宋 嶺 曹 波 安博文 武玉慧 徐 征

多發(fā)性骨髓瘤是起源于生發(fā)中心后終末分化B淋巴細(xì)胞的惡性克隆性漿細(xì)胞疾病，M-蛋白的出現(xiàn)和特征性骨病變是該病的主要特點[1-2]，其發(fā)病率占惡性腫瘤的1%，占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的12%。硼替佐米是一種可逆的蛋白酶體抑制劑，可通過多個不同的通路發(fā)揮抗腫瘤的作用。NF-kB通路是其中最重要的一條通路，在腫瘤細(xì)胞的凋亡、代謝、增殖和腫瘤細(xì)胞侵襲等NF-kB轉(zhuǎn)錄因子家族都起到了關(guān)鍵的作用，在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)NF-kB持續(xù)活化，NF-kB不能發(fā)揮作用是由硼替佐米通過組織IkB的降解而造成的[3]。硼替佐米與某些化療藥物一起使用時可以增強該化療藥物的抗腫瘤效果，但是并不能完全克服腫瘤細(xì)胞對化療藥物的抵抗，需要與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合才能發(fā)揮更明顯的抗腫瘤作用。本研究對比分析不同劑量硼替佐米化療方案對多發(fā)性骨髓瘤患者臨床療效的差異性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年4月至2017年4月在本院接受治療的多發(fā)性骨髓瘤患者41例，其中男性24名，女性17名，年齡為(58.5±1.4)歲;經(jīng)檢查后發(fā)現(xiàn)其中腎功能損害的患者有8例，非分泌型患者有1例，輕鏈k型有4例，輕鏈l型有6例。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①血鈣升高(血鈣數(shù)值>11.5 mg/dl或2.65 mmol/l)；②腎功能不全；③貧血；④骨??；⑤功能性影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)一處的局灶性病變，包括PRT-CT和全身MRI。排除標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓惡性漿細(xì)胞<60%；②異常血清游離輕鏈比值正常。

1.3 治療方法

采用以硼替佐米為主的方案，包括1.0～1.3 mg/m2和1.6 mg/m22種劑量的硼替佐米為主的化療方案，均采用靜脈推注或皮下注射的方式，采用1.0～1.3 mg/m2劑量的每隔3天注射1次，21天為1個療程；采用1.6 mg/m2劑量的每隔7天注射1次，35天為1個療程[4]，采用含硼替佐米PAD化療方案(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)。

1.4 療效評估標(biāo)準(zhǔn)

近期療效[5]：①部分緩解(partial remission,PR):血清M蛋白降低不小于50%以及24 h尿鏈降低不小于90%或小于200 mg/24 h；需要進行2次評估。②非常好的部分緩解(VGPR)：免疫固定電泳檢測血及尿M蛋白陽性，但蛋白電泳陰性，或者血清M蛋白下降不小于90%，同時24 h尿M蛋白小于100 mg。需要進行2次評估。③完全緩解(complete remission,CR)：血及尿免疫固定電泳陰性，無漿細(xì)胞性軟組織腫瘤，骨髓中漿細(xì)胞不大于5%?？傆行?(VGPR+CR)/總例數(shù)，完全緩解率=完全緩解例數(shù)/總例數(shù)。

1.5 不良反應(yīng)評估

對不良反應(yīng)進行評價是根據(jù)常見的不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)CTCAEV4.02版而進行的，每個化療周期都需要對不良反應(yīng)進行評估。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

進行數(shù)據(jù)分析時采用SPSS 22.0軟件包，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來表示計量資料。同一時間不同組間的比較采用非參數(shù)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同劑量的硼替佐米臨床療效評估

在41例患者中30例患者采用1.0～1.3 mg/m2的劑量，11例采用1.6 mg/m2的劑量。1.0～1.3 mg/m2劑量組總的有效率及完全緩解率均高于1.6 mg/m2劑量組，對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 不同劑量硼替佐米的臨床療效評估

2.2 不良反應(yīng)

1.0～1.3 mg/m2劑量組臨床產(chǎn)生不良反應(yīng)均低于1.6 mg/m2劑量組，組間對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同劑量硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的不良反應(yīng)(例，%)

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤的傳統(tǒng)一線治療方案在來那度胺、沙利度胺、硼替佐米等新藥被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用以前一直以長春新堿和地塞米松和阿霉素等化療方案為主[6]。MM目前臨床仍隸屬難以治愈惡性血液系統(tǒng)疾病。傳統(tǒng)化療方法臨床有效低，僅為10%左右，既往研究表明患者中位生存期僅24個月。臨床應(yīng)用大劑量藥物化療后患者的自體造血干細(xì)胞移植，可有效延長患者總生存期。對于適用于干細(xì)胞移植的患者來說，不要使用含烷化劑等影響干細(xì)胞采集的方案[7-8]。多發(fā)性骨髓瘤的總有效率和無進展生存期隨著近年來那度胺、硼替佐米、沙利度胺等新藥被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用都有很大提高[9-11]。近年來，硼替佐米應(yīng)用于各種類型的多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、castleman綜合征、巨球蛋白血癥等疾病都取得了良好的療效[12]。但是對于初治即對硼替佐米耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療，或硼替佐米治療后復(fù)發(fā)以及硼替佐米耐藥的難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的治療陷入困境。硼替佐米是臨床中應(yīng)用較多的可逆性蛋白酶體抑制劑，通過相關(guān)特異性機制阻斷泛素-蛋白酶體通路，臨床抑制某些蛋白酶活性，進而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。

本次研究分析了41例于本院治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，均接受以硼替佐米為主的治療方案。其中硼替佐米有效性及副作用可能因皮下注射和靜脈推注2種不同的給藥方式而產(chǎn)生影響，本研究表明1.0～1.3 mg/m2劑量組硼替佐米對多發(fā)性骨髓瘤患者的療效大于1.6 mg/m2劑量組。既往研究表明帕比司他和伏立諾他均可以增強硼替佐米的抗骨髓瘤活性，比硼替佐米聯(lián)合地塞米松取得更好的療效[13-14]。多發(fā)性骨髓瘤患者生物制劑單克隆抗體在腫瘤治療上前景非常好，與靶點結(jié)合，副作用少，臨床有效率高[15]。 國外最新研究顯示硼替佐米雖可引起周圍神經(jīng)病變及器官繼發(fā)感染等不良反應(yīng)，但在采取針對性的臨床預(yù)防措施后，即使老年患者亦耐受性較強，且臨床停藥后，硼替佐米引起周圍神經(jīng)病變是可逆，可恢復(fù)的。

綜上所述，1.0～1.3 mg/m2劑量硼替佐米對多發(fā)性骨髓瘤患者的療效優(yōu)于1.6 mg/m2劑量硼替佐米，患者耐受性良好，臨床療效較為顯著，可克服多種不良預(yù)后因素，值得臨床關(guān)注。