鹽酸羥考酮注射液在腹部手術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用的研究進(jìn)展

余宛潼，吳秀英*，張紫嫣，宋麗麗

0 引言

腹部手術(shù)涉及范圍廣，生理?yè)p傷大，常引起中至重度術(shù)后急性疼痛，由于術(shù)中對(duì)腹部臟器的機(jī)械牽拉、血流阻斷以及局部損傷引起的炎性反應(yīng)，內(nèi)臟痛相較于切口痛更為嚴(yán)重，具有定位不明確、范圍彌散、易牽涉的特點(diǎn)。內(nèi)臟痛常伴發(fā)不安、恐懼等不愉快的情緒、血流動(dòng)力學(xué)和呼吸活動(dòng)的改變、惡心嘔吐等不適[1]，可能導(dǎo)致手術(shù)部位出血、切口開(kāi)裂、尿潴留等嚴(yán)重后果[2]。

羥考酮(Oxycodone)是1917年于德國(guó)首次合成并逐步應(yīng)用于臨床的半合成蒂巴因衍生物。普遍觀點(diǎn)認(rèn)為羥考酮是單純的κ、μ受體激動(dòng)劑，通過(guò)激動(dòng)κ2b受體作用于平滑肌，緩解內(nèi)臟痛，而其代謝產(chǎn)物氫嗎啡酮對(duì)μ受體具有一定的親和力，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前末端細(xì)胞膜上的阿片類(lèi)受體，從而起到鎮(zhèn)痛作用[3]。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，羥考酮還可與δ受體結(jié)合，與其依賴(lài)性的產(chǎn)生有關(guān)，但結(jié)合力低，不發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[4]。因羥考酮的κ受體激動(dòng)作用，相較于壓痛及炎癥引發(fā)的疼痛，其對(duì)內(nèi)臟痛及神經(jīng)病理性疼痛具有更好的抑制效果。相較于芬太尼等純?chǔ)淌荏w激動(dòng)劑，其μ受體激動(dòng)效應(yīng)較弱，因而在鎮(zhèn)痛效果良好的基礎(chǔ)上，羥考酮μ受體激動(dòng)相關(guān)的呼吸抑制、惡心嘔吐等不良事件的發(fā)生率也較低[5-6]。普遍認(rèn)為，對(duì)比于非甾體類(lèi)抗炎藥(Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)，羥考酮沒(méi)有封頂效應(yīng)，但也有對(duì)立觀點(diǎn)的提出[7]。雖然部分臨床研究認(rèn)為其呼吸抑制作用極其輕微，安全性較高[8]，但Amri等[9]的研究則表明羥考酮存在劑量依賴(lài)性的呼吸抑制，也有越來(lái)越多的臨床實(shí)驗(yàn)佐證了這一觀點(diǎn)[7,10]。

目前，羥考酮作用時(shí)κ、μ受體的比例仍未達(dá)成共識(shí)，有研究者認(rèn)為其與κ受體的結(jié)合率較低[4]，也有基礎(chǔ)研究對(duì)其在內(nèi)臟痛模型鎮(zhèn)痛效應(yīng)進(jìn)行了初步探索，認(rèn)為發(fā)揮針對(duì)內(nèi)臟痛的鎮(zhèn)痛作用時(shí)羥考酮κ、μ受體的比例約為2.375∶1[5]。

自2013年鹽酸羥考酮注射液(Oxycodone hydrochloride injection，后文簡(jiǎn)稱(chēng)羥考酮)于我國(guó)投入使用以來(lái)，相關(guān)研究仍不甚完善，本文將通過(guò)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，綜述目前羥考酮在腹部手術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用的研究進(jìn)展，指導(dǎo)臨床應(yīng)用，并指出其目前存在的主要問(wèn)題，提出進(jìn)一步研究方向。

1 羥考酮用于全身麻醉誘導(dǎo)

羥考酮靜脈給藥后2～3 min內(nèi)起效，5 min達(dá)血藥濃度峰值[6]。目前普遍認(rèn)為羥考酮可安全有效地用于全身麻醉誘導(dǎo)[11-12]，且與芬太尼類(lèi)藥物相比，具有減少嗆咳等優(yōu)勢(shì)[13-14]。但抑制氣管插管或喉罩置入反應(yīng)的最佳誘導(dǎo)劑量仍具爭(zhēng)議，可能與患者性別[15]、年齡[16]及復(fù)合使用的藥物種類(lèi)[10,17-19]有關(guān)。

Park等[17]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，復(fù)合硫噴妥鈉全身麻醉誘導(dǎo)時(shí)給予0.1 mg/kg羥考酮即可以維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。王家鏡等[10]經(jīng)過(guò)對(duì)比不同劑量羥考酮聯(lián)合丙泊酚及芬太尼誘導(dǎo)前后多時(shí)點(diǎn)重要生命體征及傷害趨勢(shì)指數(shù)的差異，認(rèn)為0.15 mg/kg羥考酮復(fù)合丙泊酚麻醉可在抑制插管反應(yīng)的同時(shí)，減少不良事件的發(fā)生。而另一項(xiàng)研究通過(guò)改良Dixon序貫法進(jìn)行試驗(yàn)，得出在血漿靶控輸注丙泊酚時(shí)，羥考酮抑制氣管插管反應(yīng)的半數(shù)有效劑量(The median effective dose，ED50)為0.204 mg/kg[18]，遠(yuǎn)高于抑制成年女性患者喉罩置入反應(yīng)的0.095 mg/kg[19]。

羥考酮用于全身麻醉誘導(dǎo)還能對(duì)一些常見(jiàn)的不良并發(fā)癥起到預(yù)防作用，在保證麻醉安全的同時(shí)，很大程度上改善了患者的舒適度。

1.1 羥考酮預(yù)防依托咪酯引發(fā)的肌痙攣 非巴比妥類(lèi)藥物依托咪酯對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響較小，乳劑取代水劑后，注射痛、靜脈炎等不良反應(yīng)已基本消失，但于靜脈給藥后30～90 s常引起肌陣攣，極易導(dǎo)致高血壓、心動(dòng)過(guò)速、乳酸及血鉀升高等不良后果，阻礙其在全身麻醉誘導(dǎo)中的應(yīng)用[20]。在臨床上，常采用預(yù)注芬太尼類(lèi)藥物或肌松藥的方式預(yù)防肌陣攣的發(fā)生，但會(huì)因呼吸抑制給患者帶來(lái)極不舒適的體驗(yàn)[21]。近期研究表明，依托咪酯誘導(dǎo)前2 min，予0.1 mg/kg的羥考酮靜脈注射相較于1 μg/kg的芬太尼對(duì)肌陣攣的預(yù)防效果更佳，且呼吸抑制發(fā)生率低[22]。李志高等[23]的研究表明，中年患者中羥考酮抑制依托咪酯所致肌陣攣的ED50高于老年患者，分別為0.077、0.062 mg/kg。但羥考酮抑制肌陣攣發(fā)生的機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。

1.2 羥考酮預(yù)防芬太尼類(lèi)引發(fā)的咳嗽 芬太尼類(lèi)藥物引起的咳嗽(Fentanyl-induced cough，F(xiàn)IC)多發(fā)生于給藥后20～60 s，發(fā)生率為18%～65%[24]，雖具短時(shí)性及自限性，但引發(fā)的嚴(yán)重不良事件不在少數(shù)[25]，對(duì)伴有顱內(nèi)壓增高、開(kāi)放性眼外傷、動(dòng)脈瘤、氣胸及氣道高反應(yīng)性疾病的患者，可產(chǎn)生危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥。且近年有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IC是術(shù)后惡心嘔吐(Postoperative nausea and vomiting，PONV)發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[24]，其預(yù)防愈發(fā)引起重視。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，芬太尼給藥前5 min，靜脈注射0.1 mg/kg的羥考酮可以有效預(yù)防FIC[13-14]。推測(cè)其作用機(jī)制與羥考酮直接作用于延髓咳嗽中樞，產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用有關(guān)。此外，羥考酮可以減少芬太尼類(lèi)藥物的用量，從而降低其血藥濃度，也在一定程度上減少了FIC的發(fā)生。

也有研究表明，羥考酮預(yù)處理可以有效改善羅庫(kù)溴銨及丙泊酚的注射痛及回避動(dòng)作等較常見(jiàn)于全身麻醉誘導(dǎo)中的不良并發(fā)癥，推測(cè)其機(jī)制與激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的阿片受體有關(guān)，但尚無(wú)定論[26-27]。

2 羥考酮與圍術(shù)期鎮(zhèn)痛

羥考酮脂溶性較低，靜脈給藥后1 h腦脊液濃度可為血漿濃度的3倍，消除半衰期為3.5 h，作用時(shí)間3～5 h，在女性中的消除速率較男性慢25%[6,28]。作為目前臨床上唯一的μ、κ受體雙重激動(dòng)劑，羥考酮片劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛及癌痛控制中一直占據(jù)著極為重要的位置[29]，注射劑投入臨床后立即引起廣大麻醉醫(yī)師關(guān)注。

預(yù)防性鎮(zhèn)痛是一種阻止外周損傷沖動(dòng)向中樞傳遞、傳導(dǎo)、建立，減少有害刺激傳入所導(dǎo)致的外周和中樞敏化的鎮(zhèn)痛方式。術(shù)前或術(shù)中應(yīng)用中長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛藥物及良好的術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛(Patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)是理想的預(yù)防性鎮(zhèn)痛方法[30]。作為長(zhǎng)效、無(wú)蓄積的阿片類(lèi)藥物，羥考酮可以提供合適的預(yù)防性鎮(zhèn)痛。

2.1 羥考酮與術(shù)后短期疼痛 有報(bào)道，腔鏡腎切除術(shù)術(shù)前靜脈應(yīng)用羥考酮0.1 mg/kg，能夠在不增加藥物不良反應(yīng)的前提下，減少術(shù)后舒芬太尼的用量，同時(shí)獲得較好的患者滿(mǎn)意度[31]。近年有研究者通過(guò)序貫法測(cè)定了羥考酮抑制老年患者瑞芬太尼靜脈復(fù)合麻醉、腹腔鏡下膽囊切除術(shù)蘇醒期疼痛的半數(shù)有效劑量，其結(jié)果為0.126 mg/kg，給藥時(shí)間設(shè)定為術(shù)畢前5 min，無(wú)蘇醒延遲及低氧血癥的發(fā)生，肯定了其應(yīng)用于老年患者的安全性[32]。吳周全等[7]認(rèn)為，關(guān)腹時(shí)予0.1 mg/kg的羥考酮最適宜抑制腹部手術(shù)的術(shù)后疼痛，既能達(dá)到良好的鎮(zhèn)痛，又不影響蘇醒，同時(shí)提出關(guān)腹時(shí)予0.2 mg/kg羥考酮會(huì)明顯延長(zhǎng)蘇醒時(shí)間。

2.2 羥考酮預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺(jué)過(guò)敏 瑞芬太尼是超短效的μ阿片受體激動(dòng)藥，因其起效快、作用時(shí)間短、無(wú)蓄積作用而廣泛應(yīng)用于臨床。但大量證據(jù)表明，瑞芬太尼在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，激活體內(nèi)傷害性刺激導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏，稱(chēng)為瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺(jué)過(guò)敏(Remifentanil-induced hyperalgesia，RIH)[33]。其產(chǎn)生的機(jī)制仍存爭(zhēng)議，其中，比較被認(rèn)可的是中樞谷氨酰胺系統(tǒng)機(jī)制和脊髓強(qiáng)啡肽釋放機(jī)制[34]。張?zhí)礻坏萚35]的研究提示，術(shù)前予羥考酮0.09 mg/kg對(duì)RIH有明顯的預(yù)防作用，并且能夠改善術(shù)后疼痛。職勇等[36]的研究表明，在術(shù)畢前30 min靜脈注射羥考酮10 mg也具有同樣的預(yù)防作用，同時(shí)不影響患者蘇醒，亦不增加惡心嘔吐的發(fā)生率。但目前相關(guān)的前瞻性、大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)仍較少，對(duì)羥考酮預(yù)防RIH的給藥時(shí)間、劑量及給藥方式仍需進(jìn)一步研究。

2.3 羥考酮與PCIA 羥考酮用于PCIA時(shí)負(fù)荷量為2～3 mg，持續(xù)量可設(shè)定為0～1 mg/h，4 h內(nèi)用量最高可達(dá)12 mg[6]。已有前瞻性、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了羥考酮用于PCIA安全性，且其鎮(zhèn)痛效果與嗎啡相似[37]。王佳等[38]研究發(fā)現(xiàn)，羥考酮和嗎啡在慢性乙型肝炎剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦中均起到良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，但羥考酮對(duì)肝功能的影響比嗎啡大。

Han等[39]分別將等效劑量舒芬太尼和羥考酮加入無(wú)背景輸注術(shù)后鎮(zhèn)痛泵，通過(guò)對(duì)比PCIA總用藥量、有效按壓次數(shù)等得出羥考酮更適用于無(wú)背景輸注PCIA的結(jié)論，在腹腔鏡胃癌根治術(shù)中也有類(lèi)似的結(jié)論[40]。等劑量羥考酮與地佐辛分別配泵用于宮頸癌術(shù)后鎮(zhèn)痛，對(duì)比發(fā)現(xiàn)術(shù)后48 h內(nèi)羥考酮的視覺(jué)模擬(Visual analog scale，VAS)評(píng)分低于地佐辛組，Ramsay評(píng)分高于地佐辛組，提示羥考酮于術(shù)后可以提供更好的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜[41]。芮龍潔等[42]研究表明，羥考酮用于老年患者術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)，相較于芬太尼類(lèi)可減少術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。此外，有報(bào)道，羥考酮雖可提供更好的鎮(zhèn)痛效果，但鎮(zhèn)靜效果不及芬太尼，且不良反應(yīng)較多[43]。

目前，多數(shù)研究者認(rèn)為，羥考酮與右美托咪定聯(lián)合應(yīng)用于PCIA可取得優(yōu)異的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果。趙偉等[44]研究得出，在老人胃腸道手術(shù)中，與2.0 μg/kg右美托咪定相配比，最佳的羥考酮用量為0.5 mg/kg，增加羥考酮?jiǎng)┝繒?huì)增加其術(shù)后惡心、嗜睡的發(fā)生率。

綜上，羥考酮用于術(shù)后鎮(zhèn)痛和預(yù)防性鎮(zhèn)痛的有效性已基本得到證實(shí)，但其應(yīng)用于不同術(shù)式、年齡、性別患者的最佳劑量及最佳給藥時(shí)間仍值得探討，且其不良反應(yīng)發(fā)生情況仍待進(jìn)一步研究。

3 圍術(shù)期羥考酮應(yīng)用對(duì)免疫的影響

手術(shù)對(duì)大多實(shí)體腫瘤而言仍是首選的治療手段，而手術(shù)本身及其引起的應(yīng)激反應(yīng)都會(huì)影響人體的免疫功能，增加腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。大量研究表明，麻醉作為手術(shù)的重要組成部分，麻醉方法和藥物的選擇對(duì)患者的免疫功能及腫瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)有顯著的影響[45-46]。阿片類(lèi)作為圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的常用藥物對(duì)免疫功能的影響目前仍未達(dá)成共識(shí)[47-48]，但其合理選擇現(xiàn)已引起廣泛關(guān)注[49]。

普遍認(rèn)為，羥考酮相對(duì)于其他阿片類(lèi)藥物較少或不引起組胺釋放[6,50-52]。已有研究揭示了羥考酮可抑制IL-2刺激誘導(dǎo)的外周血單核細(xì)胞中IL-6的生成[53]。細(xì)胞水平研究顯示，羥考酮可抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，其機(jī)制與激活κ受體后抑制RhoA/ROCK1通路的激活有關(guān)，而與μ受體無(wú)明顯關(guān)系[54]。

近年研究提示，術(shù)前10 min靜注羥考酮0.15 mg/kg可在有效抑制IL-6炎性因子釋放的同時(shí)促進(jìn)IL-10的釋放，維持促炎與抗炎細(xì)胞因子平衡，緩解術(shù)后炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能與羥考酮降低了細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量有關(guān)[55]。李敬平等[2]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)畢前15 min給予羥考酮0.1 mg/kg對(duì)婦科腹腔鏡手術(shù)術(shù)后血糖及血清皮質(zhì)醇的水平有一定控制作用，術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)較輕。

廖美娟等[56]將等劑量羥考酮與嗎啡分別用于結(jié)腸癌根治術(shù)的術(shù)后PCIA，對(duì)比術(shù)后靜脈血中血小板膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)、NK細(xì)胞含量等指標(biāo)，結(jié)果提示，羥考酮可抑制血小板的過(guò)度活化且對(duì)細(xì)胞免疫功能的抑制較輕，對(duì)防止圍術(shù)期腫瘤細(xì)胞血行轉(zhuǎn)移有積極意義。一項(xiàng)近期的隨機(jī)對(duì)照研究表明，羥考酮應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛相較于芬太尼類(lèi)對(duì)免疫功能的影響小[57]，這與Wang等[40]的研究結(jié)果相一致。

4 總結(jié)與展望

目前，羥考酮在腹部手術(shù)圍手術(shù)期的應(yīng)用已較為廣泛，在誘導(dǎo)中使用的安全有效性、對(duì)內(nèi)臟痛的良好抑制作用及對(duì)免疫功能抑制輕微的特點(diǎn)已逐漸取得認(rèn)可。但在基礎(chǔ)研究中，其作用于不同器官靶點(diǎn)的詳細(xì)機(jī)制及對(duì)免疫功能和各器官功能影響的通路仍待探索;在臨床研究中，其使用的最佳時(shí)機(jī)及在不同基礎(chǔ)狀況和不同種類(lèi)手術(shù)打擊下使用的最佳劑量仍需進(jìn)一步研究。