驗之間的關系，結果證明生理上高黃體酮水平與疼痛感的減少有關，表現(xiàn)為額下回和扁桃體之間功能連接的減少。

2.惡心敏感度升高：孕激素是一種人類免疫抑制劑，F(xiàn)leischman等[14]認為，由于妊娠期和月經周期黃體期的特征都是黃體酮水平升高，因此可能存在免疫抑制，所以在這段時間內，可觀察到女性惡心敏感性的升高，以補償免疫效果。在懷孕的前三個月，孕酮水平顯著增加，可以延緩雌性大鼠胃排空，孕婦經常胃腸功能紊亂，是因為孕酮對胃腸道有轉運作用，雌激素的使用也抑制了胃排空活動，這兩種激素共同作用，使胃平滑肌受到影響，胃排空速度減慢。

五、總結

綜上所述，高孕酮血癥的生理病理機制非常復雜，本文通過回顧性分析相關研究發(fā)現(xiàn)，目前對于其發(fā)病機制，國內外研究側重于乳腺癌患者芳香化酶抑制劑的使用、酶缺乏導致的CAH、體外受精周期中控制性促超排卵方案的應用等方面，對于與黃體鎮(zhèn)痛、惡心敏感度所表達的血孕酮水平升高有關的具體機制尚需要更大樣本研究來完善探明，這對本病的診治和女性生殖健康具有重大意義。