何苗 熊文碧

(四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)，華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理教研室，四川 成都 610041)

結(jié)直腸癌是我國最常見、最致命的惡性腫瘤之一，發(fā)病率有逐年提高的趨勢，且很多患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)即為晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。2014年，我國腫瘤登記地區(qū)的新發(fā)結(jié)直腸癌為79180例，死亡為38264例[1,2]。現(xiàn)階段關(guān)于結(jié)直腸癌的治療以手術(shù)和化療為主，具體的治療方案取決于腫瘤的分期、位置及患者個體特點等。常用化療方案包括：FOLFOX：奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶；FOLFIRI：伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶；CapeOx(XELOX)：奧沙利鉑+卡培他濱等[3]。對于無法行手術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者，化療是最有效的治療方法，然而傳統(tǒng)化療藥物——細(xì)胞毒藥物，不僅副反應(yīng)大，且通過多機(jī)制產(chǎn)生腫瘤的化療耐藥，使得化療效果不佳[4]。靶向藥物是一類通過作用于特定靶點抑制腫瘤生長的抗腫瘤新藥。靶向藥物與化療藥物聯(lián)合使用，可以降低結(jié)直腸癌細(xì)胞對化療藥物的耐藥，提高治療效果，改善患者預(yù)后，逐漸成為新的治療趨勢[5]。下面主要介紹美國FDA批準(zhǔn)的用于腫瘤治療的靶向藥物聯(lián)合化療對結(jié)直腸癌患者的影響，文中涉及的評價腫瘤治療的指標(biāo)主要包括：總生存期(Overall survival，OS)：從試驗開始至患者死亡(任意原因造成的死亡)的時間；中位生存期(Median survival time， MST)：患者生存時間的中位數(shù)；無進(jìn)展生存期(Progression free survival，PFS)：從試驗開始至患者疾病進(jìn)展(腫瘤長大、轉(zhuǎn)移、發(fā)現(xiàn)新病灶)或患者死亡(任意原因造成的死亡)的時間。

1 用于治療結(jié)直腸癌的靶向藥物聯(lián)合化療

1.1 抑制血管內(nèi)皮生長因子及相關(guān)因子以減少腫瘤血管生成的藥物

血管生成在腫瘤生長中起重要作用，新生血管可以為腫瘤組織提供生長所需的營養(yǎng)、氧氣。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信號通路調(diào)節(jié)血管生成過程的多個位點，且研究發(fā)現(xiàn)VEGFR在多種腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)量遠(yuǎn)高于非腫瘤細(xì)胞[6]。因此，VEGF/VEGFR抑制劑可通過抑制腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤生長，其與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合使用，可在抑制腫瘤細(xì)胞增殖的同時抑制腫瘤組織血管生成，從而增加化療療效。

1.1.1貝伐珠單抗

貝伐珠單抗(Bevacizumab)是一種重組人單克隆抗體，可與VEGF-A結(jié)合，抑制VEGF-A與VEGFR-2結(jié)合，從而抑制血管生成，最終抑制腫瘤生長[7]。貝伐珠單抗已于2010年在國內(nèi)批準(zhǔn)上市，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床，其聯(lián)合化療可改善結(jié)直腸癌患者預(yù)后。一項納入422名晚期結(jié)直腸癌患者的臨床研究[8]顯示：貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療方案，包括XELOX、XELIRI、FOLFIRI、FOLFOX治療晚期結(jié)直腸癌，在近期療效方面，觀察組客觀緩解率(P<0.01)與總緩解率(P<0.001)均高于對照組，在遠(yuǎn)期療效方面，觀察組PFS(P<0.001)和OS均高于對照組(P<0.001)，且左半結(jié)腸癌患者較右半結(jié)腸癌患者預(yù)后更佳，提示不同部位貝伐珠單抗受體的表達(dá)數(shù)量可能不同。另一項納入3710名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的meta分析[9]顯示：貝伐珠單抗聯(lián)合化療與單純化療相比，患者PFS(P<0.0001)和OS(P=0.0001)均延長，且若化療方案中包含伊立替康，加入貝伐珠單抗效果更佳。在安全性方面，有研究指出貝伐珠單抗聯(lián)合化療可能出現(xiàn)的副反應(yīng)有高血壓、蛋白尿、出血等，均可以經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，沒有產(chǎn)生嚴(yán)重的骨髓抑制、肝腎功不全等[10,11]，這說明聯(lián)合用藥的副反應(yīng)可控，安全性較高。

1.2.2雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗(Ramucirumab)是一種完全人源化單克隆抗體，可與VEGFR-2的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，阻止其與VEGF配體的結(jié)合與激活，抑制腫瘤血管生成。雷莫蘆單抗聯(lián)合一線化療方案具有一定的臨床意義。一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照III期試驗[12]顯示：與安慰劑+FOLFIRI組相比，雷莫蘆單抗+ FOLFIRI組患者預(yù)后更佳，且癌基因KRAS野生型患者獲益較KRAS突變型患者獲益更大。安全性方面，一項隨機(jī)雙盲多中心Ⅲ期研究[13]顯示：1072名在最后一次一線化療期間或化療結(jié)束后6個月內(nèi)發(fā)生結(jié)直腸癌進(jìn)展的患者，按人數(shù)1：1隨機(jī)接受雷莫蘆單抗+FOLFIRI或安慰劑+FOLFIRI治療，兩組副反應(yīng)發(fā)生率為：中性粒細(xì)胞減少：38%、23%；發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少：3%、2%；高血壓：11%、3%；腹瀉：11%、10%；疲勞：12%、8%。可以看出雷莫蘆單抗聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌，不會產(chǎn)生化療外的副反應(yīng)，且副反應(yīng)可控。

1.2.3阿柏西普

阿柏西普(Ziv-aflibercept)是一種重組人融合蛋白，其與VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子(Placental growth factor，PlGF)結(jié)合，阻止VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合，干擾VEGF的生物學(xué)功能[14]。一項III期臨床研究，在排除奧沙利鉑輔助化療期間或化療結(jié)束6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者后，分析顯示：阿柏西普+FOLFIRI組OS長于安慰劑+FOLFIRI組(MST差異為1.87個月)，對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合阿柏西普可以改善預(yù)后，且安全性較高[15]。另一項阿柏西普治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的Ⅱ期研究[16]顯示：治療過程中IL8水平升高與PFS降低顯著相關(guān)(FDR=0.0478)，表明IL8可能成為預(yù)測阿柏西普治療結(jié)果的生物標(biāo)志物。提示IL8相關(guān)通路在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中起一定作用，可以通過檢測IL8水平預(yù)測結(jié)直腸癌患者治療效果。

1.2 抑制表皮生長因子受體及相關(guān)因子以控制腫瘤細(xì)胞增殖分化的藥物

表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)是細(xì)胞膜表面受體，在很多腫瘤中發(fā)現(xiàn)其表達(dá)過量。EGFR有酪氨酸激酶活性，通過調(diào)控多條信號傳導(dǎo)通路，在腫瘤細(xì)胞的生長增殖、損傷修復(fù)、轉(zhuǎn)移侵襲、血管形成等方面起作用[17]。因此抑制EGFR活性可從多方面抑制腫瘤生長，已經(jīng)成為腫瘤治療的新的臨床策略，同時EGFR抑制劑可與多種化療藥物協(xié)同，提高耐藥腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性，治療KRAS野生型的結(jié)直腸癌患者。

1.2.1西妥昔單抗

西妥昔單抗(Cetuximab)是一種重組人鼠嵌合型單克隆抗體，可通過抑制EGFR與配體結(jié)合，從而抑制EGFR磷酸化，最終抑制腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲及血管生成，已于2006年在國內(nèi)批準(zhǔn)上市。一項納入58157名患者的meta分析[18]顯示：對多種方案進(jìn)行對比，包括單獨使用化療藥物、單獨使用靶向藥物和靶向藥物與化療藥物聯(lián)合使用，F(xiàn)OLFIRI+西妥昔單抗方案的療效，在各個指標(biāo)的比較上，包括1-3年OS和1-3年P(guān)FS，均有優(yōu)勢。一項單純化療對比西妥昔單抗+化療治療晚期結(jié)直腸癌的臨床分析[19]結(jié)果表明，化療+西妥昔單抗治療晚期結(jié)直腸癌，總體效果優(yōu)于單純化療，且對左半結(jié)腸癌療效更佳。副反應(yīng)方面，西妥昔單抗+化療組與化療組相比，只有皮疹、手足綜合征的發(fā)生率增加，余不良反應(yīng)如骨髓抑制、神經(jīng)毒性、肝功能損害等兩組無差異。同時，全RAS基因野生型患者與僅KRAS基因野生型患者相比，結(jié)直腸癌進(jìn)展風(fēng)險低69.5%，從西妥昔單抗治療中獲益更大，而RAS基因突變型患者不能從中獲益[20]，這提示全RAS基因檢測結(jié)果可用來判斷患者是否適宜予西妥昔單抗治療。

1.2.2帕尼單抗

帕尼單抗Panitumumab)是一種完全人源化單克隆抗體，也可與EGFR結(jié)合發(fā)揮作用。一項Q-TWiST分析[21]顯示：對于未行治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，與FOLFOX4組(18.2個月)相比，帕尼單抗+FOLFOX4組(20.5個月)提高了RAS基因野生型患者的OS(P=0.025)。另一項Ⅲ期研究[22]顯示：與FOLFIRI組相比，帕尼單抗+FOLFIRI組提高了RAS基因野生型患者的PFS(P=0.004)和OS(P=0.12)，而RAS基因突變型患者獲益不大。帕尼單抗+FOLFIRI組，RAS基因野生型結(jié)直腸癌患者的客觀緩解率為41%，F(xiàn)OLFIRI組為10%。因此，與西妥昔單抗相同，結(jié)直腸癌患者的RAS基因檢測在帕尼單抗的應(yīng)用中也有重要意義。

1.2.3小分子激酶抑制劑瑞戈非尼

瑞戈非尼(Regorafenib)是一種多激酶抑制劑，通過抑制多種激酶，主要為酪氨酸激酶的活性，抑制腫瘤相關(guān)基因通路及腫瘤細(xì)胞生長，阻斷腫瘤血管生成，在實體瘤如結(jié)直腸癌、胃腸道間質(zhì)瘤、肝癌等的治療中起作用[23]。一項Ⅱ期臨床試驗[24]顯示：對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，瑞戈非尼+mFOLFOX6的客觀緩解率為43.9%，與歷史對照相比并沒有改善，與單純mFOLFOX6相比，瑞戈非尼+mFOLFOX6沒有明顯的不良耐受性。而另一項研究[25]表明，曾接受過治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者(基因型為UGT1A1*1/*1、UGT1A1*1/*28)，使用瑞戈非尼+FOLFIRI(伊立替康劑量遞增)治療是有效的，可改善患者預(yù)后。不同的結(jié)論可能與多因素有關(guān)，如患者基因型不同、聯(lián)合使用的化療方案不同等，仍需進(jìn)一步探究。

2 用于治療其他腫瘤的靶向藥物聯(lián)合化療

2.1 吉非替尼

吉非替尼(Gefitinib)是一種小分子EGFR-TKIs，適用于化療無效或不適合化療的非小細(xì)胞肺癌患者。一項Ⅱ期研究[26]顯示：IFOX方案(FOLFOX4方案中加入吉非替尼)(中位OS=20.5個月)對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，比FOLFOX4方案客觀緩解率更高，但毒性也更高：包括腹瀉、皮膚改變等。另有其他研究[27]顯示，在化療中加入吉非替尼，療效并無顯著增加，而毒性增加。因此，吉非替尼與化療藥物聯(lián)合的高毒性，可能限制了其在結(jié)直腸癌上的應(yīng)用。

2.2 厄洛替尼

厄洛替尼(Erlotinib)是一種小分子EGFR-TKIs，適用于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者[28]。一項Ⅱ期臨床研究[29]顯示：對化療效果差的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，行貝伐珠單抗+FOLFIRI+厄洛替尼治療，中位PFS為7.1個月。由于該研究使用的貝伐珠單抗劑量為每2周周期的第1天予2.5mg·kg-1，無報道顯示如此低劑量的貝伐珠單抗有臨床療效，即該結(jié)果為貝伐珠單抗+厄洛替尼共同作用產(chǎn)生的，因此結(jié)果提示貝伐珠單抗+厄洛替尼與FOLFIRI聯(lián)合對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者有效且安全。

3 結(jié)語

晚期結(jié)直腸癌的治療以化療為主，靶向治療為輔，但傳統(tǒng)化療藥物的療效逐漸降低，使得對靶向藥物的關(guān)注增加。部分靶向藥物聯(lián)合化療可以提高化療療效，延長患者生存期，但針對不同個體如何制定個體化方案、使用靶向藥物的確切條件、何種靶向藥物與何種化療方案聯(lián)合效果最優(yōu)等仍需繼續(xù)探究。同時有研究顯示，將不同種類靶向藥物：雷莫蘆單抗和西妥昔單抗重組，在裸鼠結(jié)直腸癌移植瘤的治療中更有優(yōu)勢[30]，這也為靶向藥物的研究提供了新的思路。