青僑陽光

持續(xù)幾年的政策紅利，帶來了國內(nèi)創(chuàng)新藥供給能力“井噴”式爆發(fā)，這也導(dǎo)致國內(nèi)新藥市場由“供不應(yīng)求”轉(zhuǎn)為“供過于求”，甚至部分領(lǐng)域的新藥研發(fā)出現(xiàn)“過度競爭”。這讓唯“買創(chuàng)新就買恒瑞醫(yī)藥”的邏輯悄然生變，因?yàn)閲a(chǎn)創(chuàng)新藥已經(jīng)開始向價值鏈高端遷移，核心變量的變化定會推翻過去樂觀假設(shè)下推導(dǎo)出的結(jié)論，還堅(jiān)持原來邏輯的投資人或?qū)⑾萑肜Ь场?/p>

事實(shí)上，過去十多年全球最具價值的藥物創(chuàng)新大部分都是由小公司研發(fā)，國內(nèi)也開始顯示這一“角色切換”的跡象，小體量創(chuàng)新藥企也正迎來發(fā)力期。

賣方市場變買方市場 創(chuàng)新藥間競爭加劇

回溯醫(yī)藥改革重要的時間節(jié)點(diǎn)，2011年開始，國內(nèi)制藥行業(yè)開始進(jìn)入以“創(chuàng)新”驅(qū)動的全新時代。2015年以來，藥監(jiān)局在創(chuàng)新藥的上游準(zhǔn)入上，加速了藥審改革，2018年以來醫(yī)保局在創(chuàng)新藥的下游支付上，推動了支付改革，這些都是帶給創(chuàng)新藥的政策紅利。除了“利誘”，還有“威逼”，藥監(jiān)局推動仿制藥一致性評價而醫(yī)保局推動仿制藥集采降價，則進(jìn)一步提高了藥企的創(chuàng)新意愿。

面對政策的轉(zhuǎn)變，一批老牌藥企從研發(fā)的戰(zhàn)略上轉(zhuǎn)向創(chuàng)新藥，如中國生物制藥旗下的正大天晴、科倫藥業(yè);另一方面，諸如百濟(jì)神州、信達(dá)生物等初創(chuàng)藥企如同雨后春筍般蓬勃興起。

市場主流觀點(diǎn)看來，“大藥企只有會創(chuàng)新才會有出路”幾乎成為共識。這也傳導(dǎo)到個股的估值體系上，如同屬醫(yī)藥“大白馬”的恒瑞醫(yī)藥和華東醫(yī)藥，因?yàn)榇媪慨a(chǎn)品競爭壓力和創(chuàng)新新藥的布局差異，股價走勢差異明顯。截至12月18日收盤，2019年以來恒瑞醫(yī)藥的累計(jì)漲幅達(dá)93.58%，而同期華東醫(yī)藥的累計(jì)漲幅為8.63%。

但事實(shí)上，創(chuàng)新藥的供求關(guān)系在過去幾年就已發(fā)生深刻變化。

以最近的醫(yī)藥談判結(jié)果為例。2019年11月，醫(yī)保局主導(dǎo)的2019年創(chuàng)新藥談判落地，119個新增談判藥品談成70個、平均降價60.7%，31個續(xù)約藥品談成27個、平均降價26.4%?？梢?，醫(yī)藥局作為買方，在談判上話語權(quán)相當(dāng)強(qiáng)勢。此外有部分國產(chǎn)1類新藥因?yàn)榕R床價值不突出甚至未能入選談判名單，可見進(jìn)入醫(yī)藥談判的門檻也在變高。

另一邊，一些國內(nèi)創(chuàng)新藥企在豎立一個個“里程碑”。如2019年11月，百濟(jì)神州的BTK抑制劑澤布替尼，被FDA加速批準(zhǔn)用于套細(xì)胞淋巴瘤患者的治療，成為第一款完全由中國企業(yè)自主研發(fā)并在美國獲批上市的原研創(chuàng)新藥，澤布替尼曾在2019年1月獲FDA（美國藥監(jiān)局）授予“突破性療法認(rèn)定”。而在上月，另一家中國公司南京傳奇靶向BCMA的CART療法也獲得了FDA的突破性療法認(rèn)定。

FDA突破性療法對藥企產(chǎn)品的綜合特性有著較嚴(yán)格的要求，百濟(jì)神州和南京傳奇等公司的進(jìn)展或暗示著中國可能正孕育一批世界級重磅藥?？此苾蓚€獨(dú)立的事件，卻擁有同一條邏輯主線，即隨著國產(chǎn)創(chuàng)新藥供給的不斷增加，創(chuàng)新藥之間的競爭也在不斷增加。

國產(chǎn)創(chuàng)新藥向高端遷移 研發(fā)難度將大幅上升

在前述政策驅(qū)動的影響下，并不擁有足夠臨床價值的Me-too（仿創(chuàng)藥）類創(chuàng)新藥，其價值正在迅速衰減。與此同時，擁有全球競爭力的國產(chǎn)Best-In-Class（同類產(chǎn)品最佳）、甚至First-In-Class（首款該類產(chǎn)品）型新藥開始出現(xiàn)?？梢?，國產(chǎn)創(chuàng)新藥已經(jīng)開始向價值鏈高端遷移。

以貝達(dá)藥業(yè)在2011年國內(nèi)獲批上市的第一代EGFR-TKI（表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑）“?？颂婺帷睘槔呐R床價值看，埃克替尼僅是7-8年前就已在海外獲批上市的吉非替尼/厄洛替尼的Me-too藥（仿創(chuàng)藥），且療效價值明顯低于海外已經(jīng)有一定臨床數(shù)據(jù)的第二代和第三代EGFR- TKI，但這并不影響?？颂婺嵘鲜谐蔀檗Z動的行業(yè)性標(biāo)志事件。

相比之下，僅僅是8年后的2019年，艾力斯的艾氟替尼和倍而達(dá)的BPI-7711公布了可媲美全球目前最好的第三代EGFR-TKI“奧希替尼”的臨床數(shù)據(jù)，也只能算“還不錯”的消息。不難看出導(dǎo)致這樣差異的原因，即十多年前，做一代EGFR-TKI只有貝達(dá)的?？颂婺嵋豢谩蔼?dú)苗”，而現(xiàn)在做三代EGFR-TKI的有十幾家，供求關(guān)系已然反轉(zhuǎn)。

一般而言，全球新藥研發(fā)從獲批臨床到最終獲批上市的成功率不足10%，而中國過去十多年新藥研發(fā)成功率卻高達(dá)40%-50%。事實(shí)上，美國大多數(shù)“中途消失”的創(chuàng)新藥，并非大家所理解的“臨床失敗”，而是數(shù)據(jù)沒能展現(xiàn)比已有的治療方法更好的療效，藥企選擇“主動放棄”。

在國產(chǎn)新藥“短缺”的時候，從上游藥監(jiān)到下游醫(yī)保都是“呵護(hù)”的扶持態(tài)度，但隨著創(chuàng)新藥供給不再稀缺， 甚至部分領(lǐng)域出現(xiàn)“過度競爭”的時候，“呵護(hù)”自然就慢慢變成了“挑剔”。

投資者需要面對這樣一個現(xiàn)實(shí)，目前有十余家企業(yè)在參與第三代EGFR-TKI的1類新藥研發(fā)，參與PD-1/PDL-1的1類新藥靶點(diǎn)的藥企甚至有數(shù)十家，所謂“1類新藥”的價值也將大大縮水?？梢灶A(yù)見的是，藥監(jiān)局和醫(yī)保局、包括醫(yī)生和患者等，對新藥的療效、安全性等要求會越來越嚴(yán)格。

原創(chuàng)新藥的未來屬于體量較小的藥企

由于Me-too藥在商業(yè)模式上更偏向工程屬性，擁有資源和平臺體系優(yōu)勢的龍頭藥企有著更大的優(yōu)勢。但未來如果要走向Best-In-Class和First-In-Class，對冒險和創(chuàng)意要求會明顯提高，而大藥企因?yàn)闆Q策流程冗長和風(fēng)險偏好保守等制約往往在真正的前沿創(chuàng)新上束手束腳。

事實(shí)上，過去十多年全球最具價值的藥物創(chuàng)新大部分都是由小公司研發(fā)。國內(nèi)也開始顯示這一“角色切換”的跡象。最先獲得FDA突破性療法認(rèn)定的百濟(jì)和傳奇都是“創(chuàng)藥新勢力”，而且如果我們?nèi)ナ崂泶怼癗ext Generation Biotherapeutics”（下一代生物療法）的CAR-T、RNAi、基因編輯等技術(shù)的國內(nèi)領(lǐng)先企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、豪森制藥等傳統(tǒng)大藥企均被排除在外。

創(chuàng)新是與時代變量賽跑的游戲，認(rèn)清趨勢方能把握機(jī)遇。美國醫(yī)藥行業(yè)1984年Hatch-Waxman法案后進(jìn)入創(chuàng)新驅(qū)動階段，如果我們?nèi)タ疵拦舍t(yī)藥股，會發(fā)現(xiàn)1985-2000年期間美股“龍頭藥企”整體表現(xiàn)都非常優(yōu)異，但到了2000-2019年這些龍頭藥企在跑贏指數(shù)上幾乎“全軍覆沒”，與此同時，一大批“新藥企業(yè)”卻表現(xiàn)得非常亮眼?！靶聞萘Α钡墓饷哼^了“舊勢力”。

回到A股，在恒瑞醫(yī)藥們估值處于在歷史高位的當(dāng)下，投資者需要考慮的問題，國內(nèi)新藥的投資邏輯是否也已經(jīng)悄然生變？