準(zhǔn)確評(píng)估老年腎功能有助老年腎病防控

潘鋒

由解放軍總醫(yī)院國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)共同主辦，解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心承辦的“國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心學(xué)術(shù)年會(huì)暨2019老年醫(yī)學(xué)國際高峰論壇”，11月2日在北京舉行，來自科技部、國家衛(wèi)健委、中央軍委后勤保障部等單位的領(lǐng)導(dǎo)、兩院院士、特邀國內(nèi)外老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域知名專家學(xué)者、全國130余家醫(yī)療機(jī)構(gòu)和112家協(xié)同網(wǎng)絡(luò)單位的700余名代表出席論壇，大會(huì)同時(shí)啟動(dòng)老年疾病遠(yuǎn)程醫(yī)學(xué)服務(wù)平臺(tái)，發(fā)布《感染誘發(fā)的老年多器官功能障礙綜合征診斷與治療中國指南2019》和《老年醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐技能進(jìn)階培訓(xùn)教程》。

在大會(huì)特別設(shè)置“老年醫(yī)學(xué)前沿發(fā)展論壇”上，全軍腎臟病研究所副所長，解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腎臟病科孫雪峰教授，代表陳香美院士做了題為《老年腎功能的評(píng)價(jià)》的主題報(bào)告。孫雪峰教授在報(bào)告中結(jié)合數(shù)學(xué)模型詳細(xì)介紹了各類腎功能評(píng)估方法在老年人群中的應(yīng)用，并強(qiáng)調(diào)建立適合臨床應(yīng)用的腎臟功能儲(chǔ)備評(píng)估方法，從而建立老年人慢性腎臟?。–KD）分期新標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于防控老年腎臟疾病及其相關(guān)疾病有著十分重要的意義。

老年人是腎病主要患病人群

孫雪峰教授說，人口老齡化是世界各國都面臨和急需解決的重大公共衛(wèi)生問題，2018年全球60歲以上人口達(dá)到9.62億，占全世界總?cè)丝诘?2.3%，未來世界各國人口老齡化還將持續(xù)發(fā)展。我國1995年進(jìn)入老齡化社會(huì)，中國老齡化具有老年人口規(guī)模巨大、老齡化發(fā)展迅速、老齡化超前于現(xiàn)代化等主要特征。2000年，全國60歲以上人口占總?cè)丝诘谋壤_(dá)到10%，2010年增長到13.26%，2018年達(dá)到17.9%，中國也由此成為世界上老年人口最多的國家。中國僅用20年左右的時(shí)間便完成了發(fā)達(dá)國家100多年的老齡化進(jìn)程，未來還將在10年左右進(jìn)入超老齡社會(huì)，即65歲以上人口超過總?cè)丝诘?0%。

孫雪峰教授說，老年人是CKD的主要患病人群。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧分析顯示，普通人群CKD患病率隨增齡而顯著增加，來自NHANES的數(shù)據(jù)顯示，1～2期CKD患病率20～39歲人群為2%～3%，70歲以上人群為9%～10%;3～4期CKD患病率20～39歲人群為0.2%～0.7%，70歲以上人群為27.8%～37.8%。中國流行病學(xué)研究同樣顯示，中國3期以上CKD患者平均年齡63.6歲，年齡每增加10歲，CKD風(fēng)險(xiǎn)增加1.74倍。

老年人也是急性腎損傷（AKI）的主要患病人群。來自美國全國住院患者的數(shù)據(jù)顯示，2002年美國AKI發(fā)病率為2880/100萬，平均年齡72.1歲。英國的一項(xiàng)50多萬普通居民的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，英國居民AKI發(fā)病率為1811/100萬，平均年齡為76歲。2013年中國住院患者AKI發(fā)病率為1355/100萬，60歲以上患者占57.7%。

老年人還是慢性尿毒癥的主要患病人群。日本2015年底新導(dǎo)入的透析患者平均年齡為67.4歲，中國血液凈化病例登記系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，我國新導(dǎo)入血液透析患者平均年齡2011年為52.8歲，2018年增長到56.7歲，未來3～5年我國新導(dǎo)入血液透析患者平均年齡將有可能達(dá)到60歲。孫雪峰教授強(qiáng)調(diào)，腎功能減退是多種老年疾病的重要危險(xiǎn)因素，如高血壓、心腎綜合征、心臟事件、腦血管事件、骨代謝異常等等，因此，準(zhǔn)確評(píng)估老年人腎功能對(duì)于指導(dǎo)老年病臨床診療十分重要。

孫雪峰教授強(qiáng)調(diào)了評(píng)估患者腎功能的重要性。評(píng)估AKI患者腎功能的目的是預(yù)警急性腎損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)測(cè)急性腎損傷的預(yù)后，指導(dǎo)藥物選擇和劑量調(diào)整，決定開始腎臟替代治療的參考指標(biāo)，評(píng)估患者預(yù)后和死亡風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)估CKD患者腎功能的目的是預(yù)警腎臟病持續(xù)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)價(jià)腎臟病進(jìn)展速度，評(píng)價(jià)干預(yù)措施效果，指導(dǎo)藥物選擇和劑量調(diào)整，決定開始腎臟替代治療的參考指標(biāo)。評(píng)估老年人腎功能的目的是預(yù)警腎臟疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)警腎功能持續(xù)惡化的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)警心血管疾病等相關(guān)老年疾病發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)，科學(xué)指導(dǎo)藥物選擇和劑量調(diào)整。

常用腎功檢測(cè)和評(píng)估方法

孫雪峰教授介紹，目前檢測(cè)腎小球?yàn)V過率（GFR）的常用方法包括菊粉清除率、放射性核素、血清肌酐、內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）、痕跡蛋白C（Cystatin C）等，評(píng)估公式估算eGFR的方程有CG、改良的MDRD和CKD-EPI等。

菊粉是一種分子量5200D的果糖聚合物，不與血漿蛋白結(jié)合，在體內(nèi)不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，經(jīng)腎臟完全排泄，被腎小球完全過濾，不被腎小管重吸收和分泌，菊粉清除率目前是測(cè)定GFR的金標(biāo)準(zhǔn)。菊粉清除率1951年開始用于測(cè)定GFR，但這一方法需要持續(xù)靜脈注射，重復(fù)收集尿液，測(cè)定方法繁瑣，價(jià)格昂貴，主要用于基礎(chǔ)研究，只有日本用于臨床。

放射性核素測(cè)定GFR方法有多血漿法、雙血漿法、單血漿法以及核素動(dòng)態(tài)顯像法等。多血漿法是通過房室模型測(cè)得，最準(zhǔn)確，但操作繁瑣，需要多次采血;雙血漿法要在注射藥物后2 h和4 h采血，與多血漿法有很好的相關(guān)性，被美國核醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)推薦為測(cè)定GFR的參考標(biāo)準(zhǔn)。單血漿法僅在GFR>30 ml/min時(shí)才與雙血漿法有良好相關(guān)性。核素動(dòng)態(tài)顯像是臨床常用方法，與雙血漿法有很好的相關(guān)性，但所測(cè)得的數(shù)據(jù)要低于雙血漿法，其正常值范圍有待確認(rèn)。核素動(dòng)態(tài)顯像測(cè)定GFR與eGFR比較研究發(fā)現(xiàn)，入組511例健康和CKD患者，以核素雙血漿法為參考標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估核素動(dòng)態(tài)顯像檢測(cè)GFR與MDRD和CKD-EPI公式估算eGFR的診斷效能。結(jié)果顯示，核素動(dòng)態(tài)顯像顯著低估了GFR，診斷效能不優(yōu)于MDRD和CKD-EPI公式，但有助于區(qū)分CKD3a期和3b期。

血清肌酐測(cè)定是臨床常用的方法。血清肌酐是分子量113D的氨基酸衍生物，從腎小球自由濾過。腎小管可分泌10%～20%的肌酐，在腎功能損傷的早期不敏感，在肌酐清除率下降到正常的50%時(shí)，血清肌酐才開始升高，尤其對(duì)肌肉量較少的高齡者或女性。受多種因素影響如年齡、性別、種族、體表面積、肌肉量、營養(yǎng)狀況、飲食和藥物等，特別是受到測(cè)定方法的影響，美國腎臟基金會(huì)建議不應(yīng)單獨(dú)將血肌酐作為反映GFR的指標(biāo)。同時(shí)，有研究顯示，使用不同的測(cè)定方法將影響血清肌酐的測(cè)定結(jié)果。美國腎臟病早期評(píng)估計(jì)劃課題研究選擇了199份血清標(biāo)本進(jìn)行肌酐測(cè)定，美國克利夫蘭臨床研究實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果為0.96 mg/dl，其他臨床實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果為1.06 mg/dl，不同實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)血清肌酐出現(xiàn)的偏差可能導(dǎo)致CKD分期出現(xiàn)偏差以及治療決策出現(xiàn)偏差。

Ccr是臨床評(píng)價(jià)GFR最常用的指標(biāo)，但需要收集一定時(shí)間的尿量，易于出錯(cuò)，操作過程麻煩。Ccr重復(fù)性不佳，21～80歲人群每日Ccr檢測(cè)的變異率為25%，在老年人每日Ccr檢測(cè)的變異率可達(dá)到50%。Cystatin C血清濃度不受性別、年齡、飲食、炎癥、感染、血脂、肝臟疾病等其他因素的干擾，但惡性腫瘤、HIV感染、糖皮質(zhì)激素治療時(shí)其血清水平也會(huì)升高。Cystatin C個(gè)體間變異小，但個(gè)體內(nèi)變異較大，健康人每天的變異可達(dá)13%，Cystatin C測(cè)定范圍值比較窄，實(shí)驗(yàn)室測(cè)定偏差會(huì)對(duì)GFR造成較大的影響。

孫雪峰教授介紹了3種CKD-EPI公式估算eGFR的比較研究結(jié)果。一項(xiàng)入選617例受試者，其中健康人307例和CKD患者307例的研究，以同位素雙血漿法為參考標(biāo)準(zhǔn)，旨在評(píng)估3種CKD-EPI公式估算eGFR的診斷效能。結(jié)果顯示，當(dāng)GFR>90 ml/min的情況下CKD-EPI公式具有較好的診斷效能，且eGFRcr-cys方程和eGFRcr方程的診斷效能優(yōu)于eGFRcys方程。為篩選適合老年人的eGFR評(píng)估公式，有研究者對(duì)151例老年健康人和CKD患者，以同位素雙血漿法為參考標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估3種估算eGFR公式的診斷效能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于老年人CG、CKD2、CKD-EPI、HOEK方程具有良好的準(zhǔn)確性，CKD2cysc-scr方程和CKD-EPIcysc-scr方程對(duì)GFR>60 ml/min的老年受試者的評(píng)價(jià)具有較高準(zhǔn)確性。

孫雪峰教授指出，目前使用估算公式評(píng)估eGFR的主要問題是，所有影響血清肌酐和Cystatin C的因素都會(huì)影響方程的準(zhǔn)確性，建立公式的基礎(chǔ)患者數(shù)據(jù)以及血清肌酐、Cystatin C的測(cè)定方法，以及應(yīng)用的患者和實(shí)際檢測(cè)方法所帶來的偏差，有可能會(huì)造成高估老年CKD患病率。

腎臟功能儲(chǔ)備更能準(zhǔn)確

反映腎功能

孫雪峰教授指出，目前對(duì)腎臟濾過功能的認(rèn)識(shí)還存在一些問題，一是認(rèn)識(shí)的局限性，對(duì)生理或病理性應(yīng)激條件下腎臟濾過功能的反應(yīng)性變化，即應(yīng)激狀態(tài)下腎臟濾過功能及其臨床意義重視不夠。二是方法上存在局限，臨床采用非應(yīng)激GFR評(píng)價(jià)濾過功能，不能敏感準(zhǔn)確反映腎臟功能狀態(tài)和損傷程度，很多方法都是評(píng)估靜息狀態(tài)腎功能，不能反映完整腎功能。孫雪峰教授解釋道，靜息腎功能和腎臟功能儲(chǔ)備共同組成了完整的腎功能，靜息腎功能和腎臟功能儲(chǔ)備可以相互轉(zhuǎn)化，應(yīng)激狀態(tài)下靜息腎功能上升，腎臟功能儲(chǔ)備下降;而在需求減少時(shí)如老年人、素食者，靜息腎功能下降，腎臟功能儲(chǔ)備上升，因此，腎臟功能儲(chǔ)備減少才能真實(shí)反映腎臟總體腎功能降低。

孫雪峰教授介紹，腎臟功能儲(chǔ)備是GFR由基礎(chǔ)值增加到最高限度的能力，是最大濾過能力與靜息腎功能之間的差值。一般為基線值的20%～30%，健康個(gè)體腎功能儲(chǔ)備約為34 ml/min，GFR基線值<40 ml/min時(shí)，腎功能儲(chǔ)備完全喪失。腎臟功能儲(chǔ)備減退導(dǎo)致腎應(yīng)激反應(yīng)能力下降，是發(fā)生腎臟疾病的病理生理基礎(chǔ)，保護(hù)腎臟功能儲(chǔ)備是減少腎臟疾病發(fā)生的重要措施。關(guān)注腎臟功能儲(chǔ)備的意義在于，腎臟功能儲(chǔ)備減退早于臨床檢測(cè)的腎功能水平下降，是預(yù)警和早期診斷腎功能損傷的重要標(biāo)志。

“腎臟功能儲(chǔ)備更能體現(xiàn)老年腎臟功能減退?！睂O雪峰教授說。

孫雪峰教授介紹，腎臟功能儲(chǔ)備差，抗打擊能力弱，易發(fā)生急性腎損傷，腎臟處于高濾過狀態(tài)，腎病進(jìn)展快。腎臟功能儲(chǔ)備強(qiáng)，抗打擊能力強(qiáng)，不易發(fā)生急性腎損傷，腎臟處于正常濾過狀態(tài)，不易發(fā)生腎功能進(jìn)行性減退。腎臟功能儲(chǔ)備可作為CKD進(jìn)展的預(yù)測(cè)標(biāo)志，如果患者腎臟功能儲(chǔ)備好則CKD進(jìn)展慢，當(dāng)腎臟功能儲(chǔ)備降低時(shí)，CKD進(jìn)展明顯加快。腎臟功能儲(chǔ)備還與AKI發(fā)生進(jìn)展相關(guān)，AKI患者腎損傷嚴(yán)重程度與腎臟功能儲(chǔ)備減少直接相關(guān)。腎臟功能儲(chǔ)備作為AKI敏感的生物學(xué)標(biāo)志物可作為AKI早期診斷和轉(zhuǎn)歸標(biāo)志，如果腎臟功能儲(chǔ)備“滿額”，即使腎臟受到打擊也不一定出現(xiàn)AKI;當(dāng)腎臟功能儲(chǔ)備減少時(shí)，腎臟一旦受到打擊則發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)急劇增加;如果患者沒有任何腎臟功能儲(chǔ)備，那么一個(gè)輕微的打擊就會(huì)發(fā)生AKI。

孫雪峰教授說，對(duì)于不同腎病或老年人群臨床上評(píng)估靜息腎功能、評(píng)估腎臟功能儲(chǔ)備的目的不同。對(duì)于AKI，通過評(píng)估腎臟功能儲(chǔ)備，有助預(yù)防急性腎損傷的發(fā)生，預(yù)警急性腎損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)藥物選擇和劑量調(diào)整，預(yù)防AKI急性腎損傷發(fā)生。通過評(píng)估靜息腎臟功能，有助在急性腎損傷發(fā)生后預(yù)測(cè)急性腎損傷的預(yù)后，決定開始腎臟替代治療的參考指標(biāo)，評(píng)估患者預(yù)后或死亡風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于CKD，評(píng)估靜息腎功能評(píng)估腎臟功能儲(chǔ)備的目的是，預(yù)警腎臟疾病持續(xù)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)藥物選擇和劑量調(diào)整，預(yù)防腎功能惡化。評(píng)估靜息腎功能有助當(dāng)出現(xiàn)靜息腎功能損傷后，評(píng)價(jià)腎臟疾病進(jìn)展速度，評(píng)價(jià)干預(yù)措施效果，指導(dǎo)藥物選擇和劑量調(diào)整，決定開始腎臟替代治療的參考指標(biāo)。對(duì)于老年人群評(píng)估腎臟功能儲(chǔ)備有助預(yù)警腎臟疾病發(fā)生，預(yù)防腎臟病發(fā)生，預(yù)警腎功能持續(xù)惡化風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)藥物選擇和劑量調(diào)整，評(píng)估腎臟功能儲(chǔ)備還有助預(yù)警老年人群心血管疾病發(fā)生和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

孫雪峰教授認(rèn)為，目前腎臟功能儲(chǔ)備評(píng)估存在的問題是缺乏標(biāo)準(zhǔn)方法，口服蛋白、靜脈輸注氨基酸、多巴胺、胰高血糖素等激發(fā)濾過功能的方法都可用于腎臟功能儲(chǔ)備檢測(cè)，Ccr 、eGFR、同位素稀釋法等方法繁雜，不易臨床應(yīng)用。

孫雪峰教授特別指出，CKD分期的目的在于指導(dǎo)治療，判斷預(yù)后，但目前基于eGFR的CKD分期，難以區(qū)分健康衰老、腎臟疾病、衰老合并疾病3種類型的腎臟改變，因此需要建立老年CKD分期新標(biāo)準(zhǔn)?；谀I臟功能儲(chǔ)備的老年CKD分期新標(biāo)準(zhǔn)可分3個(gè)時(shí)期，腎臟功能正常期，具有較好的腎臟功能儲(chǔ)備，應(yīng)激損傷后腎功能可以恢復(fù);腎臟功能儲(chǔ)備減退期，應(yīng)激損傷后腎功能可以部分恢復(fù)，腎功能減退緩慢進(jìn)展;腎臟功能衰竭期，應(yīng)激損傷后腎功能不恢復(fù)，腎功能減退進(jìn)行性進(jìn)展。解放軍總醫(yī)院的研究人員通過異齡連體動(dòng)物模型篩選研究發(fā)現(xiàn)了干細(xì)胞因子（SCF），進(jìn)一步人群研究發(fā)現(xiàn)，隨年齡增加血清SCF濃度逐漸升高，腎臟功能逐漸降低，研究人員正嘗試建立基于SCF檢測(cè)的eGFR評(píng)估公式并進(jìn)行大樣本驗(yàn)證。

孫雪峰教授最后說，老齡人口增多帶來了老年疾病患者增加、醫(yī)療保健費(fèi)用增加及社會(huì)照料和保障費(fèi)用的增加，實(shí)現(xiàn)健康老齡化是我國社會(huì)經(jīng)濟(jì)實(shí)現(xiàn)長期可持續(xù)發(fā)展的重大需求。準(zhǔn)確評(píng)估老年人腎功能對(duì)于防治老年疾病非常重要，目前評(píng)估老年人腎功能僅僅評(píng)估了靜息腎功能，存在一定的欠缺和不足。老年人腎功能的評(píng)估應(yīng)包括腎臟功能儲(chǔ)備評(píng)估，建立適合臨床應(yīng)用的腎臟功能儲(chǔ)備評(píng)估方法，進(jìn)而建立老年人CKD分期新標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于防控老年腎臟疾病及其相關(guān)疾病有著十分重要的意義。

專家簡(jiǎn)介

孫雪峰，教授，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任全軍腎臟病研究所副所長，解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腎臟病科主任醫(yī)師。國家“973”項(xiàng)目首席科學(xué)家，國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)課題組長，擔(dān)任10余項(xiàng)國家級(jí)科研項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。從事腎臟衰老機(jī)制與評(píng)價(jià)、個(gè)體生物學(xué)衰老評(píng)價(jià)以及血液凈化臨床基礎(chǔ)研究。作為主要完成人獲得國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、中華醫(yī)學(xué)科技一等獎(jiǎng)和北京市科學(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)各2項(xiàng)，為國家科技進(jìn)步獎(jiǎng)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)主要成員。