小續(xù)命湯及其組分治療急性腦梗死研究進(jìn)展*

陳 靜，陳 煒，伍 媛，勞祎林，李興鋒，陳業(yè)文 ，吳 林△

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)(南寧 530001)；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病一區(qū)(南寧 530023)

急性腦梗死，又稱缺血性腦卒中，指因腦部血流灌注障礙引發(fā)腦部供血供氧不足，引起局限性腦組織的缺血性壞死和軟化[1-2]。臨床常以偏癱、吞咽困難、口舌斜、語(yǔ)言謇澀等為主要局灶性神經(jīng)功能缺損的癥狀和體征[3]。相關(guān)資料顯示[4-5]，我國(guó)腦卒中發(fā)病率排名全球第一，我國(guó)腦卒中年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率達(dá)1114.8/10萬(wàn)人，發(fā)病率和病死率分別達(dá)246.8、114.8/10萬(wàn)人年，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率的特點(diǎn)[6]。目前重組組織纖溶酶原激活物是臨床上治療急性腦梗死唯一安全和有效的藥物[7]，但其治療時(shí)間窗短,有腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)有防治缺血性腦卒中非常顯效和安全性高的藥物[8-9],這不得不促使我們把目光轉(zhuǎn)向中醫(yī)藥[10]。中藥可通過(guò)挽救尚存活的缺血半暗帶腦組織，改善髓鞘和微血管損傷[11]。近年來(lái)大量研究報(bào)道，中藥復(fù)方通過(guò)多靶點(diǎn)多途徑能有效防治多種疾病，下面就小續(xù)命湯及其組分在急性腦梗死治療中的作用機(jī)制展開如下綜述。

1 腦梗死的發(fā)病機(jī)制

1.1 腦梗死的中醫(yī)病因與病機(jī) 中醫(yī)將腦梗死歸于“中風(fēng)”、“薄厥”、“偏枯”等的范疇。中風(fēng)的發(fā)生常是多種因素共同作用的結(jié)果，不同時(shí)期醫(yī)家對(duì)其病機(jī)側(cè)重點(diǎn)不一[10]。在唐宋以前的醫(yī)家提倡“外風(fēng)”邪氣之說(shuō)，東漢張仲景在“外風(fēng)”說(shuō)基礎(chǔ)上提出本病是因外受風(fēng)邪，絡(luò)脈空虛而發(fā)病的。清代王清任首創(chuàng)“氣虛血瘀”之理論，明代張介賓在《景岳全書·非風(fēng)》中云：“卒倒多由昏憒，本皆內(nèi)傷積損頹敗而然?！闭f(shuō)明臟腑虛衰是腦梗死的病因病機(jī)。

綜上，歷代醫(yī)家對(duì)中風(fēng)病研究較多，并根據(jù)不同的見解提出相應(yīng)的治療原則，并取得了一定的療效。中風(fēng)的病位在腦，與心、肝、腎等多個(gè)臟腑有關(guān)。病性為本虛標(biāo)實(shí)、上盛下虛，其中肝腎陰虛、氣血衰少為本，肝陽(yáng)上亢、風(fēng)火相煽、瘀血阻滯、痰濕壅盛為標(biāo)，病機(jī)總屬陰陽(yáng)失調(diào)，氣血逆亂。

1.2 腦梗死的西醫(yī)病因與發(fā)病機(jī)制 大動(dòng)脈粥樣硬化(Large artery atherosclerosis，LAA)、心源性栓塞(Cardiogenic embolism，CS)及小動(dòng)脈閉塞(Small artery occlusion，SAO)是腦梗死最主要的三種病因?，F(xiàn)代研究顯示，高血壓、糖尿病、血脂異常及吸煙是LAA腦梗死的主要危險(xiǎn)因素[12-17]。這些因素引起腦動(dòng)脈粥樣硬化，發(fā)生血栓形成、動(dòng)脈栓塞、載體動(dòng)脈病變堵塞穿支動(dòng)脈或動(dòng)脈遠(yuǎn)端低灌注，造成局部腦組織發(fā)生缺血、缺氧性壞死。腦梗死的病因復(fù)雜，還有很多不明的病因，明確腦梗死的病因有助于判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療和預(yù)防。

2 小續(xù)命湯的研究進(jìn)展

小續(xù)命湯最早記載于漢魏兩晉時(shí)期陳延之《小品方》[18],文中描述小續(xù)命湯：“治卒中風(fēng)欲死，身體緩急，口目不正，舌強(qiáng)不能語(yǔ)，奄奄惚惚，精神悶亂，諸風(fēng)服之皆驗(yàn)，不令人虛方”，被當(dāng)時(shí)眾醫(yī)奉為“諸湯之要”。后小續(xù)命湯被錄入孫思邈的《備急千金方·諸風(fēng)》。該方由12味中藥組成，分別是麻黃、防風(fēng)、杏仁、芍藥、川芎、防己、桂枝、附子、生姜、人參、黃芩、甘草。方中麻黃、防風(fēng)、杏仁解表開腠理；芍藥、川芎滋陰養(yǎng)血活血；防己消腫利水、怯風(fēng)止痛;桂枝發(fā)汗解肌、溫經(jīng)通脈;附子助火補(bǔ)陽(yáng)、驅(qū)風(fēng)寒濕邪;人參扶正益氣；黃芩瀉火解毒、清熱燥濕；甘草和中緩急，調(diào)和諸藥，諸藥合用，全方共奏祛風(fēng)扶正、溫經(jīng)通絡(luò)之效。隨著藥理和藥代動(dòng)力學(xué)的發(fā)展，小續(xù)命湯新的藥效逐漸被挖掘，如抗缺血性腦損傷，抗阿爾茨海默病、降血脂、治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、治療糖尿病周圍神經(jīng)病變、抗帕金森病等等。

2.1 抗缺血性腦損傷的作用 路暢等[19]采用插線法對(duì)健康雄性大鼠(Sprague-dawley，SD)進(jìn)行造模、再灌注，并用Zea-Longa's級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分法評(píng)價(jià)各組SD腦缺血程度、通過(guò)系列行為學(xué)評(píng)價(jià)手段(Zea-Longa's級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分、改良神經(jīng)功能缺損評(píng)分和轉(zhuǎn)角實(shí)驗(yàn))評(píng)定小續(xù)命湯有效成分組對(duì)局灶性腦缺血/再灌注大鼠恢復(fù)早期的神經(jīng)保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給藥第5天時(shí)小續(xù)命湯有效成分各給藥組的神經(jīng)功能明顯恢復(fù),腦梗死體積明顯降低,并能減少大鼠缺血半暗帶、丙二醛含量和一氧化氮合酶活力，提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活力，說(shuō)明第5天是腦缺血大鼠起到神經(jīng)保護(hù)作用的時(shí)間點(diǎn)，證實(shí)小續(xù)命湯有效成分組對(duì)局灶性腦缺血/再灌注大鼠損傷恢復(fù)早期起到神經(jīng)保護(hù)作用。王月華等[20]研究小續(xù)命湯有效成分組對(duì)慢性缺血大鼠腦線粒體的作用，結(jié)果顯示小續(xù)命湯有效成分組治療慢性腦缺血大鼠腦能下降線粒體膜電位，增加細(xì)胞色素C釋放增加，從而改善腦線粒體結(jié)構(gòu)和功能的損傷。WANG等[21]報(bào)道小續(xù)命湯活性成分可改善大鼠慢性腦缺血所致的病理?yè)p傷，增加神經(jīng)元數(shù)量，恢復(fù)神經(jīng)元形態(tài)和分布正常水平，從而改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙。上述研究文獻(xiàn)均證實(shí)小續(xù)命湯在神經(jīng)功能恢復(fù)、減少腦梗死體積、調(diào)節(jié)腦內(nèi)氧化應(yīng)激水平、改善腦線粒體結(jié)構(gòu)和功能的損傷等方面具有重要的作用。

2.2 抗阿爾茨海默病的作用 阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)漸進(jìn)性退行性疾病。李忠紅等[22]采用液相色譜-質(zhì)譜法分析小續(xù)命湯抗AD有效成分組中各成分的方法,對(duì)抗AD有效成分組進(jìn)行鑒定結(jié)果顯示,起作用的主要成分有升麻苷、黃芩苷、芍藥苷、5-0-甲基維斯阿米醇苷、防己諾林堿與粉防己堿。王月華等[23]研究小續(xù)命湯240個(gè)連續(xù)組分對(duì)谷氨酸損傷、β淀粉樣蛋白毒性、過(guò)氧化損傷的保護(hù)作用，而對(duì)β分泌酶活性的抑制作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)重新組合(L140，A3060，A100120)這3個(gè)組分可作為抗AD的有效成分組，主要是通過(guò)多組分、多靶點(diǎn)發(fā)揮抗AD作用。毛敬潔等[24]采用APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠建立AD模型,小續(xù)命湯組予小續(xù)命湯灌胃3個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小續(xù)命湯能有效改善APP/PS1基因鼠學(xué)習(xí)記憶能力，推測(cè)可能與減少大腦海馬區(qū)Aβ沉積、降低星形膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān)。AD除了海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞整體萎縮和脫落外,還有大量異常Aβ蛋白在細(xì)胞外的沉積，周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)活化[25]。

隨著老齡化的發(fā)展，AD的發(fā)病率逐年上升，但目前尚無(wú)特異性藥物,小續(xù)命湯作為中藥復(fù)方，具有多層次、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)特點(diǎn)，在治療AD方面更能發(fā)揮多途徑優(yōu)勢(shì)。上述研究顯示，小續(xù)命湯抗AD有效成分較多，對(duì)谷氨酸和過(guò)氧化損傷、β淀粉樣蛋白毒性等起保護(hù)作用。

2.3 降血脂作用 關(guān)建紅等[26]給高膽固醇血癥鵪鶉小續(xù)命湯灌胃，結(jié)果膽固醇和甘油三酯水平明顯下降。武偉[27]采用不同的動(dòng)物和不同的血脂測(cè)定方法研究由小續(xù)命湯方劑精制而成的調(diào)脂續(xù)命飲對(duì)調(diào)脂的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)調(diào)脂續(xù)命飲調(diào)節(jié)血脂作用顯著，并能明顯上調(diào)肝組織的LDLR基因表達(dá)。沈玉嬌[28]選取60例中經(jīng)絡(luò)風(fēng)痰瘀阻證患者，對(duì)照組和治療組給予常規(guī)治療，治療組加用滌痰熄風(fēng)通絡(luò)湯，滌痰熄風(fēng)通絡(luò)湯是在小續(xù)命湯基礎(chǔ)上加減而成，結(jié)果顯示發(fā)病3個(gè)月時(shí)，治療組在調(diào)節(jié)低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇方面較對(duì)照組更優(yōu)。目前對(duì)于小續(xù)命湯降血脂的研究報(bào)道較少，并存在一定的爭(zhēng)議。主要在除老鼠外的小動(dòng)物上開展，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)缺乏，在臨床觀察方面數(shù)量及質(zhì)量有待進(jìn)一步提高。隨著生活水平的提高，高血脂的人群呈現(xiàn)多發(fā)、年輕化的趨勢(shì)，今后研究可重點(diǎn)圍繞該方面進(jìn)行。

2.4 治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 鄧偉等[29]運(yùn)用內(nèi)服小續(xù)命湯加減并配合功能鍛煉治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)患者39例，結(jié)果顯示臨床治愈7.7%，顯效35.9%，總有效率為 92.3%。鄧偉[30]選擇類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者80例，觀察加減小續(xù)命湯治療該病的臨床療效，對(duì)照組使用雙藤筋骨片，治療組采用口服湯劑加減小續(xù)命湯治療，結(jié)果顯示，治療組總有效率82.5%高于對(duì)照組總有效率70% (P<0.05)。趙一宇[31]用小續(xù)命湯為主治療34例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，結(jié)果治愈12 例，好轉(zhuǎn)18例，無(wú)效4例。雷明星等[32]選取46例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，對(duì)照組給予甲氨蝶呤治療,治療組給予加減小續(xù)命湯治療,療程為3個(gè)月，治療組晨僵癥狀、關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、關(guān)節(jié)活動(dòng)功能障礙指數(shù)、血沉指標(biāo)較治療前好轉(zhuǎn)，治療組總有效率91.67%，明顯高于對(duì)照組77.27% (P<0.05)，說(shuō)明加減小續(xù)命湯治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床效果較好。上述文獻(xiàn)均報(bào)道小續(xù)命湯能有效治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，說(shuō)明小續(xù)命湯對(duì)于RA有一定療效。但具體機(jī)制尚未見報(bào)道，值得深入研究。

2.5 治療糖尿病周圍神經(jīng)病變 黃榮春等[33]觀察小續(xù)命湯加減治療76例糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用小續(xù)命湯的治療組的總有效率(84.21%)明顯優(yōu)于對(duì)照組(57.89%)(P<0.05)。劉臻華等[34]研究小續(xù)命湯聯(lián)合硫辛酸對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的臨床療效，結(jié)果顯示試驗(yàn)組中醫(yī)證候積分(肢體麻木、疼痛、冰冷、燒灼，皮膚改變，心煩失眠，舌象，脈象等方面)明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，震動(dòng)感覺閾值測(cè)定結(jié)果相較對(duì)照組亦有明顯改善(P<0.05)。表明硫辛酸聯(lián)合續(xù)命湯能夠有效提高糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的臨床療效和震動(dòng)感覺敏感性。糖尿病常見的并發(fā)癥之一是糖尿病周圍神經(jīng)病變，發(fā)病率約為10%～96%[35]，以涼、麻、痛、痿四大主癥為臨床特點(diǎn)，屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，治療應(yīng)以活血通絡(luò)為法。小續(xù)命湯治療該病有效與其養(yǎng)血活血通絡(luò)的組分密不可分。

2.6 其他 Mu等[36]通過(guò)帕金森病大鼠體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芩苷可以顯著改善6-OHDA誘導(dǎo)SH-SY5Y細(xì)胞凋亡，促進(jìn)PC12細(xì)胞的神經(jīng)突生長(zhǎng)，增加6-OHDA組酪氨酸羥化酶(TH)陽(yáng)性神經(jīng)元。張金梅[37]觀察發(fā)現(xiàn)小續(xù)命湯加減治療257例中重度持續(xù)性變應(yīng)性鼻炎患者，3年后在113例完整病例統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,顯效49例,有效61例，無(wú)效3例，總有效率97.3%。李波等[38]指出小續(xù)命湯對(duì)頸椎病風(fēng)寒痹阻證、氣血虧虛證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、瘀血阻絡(luò)證治療有效，復(fù)發(fā)率低，該方能使松解慢性無(wú)菌性炎癥疼痛所引起的肌肉、關(guān)節(jié)囊及韌帶的攣縮,促進(jìn)炎癥吸收。嚴(yán)寒[39]觀察小續(xù)命湯加減配合艾灸治療面神經(jīng)麻痹的療效，結(jié)果示治療組35例中痊愈26例，有效7例，無(wú)效2例，總有效率94.3% 優(yōu)于對(duì)照組的72.0% (P<0.05 )，表明小續(xù)命湯治療面神經(jīng)麻痹優(yōu)于單純西藥治療。沈仕偉[40]發(fā)現(xiàn)運(yùn)用甘姜苓術(shù)湯、身痛逐瘀湯、青娥丸等治療腰痛病，療效不佳，而從風(fēng)邪角度運(yùn)用小續(xù)命湯治療腰痛病，療效頗佳。小續(xù)命湯在帕金森病、鼻炎、頸椎病、面神經(jīng)麻痹、腰痛病等方面療效不錯(cuò)。為了推廣小續(xù)命湯，還需大量實(shí)驗(yàn)和臨床觀察，尤其在發(fā)揮作用機(jī)制方面。

3 中藥復(fù)方小續(xù)命湯防治腦梗死的作用機(jī)制

王月華等[41]用線栓法建立局灶性腦缺血大鼠模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示小續(xù)命湯有效成分組可顯著改善神經(jīng)癥狀障礙，減少腦梗死體積，升高丙二醛(MDA)含量和一氧化氮合酶(NOS)活性、降低(超氧化物歧化酶SOD)活性，從而對(duì)局灶性腦缺血具有保護(hù)作用。Zhu等[42]研究發(fā)現(xiàn)小續(xù)命湯可增加短暫性腦缺血大鼠腦內(nèi)海馬CA1區(qū)存活的神經(jīng)元密度，上調(diào) Caspase-3和 Bcl-2的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡，改善因缺血而導(dǎo)致的空間認(rèn)知能力不足。Lan[43]等研究結(jié)果顯示小續(xù)命湯能抑制MMP-9、MMP-2、VEGF的表達(dá)，減少腦梗死面積。程一升等[44]選擇急性腦梗死患者106例進(jìn)行臨床觀察，結(jié)果表明常規(guī)西藥治療加用小續(xù)命湯可降低SOD、MCP-1水平,提高BDNF水平,改善腦動(dòng)脈供血和血流動(dòng)力學(xué),提高治療療效,促進(jìn)神經(jīng)功能復(fù)原。現(xiàn)代藥理、藥代研究[45]發(fā)現(xiàn)小續(xù)命湯能夠恢復(fù)線粒體的氧化磷酸化水平、腫脹度及其損傷引發(fā)的凋亡程度，降低缺血性腦中風(fēng)大鼠血清中NO活性及含量。小續(xù)命湯復(fù)方防治腦梗死的作用機(jī)制是多方面的，充分發(fā)揮了中藥多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)。

4 小續(xù)命湯組分對(duì)腦梗死的治療作用

小續(xù)命湯處方中的12味藥含有生物堿類、苷類以及黃酮類等復(fù)雜成分。其中麻黃中含有麻黃堿與N甲基麻黃堿；杏仁中的主要物質(zhì)是苦杏仁苷；白芍的主要成分是芍藥苷；防風(fēng)的成分是升麻苷和5O甲基維斯阿米醇苷；粉防己3個(gè)生物堿分別是防己諾林堿、粉防己堿和輪環(huán)藤酚堿；黃芩苷是從黃芩根中分離得到的一種天然黃酮類化合物；甘草苷為苷類成分,甘草素為黃酮類成分,它們都來(lái)自于甘草[46]，甘草酸二銨是甘草酸的一種形式，已被證實(shí)具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫力等藥理作用[47]。侯紹章[48]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)甘草酸二銨通過(guò)下調(diào)NF-κB信號(hào)通路的表達(dá),抑制缺血局部腦組織的炎癥反應(yīng)達(dá)到減輕小鼠腦缺血再灌注損傷,發(fā)揮腦保護(hù)的效果。Zhang[49]文中道黃芩苷可以阻止H2O2全身的細(xì)胞凋亡防止氧化應(yīng)激，上調(diào)Bcl-2家族成員，減少細(xì)胞色素 C的釋放，實(shí)現(xiàn)保護(hù)線粒體功能的作用。陳玉霞等[50]指出麻黃堿是α、β腎上腺素受體興奮劑,能加快腦缺血大鼠運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù),促進(jìn)BDNF表達(dá),抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，加速神經(jīng)重塑。

5 問題與展望

綜上所述，小續(xù)命湯復(fù)方臨床應(yīng)用廣泛，療效頗佳，該復(fù)方及組分治療腦梗死的作用機(jī)制多種多樣，是值得推廣和應(yīng)用的中藥良方。但目前對(duì)于小續(xù)命湯的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的研究仍不成熟，中藥藥效-藥代之間的關(guān)系，配伍機(jī)制的研究較少，今后研究應(yīng)把整體基礎(chǔ)物質(zhì)藥效強(qiáng)度和藥物代謝相結(jié)合，這樣更有利于揭示小續(xù)命湯治療腦梗死作用的機(jī)制，為小續(xù)命湯復(fù)方的臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。