劉雅妮，陳鳳英

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）及溶栓/抗栓治療可有效重建冠狀動脈血運，改善心肌缺血狀態(tài)，是臨床治療ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）的主要手段，其有助于降低STEMI患者病死率，但PCI等再灌注治療可導致STEMI患者出現(xiàn)再灌注心律失常、心肌頓抑及微血管損傷等，增加心肌再梗死、心力衰竭、心源性猝死等主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生風險。此外，心肌梗死或缺血后再灌注治療還可導致微血管結(jié)構(gòu)及功能改變，如微血管梗阻（microvascular obstruction，MVO）、血小板聚集、微血管痙攣、炎性反應及毛細血管內(nèi)皮損傷等。

研究表明，成功行PCI的STEMI患者微血管損傷發(fā)生率約為40%［1］，其中梗死區(qū)微血管損傷主要表現(xiàn)為MVO和廣泛的紅細胞外滲，即心肌內(nèi)出血（intramyocardial hemorrhage，IMH）［2-3］，且MVO和IMH與梗死面積增大、不良心室重構(gòu)、射血分數(shù)降低及預后不良等有關(guān)［4-8］。因此，微血管損傷可能主要包括MVO和IMH，二者均可通過心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance，CMR）檢查明確診斷［2］，其中MVO以無復流現(xiàn)象（no flow phonomenon，NFP）最為常見并備受臨床關(guān)注，但IMH尚未引起臨床足夠重視。本文主要綜述了STEMI后IMH的病理生理機制、診斷、相關(guān)因素及臨床意義等，以期提高臨床對該病的認識及STEMI治療水平。

1 IMH的概念

MVO主要表現(xiàn)為NFP，指盡管已進行血運重建并開通了心外膜冠狀動脈但仍限制充分組織灌注的微血管改變，其主要與細胞毒性因子突然釋放引起血管收縮、心肌細胞水腫、毛細血管內(nèi)皮細胞腫脹、動脈粥樣硬化斑塊碎片及表面微栓子脫落而導致中性粒細胞、紅細胞和血小板聚集、堵塞血管管腔有關(guān)［9］。IMH主要表現(xiàn)為廣泛的紅細胞外滲，主要由微血管結(jié)構(gòu)及功能完整性遭破壞所致，可在一定程度上反映心肌缺血再灌注損傷程度。有研究者認為，IMH是MVO的一種嚴重類型，梗死區(qū)核心部位IMH會隨著MVO進展而進展，且PCI后數(shù)小時內(nèi)IMH范圍有擴大趨勢［10］。

2 IMH的病理生理機制

IMH的病理生理機制十分復雜，目前尚未完全明確。研究表明，冠狀動脈閉塞時間持續(xù)超過40 min就會造成心肌細胞不可逆性損傷并以波陣面形式由心內(nèi)膜向心外膜擴散，同時某些毒性物質(zhì)突然釋放導致血管收縮及中性粒細胞、紅細胞、血小板聚集而堵塞血管管腔，心肌缺血進一步加重而導致心肌細胞水腫、毛細血管內(nèi)皮細胞腫脹及動脈粥樣硬化斑塊脫落形成微血栓等，最終造成毛細血管內(nèi)皮細胞凋亡及毛細血管完整性喪失，再灌注治療后、心肌血流恢復時血流從毛細血管進入細胞內(nèi)而引發(fā)IMH［11］。

CARRICK等［10］通過連續(xù)CMR檢查發(fā)現(xiàn)，STEMI患者MVO嚴重程度在直接PCI后4～12 h達到峰值并在PCI后2 d保持穩(wěn)定，發(fā)病第10天開始減輕；?RN等［11］研究發(fā)現(xiàn)，與僅在直接PCI后第2天出現(xiàn)MVO的STEMI患者相比，直接PCI后1周內(nèi)持續(xù)存在MVO的STEMI患者左心室不良重構(gòu)發(fā)生風險較高，而IMH嚴重程度在直接PCI后第3天達到峰值，第10天逐漸減輕。HAMIRANI等［5］通過T2加權(quán)成像或T2*成像發(fā)現(xiàn)，早期出現(xiàn)MVO的STEMI患者IMH發(fā)生率為60%～65%，晚期出現(xiàn)MVO的STEMI患者IMH發(fā)生率為50%～55%，而接受再灌注治療的STEMI患者IMH發(fā)生率為35%～40%。

3 IMH的診斷

CMR對組織缺血及出血具有高度敏感性，可在PCI后3～7 d及出院后 3～4個月檢出 IMH［12］，CMR 的多種序列如T1、T2及T2加權(quán)等均可用于診斷IMH，其中T2序列對IMH的診斷價值高于T1序列，因此T2及T2加權(quán)序列在IMH的診斷方面應用最為廣泛。

3.1 釓延遲增強心臟磁共振成像（LGE-CMR） CMR可直觀觀察、量化判斷心肌梗死面積、MVO及IMH，而LEGCMR可更準確地評估心肌梗死面積及MVO嚴重程度，LEGCMR高信號區(qū)域低信號核心區(qū)常被認為是MVO。

3.2 T2及T2加權(quán)序列 正常心肌組織T2序列呈現(xiàn)低信號，STEMI患者由于局部心肌組織血流減少、能量匱乏及心肌細胞膜Na+-K+-ATP酶功能減弱、細胞膜功能受損而導致離子轉(zhuǎn)運困難、胞內(nèi)Na+濃度升高、細胞水腫及含水量增加，造成T2序列弛豫時間延長、信號強度增加［13］。T2序列高信號區(qū)域低信號核心區(qū)常被認為是IMH，而IMH在T2序列呈現(xiàn)低信號的主要原因與血紅蛋白分解產(chǎn)物的順磁效應有關(guān)。有學者采用免疫組化方法對急性心肌梗死犬心臟組織進行分析發(fā)現(xiàn)，慢性鐵沉積可引起巨噬細胞聚集且鐵沉積部位存在長期炎性反應［14］。 KALI等［15］研究表明，IMH導致梗死區(qū)殘余心肌鐵可能是造成長期慢性炎癥的主要原因，且梗死區(qū)殘余心肌鐵程度與炎癥標志物及左心室不良重構(gòu)有關(guān)。BULLUCK等［16］研究發(fā)現(xiàn)，STEMI患者中IMH、隨訪期間梗死區(qū)殘余心肌鐵程度與周圍梗死組織中持續(xù)升高的T2加權(quán)高信號及左心室不良重構(gòu)有關(guān)。

T2及T2加權(quán)序列均屬無創(chuàng)檢查，二者均可區(qū)別出血性與非出血性心肌梗死、診斷IMH且敏感性較高，但目前究竟是T2序列還是T2加權(quán)序列更適合確定IHM的存在尚未達成共識。O'REGAN等［17］研究表明，心肌梗死后IMH患者由于血紅蛋白分解產(chǎn)物造成T2序列弛豫時間縮短、血紅蛋白分解產(chǎn)物及高鐵血紅蛋白的順磁性效應造成T2序列弛豫時間延長、水腫的心肌組織信號增強等相互抵消、中和后T2信號減弱及對IMH的敏感性降低；而T2加權(quán)序列對組織水腫的敏感性較低，但對血紅蛋白分解產(chǎn)物敏感性較高，因此與T2序列相比，T2加權(quán)序列可能更適合診斷STEMI后IMH。

4 IMH的相關(guān)因素

4.1 閉塞冠狀動脈開通時間 GARCIA-DORADO等［18］通過69只豬心肌梗死模型發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈閉塞持續(xù)時間≥45 min并維持再灌注治療≥30 min后再灌注的心肌梗死區(qū)內(nèi)出血、紅細胞計數(shù)在梗死心肌組織的透壁切片中間部分最大并從心外膜到心內(nèi)膜逐漸減小，但冠狀動脈閉塞持續(xù)時間＜30 min時行再灌注治療并未發(fā)現(xiàn)明顯的紅細胞外滲；此外，未行再灌注治療的冠狀動脈閉塞60 min后與90 min后，心肌梗死面積及IMH嚴重程度并無明顯差異，證實冠狀動脈閉塞持續(xù)時間≥45 min時再灌注治療與IMH有關(guān)，而冠狀動脈閉塞持續(xù)時間＜30 min時再灌注治療則有利于防止或減少IMH的發(fā)生。

4.2 心肌梗死部位 研究表明，前壁心肌梗死是IMH的獨立危險因素，且與單純前壁心肌梗死患者相比，前壁心肌梗死并IMH患者預后較差，射血分數(shù)較低，心力衰竭發(fā)生風險及死亡風險較高，而由于左主干或左前降支閉塞常會導致更大面積的心肌梗死，因此部分研究者將該結(jié)論與包括IMH在內(nèi)的微血管損傷聯(lián)系在一起，認為IMH與更嚴重的心肌梗死、較差的左心室功能、增大的左心室、較大的梗死面積及短期CMR顯示的較嚴重的MVO有關(guān)［3］，因此在設計旨在使IMH風險最低的治療方案時會將心肌梗死部位作為風險評估的一部分并以此來制定適合高風險患者的可能有效的額外治療方案［4］。此外，上述研究結(jié)果與IMH患者中前壁心肌梗死者所占比例較高無關(guān)，因此其不僅適用于評估前壁心肌梗死患者，但STEMI并IMH患者左心室功能恢復情況、死亡及主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生風險等仍需長期隨訪研究進一步證實［3，19-21］。GARCIA-DORADO等［18］研究結(jié)果顯示，直接PCI后IMH發(fā)生率約為35%，其認為IMH常出現(xiàn)在直接PCI后，而IMH主要與微血管損傷/MVO、梗死面積、缺血區(qū)域存活心肌及心肌缺血時間有關(guān)，梗死面積尤其是晚期MVO及其嚴重程度是IMH最有力的預測因素。GANAME等［20］研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)IMH的急性心肌梗死患者約50%為左前降支病變，而右冠狀動脈病變所致急性心肌梗死患者IMH發(fā)生率最低，約為29%。

4.3 高血壓 有研究表明，高血壓病史與急性心肌梗死患者廣泛IMH低風險獨立相關(guān)，但其病理生理機制可能很難理解：高血壓病史并非血管暴露于高血壓的真實反映，未察覺及未被治療的高血壓患者很容易被錯誤分類，一方面這種關(guān)系與直覺不符，如之前將高血壓與冠狀動脈（微）血管重塑及內(nèi)皮功能障礙相聯(lián)系［22］、高血壓和IMH均與STEMI患者不良預后相關(guān)等；另一方面部分高血壓患者入院前就已接受藥物治療，可能存在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及他汀類藥物的保護作用，但入院前使用的治療高血壓的藥物除β-受體阻滯劑外，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、他汀類藥物及鈣通道阻滯劑均與廣泛的IMH無關(guān)。因此，高血壓病史與急性心肌梗死患者廣泛IMH低風險獨立相關(guān)這一結(jié)論應謹慎解釋。

4.4 GPⅡb/Ⅲa拮抗劑 AMIER等［3］研究發(fā)現(xiàn)，成功行再灌注治療的STEMI患者中約70%出現(xiàn)MVO，但其中只有54%出現(xiàn)IMH，且前壁心肌梗死及圍術(shù)期使用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑是STEMI患者IMH的獨立危險因素。IMH及其嚴重程度與嚴重的心肌梗死、左心室功能短期內(nèi)快速下降有關(guān)，PCI過程中給予GPⅡb/Ⅲa拮抗劑有利于縮小STEMI患者心肌梗死面積，但GPⅡb/Ⅲa拮抗劑對遠期左心室功能恢復及減少MACE發(fā)生的效果是矛盾的，且提前給予足量雙聯(lián)抗血小板治療并不能有效降低STEMI患者病死率［23-26］，因此GPⅡb/Ⅲa拮抗劑更易導致STEMI患者出現(xiàn)IMH。近期研究證實，STEMI患者經(jīng)GPⅡb/Ⅲa拮抗劑治療后再給予強有力的抗血小板治療與IMH有關(guān)［27-28］。

5 IMH的臨床意義

再灌注治療技術(shù)出現(xiàn)之前，尸檢研究很少發(fā)現(xiàn)出血性心肌梗死，溶栓及再灌注治療技術(shù)興起后，尸檢研究中出血性心肌梗死檢出率明顯升高。有研究表明，直接PCI后IMH主要由嚴重心肌缺血后心肌再灌注治療及微血管損傷共同作用所致，約81%的IMH患者同時存在MVO，但僅存在MVO的患者心肌梗死面積較小，且通過T2加權(quán)圖像發(fā)現(xiàn)的IMH與不良心室重構(gòu)、不良預后密切相關(guān)［11］。CARRICK等［10］研究表明，與通過T2加權(quán)成像發(fā)現(xiàn)的MVO相比，IMH與不良臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)性更強。此外，病理生理機制構(gòu)成了現(xiàn)代影像學成像技術(shù)尤其是磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的基礎(chǔ)，但目前MRI尚未被確立為診治急性心肌梗死的常規(guī)檢查手段，而由于MRI尤其是CMR可提供持續(xù)的、可靠的病理生理信息，因此其在診斷、治療STEMI患者IMH及評估其預后方面的應用前景廣闊。

6 小結(jié)與展望

目前，關(guān)于MVO和IMH預防或治療方法的研究報道較少［29］，且關(guān)于STEMI后IMH的臨床研究隨訪時間多為6個月～1年，因此IMH的病理生理機制、診斷、相關(guān)因素及臨床意義等仍需更多大樣本、多中心研究進一步證實，而探討診斷STEMI后IMH的“金標準”并進行量化評估對于指導臨床治療及闡述其與不良心室重構(gòu)、充血性心力衰竭、MACE的關(guān)系等具有重要意義。