鄭 水，袁彥玲*

（云南省人口和計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究所，云南 昆明 650021）

PCOS是多發(fā)于育齡婦女的內(nèi)分泌混亂綜合征，發(fā)病率約6%～10%[1]，病因復(fù)雜，是一種由遺傳和環(huán)境因素共同引發(fā)的疾病。它影響患者生育，對(duì)女性健康危害終生。PCOS典型的臨床癥狀為稀發(fā)排卵或無(wú)排卵、高雄激素血癥、B超示下的雙側(cè)卵巢多囊樣改變。其中，高雄激素血癥是PCOS的重要特征，PCOS與雄激素代謝異常之間具有重要關(guān)聯(lián)。

1 高雄激素血癥是PCOS重要的臨床特征之一

PCOS最早被描述為伴隨多毛、痤瘡、肥胖的由卵巢多囊引發(fā)閉經(jīng)的綜合性疾病，且該病患者尿和血清LH顯著增高，并伴隨雄激素增高，血漿游離睪酮被是該綜合征的標(biāo)志，且高雄激素起源于卵巢。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)，至現(xiàn)行的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)都將PCOS的高雄激素血癥作為重要的指征，雄激過(guò)高素協(xié)會(huì)則認(rèn)為PCOS應(yīng)首先是一種雄激素過(guò)量性疾病或雄激素過(guò)多癥。PCOS的臨床表現(xiàn)也與雄激素密切相關(guān)，患者血清雄激素升高，患有多毛癥、痤瘡、黑棘皮癥和雄激素性脫發(fā)。

2 PCOS發(fā)病的雄激素代謝異常機(jī)制

2.1 雄激素在女性生理活動(dòng)中的作用

女性所需的一半睪酮來(lái)源于卵巢和腎上腺的等量分泌，另一半是由雄烯二酮的外周轉(zhuǎn)化產(chǎn)生，雄烯二酮來(lái)自卵巢和腎上腺分泌。雄激素的產(chǎn)生不受到女性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的直接負(fù)反饋調(diào)節(jié)[2]，但雄激素過(guò)量會(huì)干擾女性性激素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。睪酮是合成雌激素的前體，對(duì)卵泡生長(zhǎng)有復(fù)雜影響。女性排卵過(guò)程嚴(yán)重依賴于LH和FSH濃度，但卵巢雄激素的分泌與雌激素的形成相互協(xié)調(diào)是維持卵巢正常排卵功能的關(guān)鍵因素。雄激素對(duì)女性青春期發(fā)育也發(fā)揮重要作用，腎上腺功能初現(xiàn)代表了青春期發(fā)育的開始，腎上腺功能初現(xiàn)提前和（或）腎上腺雄激素分泌過(guò)多，與PCOS發(fā)病有關(guān)[3]。

2.2 雄激素代謝相關(guān)的PCOS發(fā)病機(jī)理

PCOS病因涉及遺傳，代謝，母胎和環(huán)境等多種因素相互作用。下丘腦-垂體-卵巢軸及交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致GnRH快速脈沖刺激垂體LH分泌增加，F(xiàn)SH被抑制，使得卵巢雄激素分泌增加，同時(shí)，皮質(zhì)醇代謝和腎上腺雄激素分泌也發(fā)生改變，最終導(dǎo)致胰島素抵抗，胰島素抵抗進(jìn)一步刺激卵巢雄激素增加，血液循環(huán)中過(guò)高的雄激素進(jìn)一步興奮了交感神經(jīng)，從而成為一個(gè)內(nèi)分泌方面的惡性循環(huán)。PCOS婦女女性后代青春期基礎(chǔ)雄激素水平、LH水平明顯異常，提示PCOS婦女女兒患PCOS的風(fēng)險(xiǎn)增高，且繼承于其患病母親[3]。PCOS婦女的高雄激素子宮環(huán)境可能是女性后代患有PCOS的原因。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前暴露于高雄激素子宮環(huán)境的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物L(fēng)H升高，出現(xiàn)胰島素抵抗和多囊表型[4]。但在人類中尚缺乏直接的研究證據(jù)，Palomba S等[5]報(bào)道了PCOS患者女性胎兒羊水和臍帶靜脈血雄激素水平明顯增高，但也有相反結(jié)論的[6]報(bào)道。

2.3 雄激素與雄激素受體（AR）之間的調(diào)控

AR為配體誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子，在卵泡發(fā)育過(guò)程中具有直接介導(dǎo)作用。雄激素通過(guò)AR的介導(dǎo)直接促進(jìn)卵泡的早期發(fā)育，而在排卵前則作為前體合成雌激素轉(zhuǎn)為通過(guò)雌激素受體（ER）介導(dǎo)而發(fā)揮作用。因此，雄激素對(duì)卵泡發(fā)育的不同階段調(diào)控不同，在卵泡發(fā)育早期雄激素促進(jìn)卵泡的募集和生長(zhǎng)； 而到卵泡發(fā)育后期，大量雄激素抑制卵泡生長(zhǎng)、卵母細(xì)胞成熟及排卵過(guò)程[7]。雄激素的這一調(diào)控過(guò)程，與PCOS患者具有過(guò)多卵泡發(fā)育但卵泡發(fā)育不良直至無(wú)排卵的臨床癥狀相吻合。在62%的PCOS患者的顆粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了AR的插入和刪除剪切異構(gòu)體（ASV），且ASVs與顯著的高雄激素血癥和卵泡發(fā)育異常密切相關(guān)[8]。選擇性剪接顯著改變了全基因組的AR募集和與雄激素代謝和卵泡發(fā)育相關(guān)的基因表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了AR在顆粒細(xì)胞中的選擇性剪接是PCOS雄激素過(guò)多和卵泡發(fā)育異常的主要致病機(jī)制。

2.4 PCOS發(fā)病與雄激素代謝相關(guān)基因

基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)PCOS發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，涉及編碼類固醇生成酶、性激素結(jié)合蛋白、雄激素受體等多方面的基因。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)中國(guó)漢族人群中共有11個(gè)PCOS易感基因位點(diǎn)[9，10]，其中DENND1A與PCOS發(fā)病的相關(guān)性備受關(guān)注。Jan M. McAllister 等[10]研究發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)DENND1A.V2可直接改變CYP17A1基因啟動(dòng)子活性，促進(jìn)其表達(dá)，使雄激素合成增加，進(jìn)而介導(dǎo)PCOS患者的高雄表型。敲除DENND1A.V2蛋白編碼基因則抑制雄激素合成。因此推斷DENND1A 基因?qū)COS患者的高雄表型有著重要影響。此外，AR基因轉(zhuǎn)錄活性與其重復(fù)多態(tài)性有關(guān)。Tao Zhang等報(bào)道了AR基因CAG長(zhǎng)度多態(tài)性與PCOS發(fā)病沒(méi)有直接相關(guān)，但卻與PCOS患者睪酮水平密切相關(guān)。AR基因CAG長(zhǎng)度多態(tài)性是否與PCOS發(fā)病存在相關(guān)性尚無(wú)定論。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

多囊卵巢綜合征作為一個(gè)涉及多個(gè)系統(tǒng)的復(fù)雜疾病，明確其致病原因有助于疾病本身的早期診斷和治療，也有助于解釋疾病以及并發(fā)癥的關(guān)系。PCOS的最大特點(diǎn)即其高雄激素表型，雄激素在女性生殖過(guò)程中發(fā)揮重要作用，從雄激素代謝通路入手為更加深刻地理解PCOS的病理生理學(xué)提供了一個(gè)全新的角度，為診斷和治療PCOS提供新的策略。