高倩 章文俊 金華偉

近30年來(lái)，我國(guó)糖尿病患病率顯著增加。2010年流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)成人糖尿病患病率為9.7%。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑（DPPIs）是一類治療 2 型糖尿病相對(duì)較新的藥物，目前上市及處于臨床研究階段的DPPIs有西格列汀、維格列汀、阿格列汀、沙格列汀、利格列汀、利拉利汀、吉格列汀、特力利汀及奧瑪格列汀[1-3]。DPPIs通過(guò)抑制DPP-4而抑制內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1在體內(nèi)失活，使內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1水平升高[4]。DPPIs還能以葡萄糖濃度依賴方式促進(jìn)胰島素分泌，抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素[5-6]。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）、歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)和中國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)已經(jīng)推薦DPPIs作為治療2型糖尿病的二線藥物[2，7]。α糖苷酶抑制劑（AGIs）通過(guò)抑制碳水化合物在小腸上段的吸收而降低餐后血糖[8]。目前上市的AGIs有阿卡波糖、伏格列波糖及米格列醇。中國(guó)指南推薦AGIs作為治療2型糖尿病的一線備選藥物及二線藥物[7]。目前研究顯示DPPIs和AGIs均能有效降低血糖，且兩者低血糖發(fā)生率均較低[9]。為了給臨床治療提供新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析的方法，對(duì)DPPIs與AGIs治療2型糖尿病療效和安全性進(jìn)行比較，以期為臨床實(shí)踐提供決策參考。

1 資料和方法

1.1 資料來(lái)源和檢索策略 使用主題詞和自由詞檢索PubMed、EMbase、The Cochrane library、CNKI、WanFang Data和VIP數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限從建庫(kù)至2017年7月，搜集DPPIs與AGIs治療2型糖尿病的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。同時(shí)，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：二肽基肽酶-4抑制劑/西格列汀/維格列汀/阿格列汀/沙格列汀/利格列汀/利拉利汀/特力利汀、α糖苷酶抑制劑/阿卡波糖/伏格列波糖/米格列醇、2型糖尿病/糖尿病，英文檢索詞包括：Type 2 Diabetes Mellitus/NIDDM/diabetes mellitus、acarbose/voglibose/miglitol/alpha-glucosidase inhibitors、sitagliptin/vildagliptin/saxagliptin/alogliptin/linagliptin/gemigliptin/teneligliptin/DDP-4 inhibitors。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）比較DPPIs與AGIs治療2型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）各研究報(bào)道了治療的時(shí)間、治療例數(shù)、安全性和有效性相關(guān)指標(biāo)；（3）治療療程≥8周。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）非中、英文文獻(xiàn)；（3）Jadad評(píng)分＜3 分的文獻(xiàn)。干預(yù)措施：試驗(yàn)組在運(yùn)動(dòng)飲食治療的基礎(chǔ)上給予DPPIs，對(duì)照組給予 AGIs。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取 由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對(duì)，如遇分歧，則討論解決或交由第3位研究者裁決，缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：（1）納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表雜志及時(shí)間等；（2）研究設(shè)計(jì)類型及質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；（3）試驗(yàn)組與對(duì)照組患者基本情況，包括納入例數(shù)、年齡等；（4）有效性、安全性等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)每項(xiàng)原始研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)采用Jadad量表評(píng)價(jià)[10]：隨機(jī)化（0～2分）、雙盲（0～2分），撤退（0～1分）?？偡?～5分，≥3分的研究認(rèn)為是“高質(zhì)量”研究，即可納入。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用STATA 11.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)差異（RD）及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用Q檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1），并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若P＞0.1且I2＜50%，則說(shuō)明各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[11]。采用Egger法和Begg法以糖化血紅蛋白（HbA1C）作為對(duì)象檢驗(yàn)發(fā)表偏倚[12]。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。明顯的臨床異質(zhì)性進(jìn)行敏感性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 128篇，最終納入10個(gè)RCT[13-22]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 10個(gè)納入研究的發(fā)表時(shí)間為2008—2016年，樣本量為28～601例。納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果

2.3.1 HbA1C10個(gè)RCT[13-22]報(bào)道了治療前后HbA1C水平的變化，共納入3 293例患者，其中DPPIs組1 852例，AGIs組1 441例。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.000，I2=92.8%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示DPPIs與AGIs治療均能明顯降低HbA1C，DPPIs在降低HbA1C水平方面優(yōu)于AGIs，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.33，95%CI：-0.5～-0.16，P=0.000）。

2.3.2 胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β） 7個(gè)RCT[13-15，18-21]報(bào)道了治療前后HOMA-β水平的變化，共納入1 723例患者，其中DPPIs組861例，AGIs組862例。各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.745，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示DPPIs組在降低HOMA-β水平方面優(yōu)于AGIs組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=7.5，95%CI：0.59～5.42，P=0.000）。

2.3.3 胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR） 6個(gè)RCT[14-15，18-21]報(bào)道了治療前后HOMA-IR水平的變化，共納入1 639例患者，其中DPPIs組623例，AGIs組616例。各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.121，I2=42.7%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示DPPIs組在降低HOMA-IR水平方面優(yōu)于AGIs組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.10，95%CI：-0.12～-0.08，P=0.000）。

2.3.4 體重變化 9個(gè)RCT[13-20，22]報(bào)道了治療前后體重的變化，共納入2 910例患者，其中DPPIs組1 664例，AGIs組1 249例。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.000，I2=92.5%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，DPPIs降低體重療效劣于AGIs，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=0.67，95%CI：0.23～1.11，P=0.003）。

表1 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.3.5 低血糖發(fā)生率 9個(gè)RCT[13-15，17-22]報(bào)道了低血糖的發(fā)生情況，共納入3 236例患者，其中DPPIs組1 827例，AGIs組1 409例。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，DPPIs與AGIs低血糖發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RD=0，95%CI：-0.01～0.00，P=0.458）。

2.3.6 不良反應(yīng) Meta分析顯示DPPIs組的總體不良反應(yīng)發(fā)生率（RD=-0.13，95%CI：-0.18～-0.08，P=0.000）及胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率（RD=-0.15，95%CI：-0.18～-0.12，P=0.000）明顯低于AGIs組，但是兩組嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RD=0，95%CI：-0.01～0.01，P=0.881）。

2.4 發(fā)表偏倚 用Egger法和Begg法對(duì)以HbA1C為指標(biāo)的納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示納入研究均無(wú)發(fā)表偏倚（Egger∶P=0.653；Begg∶P=0.721）。

2.5 敏感性分析 當(dāng)合并研究存在明顯異質(zhì)性時(shí)，逐一剔除單個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析，以判斷單個(gè)研究對(duì)合并效應(yīng)量的影響，本研究?jī)H對(duì)HbA1C及體重變化結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示HbA1C結(jié)論的穩(wěn)定性良好。而潘長(zhǎng)玉[22]對(duì)體重變化結(jié)論的穩(wěn)定性影響較大，在剔除該研究后，隨機(jī)效應(yīng)模型分析，DPPIs降低體重療效仍劣于DPPIs組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=0.54，95%CI：0.18～0.90，P=0.003）。

3 討論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：DPPIs在降低HbA1C水平、改善HOMA-β及HOMA-IR方面均優(yōu)于AGIs，而AGIs減輕體重方面優(yōu)于DPPIs。此外，DPPIs與AGIs的低血糖風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，但DPPIs的總體不良反應(yīng)發(fā)生率及胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低于AGIs。

DPPIs降糖作用優(yōu)于AGIs，考慮與兩者的降糖機(jī)制不同有關(guān)：DPPIs可以血糖濃度依賴性增加胰島素分泌并可抑制胰高血糖素分泌，因此，DPPIs可有效降低空腹血糖及餐后血糖。AGIs主要是通過(guò)延緩胃腸道碳水化合物的吸收而以降低餐后血糖為主，降低空腹血糖作用甚微。

一項(xiàng)包括52個(gè)RCT的Meta分析結(jié)果顯示：與安慰劑比較，單用DPPIs可明顯改善2型糖尿病患者的胰島功能，但是對(duì)胰島素抵抗無(wú)明顯改善[23]。目前尚無(wú)Meta分析研究AGIs對(duì)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能及胰島素抵抗的影響，但是Rudovich等[24]研究發(fā)現(xiàn)阿卡波糖能改善胰島功能，但不能改善胰島素抵抗。本研究顯示DPPIs在改善HOMA-β及HOMA-IR方面均優(yōu)于AGIs。DPPIs改善胰島功能明顯優(yōu)于AGIs，可能因?yàn)镈PPIs可提高內(nèi)源性腸促胰島素活性，促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素分泌，而AGIs沒(méi)有促胰島素分泌作用；DPPIs改善胰島素抵抗方面優(yōu)于AGIs，可能因?yàn)镈PPIs可能有藥物增敏作用而改善胰島素抵抗，目前研究顯示DPPIs可增加胰島素介導(dǎo)的骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取及可顯著抑制肝糖輸出，從而改善肝臟胰島素抵抗[25]。

既往研究顯示DPPIs對(duì)體重改變作用為中性或增加體重[26]，AGIs能減輕體重[27-28]。本系統(tǒng)研究顯示：AGIs減重作用優(yōu)于DPPIs，可能原因?yàn)镈PPIs能促進(jìn)胰島素分泌，眾所周知，胰島素有增加體重作用，而AGIs可通過(guò)減少能量攝入而減輕體重。

DPPIs與AGIs總體安全性良好。兩者低血糖風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率均較低。糖尿病是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，糖尿病合并心血管疾病，特別是心力衰竭，可導(dǎo)致患者長(zhǎng)期預(yù)后欠佳[29]。目前，EXAMINE和TECOS研究均發(fā)現(xiàn)，DPPIs不增加患者的心力衰竭住院率[30-31]，SAVOR-TIMI 53研究結(jié)果則顯示服用沙格列汀藥物組患者心力衰竭住院率明顯增高[32]。然而，本系統(tǒng)研究納入的文獻(xiàn)均沒(méi)有報(bào)道因心力衰竭住院的患者。對(duì)肝腎功能影響方面，Seino等[18]研究報(bào)道伏格列波糖組1.3%的患者因ALT及AST升高而退出研究。Iwamoto等[20]報(bào)道伏格列波糖組ALT異常率明顯高于西格列汀組（7.1%/0.6%）。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性：（1）本Meta分析中納入的研究大部分都是短期的（最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間為52周），因此，筆者不能評(píng)估藥物的長(zhǎng)期耐受性和安全性。（2）納入研究間存在異質(zhì)性，這些異質(zhì)性可能源于研究設(shè)計(jì)、2型糖尿病病程及對(duì)照藥物的不同。（3）西格列汀的標(biāo)準(zhǔn)劑量為100mg/d，然而本研究納入研究西格列汀的使用劑量為50mg/d。（4）納入研究主要來(lái)源于亞洲，缺少來(lái)源于歐美國(guó)家的數(shù)據(jù)，可能導(dǎo)致偏倚。

綜上所述，DPPIs在降低HbA1C水平、提高HOMA-β水平及降低HOMA-IR水平方面方面均優(yōu)于AGIs，兩者低血糖風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，DPPIs的總體不良反應(yīng)發(fā)生率及胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低于AGIs。但受納入研究數(shù)量和質(zhì)量限制，本研究結(jié)論尚需開(kāi)展更多高質(zhì)量的研究予以驗(yàn)證。