鄧 維,蘇 偉,張高磊,陳見友,劉曉雁
特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一種常見的具有復(fù)發(fā)-緩解過程的瘙癢性炎癥性皮膚病,嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量。流行病學(xué)研究顯示兒童AD的全球發(fā)病率為20%,成人為3%[1]。我國上海3~6歲兒童患病率為 8.3%,其中城市高于農(nóng)村(10.2%比 4.6%)[2]。目前針對AD的治療措施主要是針對功能缺陷的皮膚屏障和之后的免疫級聯(lián)反應(yīng)。AD的一線治療包括潤膚劑、糖皮質(zhì)激素(激素)和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等局部治療,對于重度難治性AD,可予以抗炎類藥物、免疫調(diào)節(jié)劑和光療等系統(tǒng)治療[3,4]。外用糖皮質(zhì)激素(topical corticosteroids,TCS)療效顯著,但其不良反應(yīng)如皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張和全身吸收使其應(yīng)用受到限制。雖然不良反應(yīng)不常見,但患者的恐激素心理使其依從性降低。外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(topical calcineurin inhibitors,TCI)如他克莫司、吡美莫司近年來得到推崇,因為其功效與低中度激素藥膏相似,但無皮膚萎縮、色素沉著等潛在不良反應(yīng),且全身吸收很少。然而,TCI可能發(fā)生的不良反應(yīng)如灼傷或刺痛,特別是應(yīng)用于較紅的皮損或薄嫩部位時容易出現(xiàn)也限制了其使用。此外,2006年美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)提出了TCI禁止用于免疫抑制患者的安全性警告,其可能增加皮膚淋巴瘤和非黑素瘤皮膚癌風(fēng)險。但目前為止仍沒有TCI可引起全身性免疫抑制的證據(jù)。由于臨床對更安全的外用非激素類AD治療藥物的需求,近年來以磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4,PDE4)抑制劑為首的新型AD治療藥物的研究得到關(guān)注。本文著重介紹局部和全身性PDE4抑制劑治療AD的最新進(jìn)展,這類藥物可能為AD提供具有良好安全性的長期替代療法。
早在20世紀(jì)80年代初,研究已發(fā)現(xiàn)AD患者炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)異常與PDE活性增加有關(guān)。環(huán)狀腺苷單磷酸(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)和環(huán)狀鳥苷單磷酸(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)通過激活關(guān)鍵細(xì)胞效應(yīng)物如蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)轉(zhuǎn)導(dǎo)外界信號。PKA通過磷酸化抑制許多轉(zhuǎn)錄因子的活性,包括活化B淋巴細(xì)胞的核因子κ-輕鏈增強(qiáng)子(nuclear factor kappalight-chain-enhancer of activated B cells, NFκB),活化T淋巴細(xì)胞的核因子(nuclear factor of activated T-cells,NFAT)等。這些因子控制炎癥遞質(zhì)如白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-2,IL-4,IL-6,IL-31和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α的表達(dá),繼而調(diào)控T淋巴細(xì)胞、輔助T淋巴細(xì)胞(T-helper,Th)2細(xì)胞等細(xì)胞的炎癥反應(yīng),如中性粒細(xì)胞脫顆粒,趨化和對內(nèi)皮細(xì)胞的黏附[5]。因此細(xì)胞內(nèi)cAMP水平降低與促炎癥遞質(zhì)的分泌有關(guān)。AD患者體內(nèi)炎癥細(xì)胞中PDE4水平明顯增加[6]。PDE4抑制劑通過誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)cAMP增加,PKA激活抑制NFAT和NFκB信號通路減少下游細(xì)胞因子和趨化因子的釋放。多項體外試驗顯示,暴露于高效PDE抑制劑的特應(yīng)性白細(xì)胞中前列腺素E2,IL-4和IL-10的產(chǎn)生顯著減少[7]。隨后的體內(nèi)實驗也證實了這種預(yù)測,PDE4抑制應(yīng)用于AD患者后相關(guān)炎癥參數(shù)均顯著降低[7]。這種體內(nèi)有效的抗炎作用是PDE4抑制劑應(yīng)用于AD治療的基本原理。
crisaborole是一種小分子硼基苯并氧雜環(huán)戊烷PDE4抑制劑,已被證實可改善AD患者的疾病嚴(yán)重程度[8]。該化合物中的硼元素作為cAMP中磷酸鹽的模擬物,可以靶向PDE4抑制并減輕細(xì)胞炎癥[8]。作為一種低分子量親脂性化合物,crisaborole的獨(dú)特理化性質(zhì)賦予其滲透至真皮并在炎癥部位起作用的能力。然而,在吸收到體循環(huán)中后,它迅速代謝為AN7603和AN8323兩種無活性的代謝產(chǎn)物[9]。體外研究證實crisaborole可以顯著抑制Th2型細(xì)胞因子產(chǎn)生,如干擾素 -γ,TNF-α,IL-2,IL-5等[7]。多項臨床研究顯示crisaborole可顯著減少AD患者臨床癥狀和體征,包括瘙癢、紅斑、滲出、脫屑、硬結(jié)和苔蘚樣變,可改善疾病的嚴(yán)重程度[10]。
2016年12月eucrisa軟膏(成分2% crisaborole)獲得美國FDA批準(zhǔn)作為一種局部外用藥物,用于2歲及以上兒童和成人輕度至中度AD患者的治療。研究顯示,crisaborole藥效良好,29 d內(nèi)對輕至中度AD患者的平均治愈率為32%,對2歲及以上兒童和懷孕期婦女未見不良影響。此次批準(zhǔn),使crisaborole成為美國FDA在過去15年批準(zhǔn)治療AD的首個新分子實體型藥物,為AD患者提供了一種重要的非激素替代療法。 雖然crisaborole已獲得美國FDA的批準(zhǔn),但尚未在中國提交新藥注冊申請,該藥進(jìn)入中國還需時日。
OPA-15406作為另一種PDE4抑制劑的軟膏制劑,在對10~70歲AD患者的Ⅰ、Ⅱ期階段臨床試驗中獲得了較好療效[11]。Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中也評估了OPA-15406的藥代動力學(xué),該化合物對抑制PDE4-B亞型[50%抑制濃度(half maximal inhibitory concentration,IC,IC50=11.2 nmol/L)]具有高度選擇性,但對PDE2也具有抑制作用[11]。臨床試驗中有0.3%和1%兩種濃度,也證實了OPA-15406治療AD的劑量依賴性,0.3%制劑改善不明顯,1%制劑觀察到最顯著的改善[11]。在治療的第1周內(nèi),1%制劑的平均視覺模擬瘙癢評分從“中等”改善為“輕度”,直到研究結(jié)束(第8周)。除了快速吸收外,OPA-15406還具有極少全身吸收的特點(diǎn)。1%的OPA-15406在劑量第1天表現(xiàn)出非常低的血漿水平(Cmax=4.74 ng/ml;Tmax=4.06 h)[11]。
總體而言,OPA-15406在所有研究中被證實安全且耐受性良好。研究中OPA-15406暴露時間最長達(dá)到8周,未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。治療誘發(fā)的不良事件包括AD加重,頭痛和上呼吸道感染加重。最常見的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)包括輕度至中度的AD加重和擦藥部位反應(yīng)如疼痛、灼痛、水腫、紅斑[11]。
Ⅰ,Ⅱ期臨床試驗結(jié)果使1%OPA-15406軟膏迅速進(jìn)展到Ⅲ期階段研究,目前這些研究正在多個機(jī)構(gòu)中進(jìn)行。進(jìn)一步研究將增加樣本量及加入OPA-15406對10歲以上患者的安全性和有效性研究。
RVT-501以前稱為E6005,是另一種有臨床潛力的PDE4選擇性抑制劑。最初的研究集中在慢性皮炎局部應(yīng)用RVT-501治療的小鼠模型上,該模型中顯示了cAMP濃度降低和迅速止癢效果[12]。兩個Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗和一個Ⅱ期臨床試驗研究了該化合物在180例患者中的有效性和耐受性[13,14]。藥代動力學(xué)分析表明,RVT-501軟膏全身吸收少,其代謝物濃度M11(E6005的甲酯鍵水解形式)低于定量下限,M11的效力僅是RVT-501抑制炎癥級聯(lián)的1/100[15]。0.2%RVT-501軟膏長達(dá)12周治療的整體安全性良好。在兩個治療組中,活性藥物和賦形劑治療組中最常見的不良反應(yīng)均為擦藥部位反應(yīng),發(fā)生率約為15%[15]。其他經(jīng)常報道的治療中不良事件是AD惡化和上呼吸道感染惡化,RVT-501治療組發(fā)生率較高[15]。
雖然RVT-501的臨床研究設(shè)計良好,但有幾個可能限制研究RVT-501軟膏功效和安全性評估的因素。由于0.2%RVT-501軟膏和賦形劑軟膏的顏色不同,因此該研究無法通過雙盲方式進(jìn)行。此外,與賦形劑治療組相比,RVT-501治療組的客觀AD評分(scoring atopic dermatitis index,SCORAD)下降幅度相對較大,但濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(eczema area and severity index,EASI)和主觀癥狀SCORAD評分下降幅度不大,導(dǎo)致該試驗可能缺乏臨床意義。此外,該研究對象集中于成年人,未對兒童用藥的有效性進(jìn)行評估。
0.5 %roflumilast外用乳膏正在德國進(jìn)行隨機(jī)雙盲對照的Ⅱ期臨床試驗研究,其作為口服制劑的研究也正在進(jìn)行。盡管該乳膏耐受性良好,但研究無法達(dá)到與賦形劑治療組之間SCORAD評分的統(tǒng)計學(xué)差異。其他PDE4抑制劑包括LEO29102,GW842470X和DRM02分別在2010年、2012年和2014年完成了Ⅱ期臨床研究,但結(jié)果至今尚未公布[16]。
apremilast是一種口服PDE4抑制劑,在體內(nèi)外均具有多種抗炎作用,除AD外還用于銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和皮膚狼瘡等多種疾病的治療[17]。雖然確切的機(jī)制尚不清楚,但apremilast已被證明可減少 TNF-α,IL-2,IL-5,IL-8,IL-12,干擾素 -γ,白三烯B4和黏附分子的產(chǎn)生[18]。同時其還可增強(qiáng)抗炎細(xì)胞因子IL-10的活性,并降低瘙癢刺激細(xì)胞因子IL-31的濃度[19]。雖然apremilast可特異性抑制PDE4,但對其他磷酸二酯酶也有較小活性[17,18]。一項評估成人中重度AD患者的安全性和有效性的小樣本前瞻性試驗的早期數(shù)據(jù)顯示,大部分接受30 mg,每日2次治療的患者3個月內(nèi)可達(dá)到EASI-50。在這項研究中,惡心是最常見的不良反應(yīng)[17]。另一項以嚴(yán)重過敏性接觸性皮炎或AD患者作為受試者的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示,盡管耐受性良好,但其有效性遠(yuǎn)低于其用于治療銀屑病的臨床效果[20]。最近完成的一項Ⅱ期隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究,評估了apremilast的30~40 mg,每日2次,可持續(xù)24周的有效性和安全性[22]??傮w而言,雖然初步研究結(jié)果顯示,口服apremilast迄今為止安全性較好,但其臨床有效性和耐受性需進(jìn)一步研究。
roflumilast是另一種口服PDE4抑制劑,目前用于治療與慢性支氣管炎相關(guān)的嚴(yán)重慢性阻塞性肺病。雖然目前還沒有評估口服roflumilast治療AD的臨床研究結(jié)果,但從其對慢性阻塞性肺病的抗炎作用中可推斷其可應(yīng)用于AD的治療[22]。然而,由于其不良反應(yīng)如腹瀉、嘔吐、體重減輕、頭痛、失眠和情緒癥狀,目前其用于肺部適應(yīng)證的藥物劑量已被降低。口服PDE4抑制劑的最大問題是這些藥物的低治療比率,其最大耐受劑量可能達(dá)不到最小治療量[22]。
目前AD的主要治療方式是TCS和TCI。雖然TCS和TCI效果顯著,但這兩類藥物的長期治療均會引起患者對它們潛在不良反應(yīng)的擔(dān)憂。另外,TCS和TCI在免疫抑制患者如艾滋病或腫瘤的AD患者中的應(yīng)用仍有爭議。鑒于這些藥物的局限性,臨床需要一種更安全、不良反應(yīng)更小的外用非激素類抗炎藥物來緩解AD的癥狀及病情,同時還可用于急性和維持治療。
目前多種多樣的以PDE4抑制劑為首的新型AD治療藥物的臨床試驗正在全世界展開。已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)顯示,PDE4抑制劑應(yīng)用于AD治療前景良好,這也意味著新型AD藥物治療的時代即將到來。但值得注意的是,迄今為止的PDE4抑制劑的臨床研究仍不能導(dǎo)致疾病的完全清除,未來的Ⅲ期臨床研究將為臨床醫(yī)生提供更長時間內(nèi)更大量患者群的有效性數(shù)據(jù)。在新型AD藥物治療的時代,不應(yīng)該丟棄AD治療的基石,如患者教育、每日多次使用潤膚劑、堅持治療方案以及避免加重病情的產(chǎn)品和行為。