許 輝，肖漣波，康冰心，徐喜瑞，鐘 聲，邱國偉，施 杞

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬光華醫(yī)院(上海200050)；2.上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(上海 200050)；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院(上海200003)；4.上海中醫(yī)藥大學(xué)脊柱病研究所(上海 200003)

膝骨性關(guān)節(jié)炎(KOA)是常見的退行性骨關(guān)節(jié)病，以膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、功能障礙等為主要癥狀[1]。KOA在全球55歲的中老年人群中患病率高達(dá)44%-70%[2]，葡萄牙成人約為12.4%[3]。KOA發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，50歲以上的人群中，女性(平均4.8%)比男性(平均2.8%)更多見[4]。中國農(nóng)村人口KOA總患病率約為23.6%，其中男性約為15.4%，女性約為28.1%；中國城市人口總患病率約為20.0%-23.9%，其中男性約為13.7%，女性約為24.3%[5]。KOA已成為世界各國最主要的疾患之一，隨著全球人口老齡化加劇和肥胖人數(shù)的增多，患者預(yù)計(jì)還會(huì)不斷增加[6-8]。KOA的發(fā)生及發(fā)展與軟骨退變和關(guān)節(jié)炎癥直接相關(guān)，發(fā)生病理變化主要在關(guān)節(jié)軟骨，軟骨基質(zhì)中蛋白多糖和膠原纖維進(jìn)展性丟失是軟骨被破壞重要標(biāo)志[9-10]。目前非藥物、非手術(shù)是治療KOA的第一線推薦方法[11]。

KOA屬于中醫(yī)“痹證”、“膝痛”、“骨痹”等范疇，推拿手法廣泛應(yīng)用于KOA的臨床治療當(dāng)中。推拿手法治療KOA療效顯著，可明顯減輕疼痛、改善膝關(guān)節(jié)功能[12-14]。本次Meta分析匯總國內(nèi)外已見刊的推拿手法治療KOA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，對(duì)推拿手法療效、安全性進(jìn)行探討。

資料和方法

1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方期刊數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Cochrane library、Medline等數(shù)據(jù)庫，檢索日期為建庫至2019年2月1日，中文檢索詞設(shè)置為：推拿、按摩、膝關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎等。英文檢索詞設(shè)置為：Tuina、manipulation、massage、osteoarthritis、knee等。

2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：公開發(fā)表文獻(xiàn)；RCT無論是否采用盲法；KOA患者年齡、性別、BMI、臨床分期等不限；干預(yù)措施即治療組為推拿手法治療，對(duì)照組為非推拿手法治療；結(jié)局指標(biāo)為等速肌力測(cè)試、有效率、VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分等觀察指標(biāo)中的任意一項(xiàng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT；綜述、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、報(bào)道；未見刊及重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；對(duì)樣本采用選擇性(如限制為女性)。

3 文獻(xiàn)篩檢 研究人員康冰心和邱國偉分別對(duì)文獻(xiàn)篩選。先對(duì)文題和摘要進(jìn)行閱讀，剔除不相符的文獻(xiàn)，然后對(duì)全文通讀，按照納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選剩余的文獻(xiàn)，如雙方存疑，則由研究人員鐘聲最終確定，最終整理、登記納入文獻(xiàn)。

4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)Cochrane手冊(cè)5.1.0從隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法等7個(gè)方面[15]。同時(shí)采用Jadad量表對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分，主要從4個(gè)方面評(píng)價(jià)：隨機(jī)、隱藏、雙盲、撤出與退出，將RCT分為0-5分，小于或等于2分是低質(zhì)量研究，3-5分是高質(zhì)量研究[16-17]。Jadad量表評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生方法：計(jì)算機(jī)的隨機(jī)序列或隨機(jī)數(shù)字表法為2分，隨機(jī)分配未作具體說明為1分，半隨機(jī)或準(zhǔn)隨機(jī)試驗(yàn)為0分。雙盲法：描述雙盲的具體方法并恰當(dāng)?shù)貙?shí)施為2分，采用雙盲法未作具體說明為1分，雙盲法不恰當(dāng)為0分。退出與失訪：對(duì)退出與失訪的病例數(shù)和理由做詳細(xì)說明為1分，沒有提及退出與失訪為0分。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 以RevMan5.3軟件分析，以O(shè)R為計(jì)數(shù)資料效應(yīng)尺度；計(jì)量資料采用WMD或SMD表示，95% CI為95%置信區(qū)間。異質(zhì)性分析為卡方檢驗(yàn)，P>0.1，I2≥0%，選擇固定效應(yīng)模型；P<0.1，各研究之間有異質(zhì)性存在(I2≥25%為輕度；I2≥50%為中度；I2≥75%為重度)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。納入文獻(xiàn)數(shù)>10篇，以漏斗圖分析發(fā)表性偏倚，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 檢索結(jié)果 初步得到2471篇，采用Endnote軟件刪去重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文題、摘要及全文，后依據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)共納入17篇RCT[18-24]。中文文獻(xiàn)為16篇，英文文獻(xiàn)為1篇[32]，其中期刊文獻(xiàn)13篇[18-27,29,32-34]，碩博學(xué)位論文3篇[28,30-31]，發(fā)表年份2010-2018年，文獻(xiàn)基本信息表1詳見，參考Prisma聲明制作流程圖[17]對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2 文獻(xiàn)基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià) 17篇文獻(xiàn)共有1387例受試者，719例為推拿手法治療組，668例為對(duì)照組。Jadad平均得分約2.53分，文獻(xiàn)質(zhì)量偏低。7篇[22,26,28,30-34]為隨機(jī)數(shù)字表法，4篇[18-20,23,29]隨機(jī)方法不明確，5篇[21,24,25,27]按就診順序分組。見表1、圖2-3所示。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息和Jadad評(píng)分

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

3 Meta分析有效率比較 有16項(xiàng)[18-31,33-34]研究報(bào)告了總有效率，采用亞組分為推拿手法治療組、西藥對(duì)照組、針刺對(duì)照組和中藥對(duì)照組，11篇[19-22,24-28,33-34]文獻(xiàn)比較推拿手法治療組與西藥對(duì)照組的有效率，2篇[23,29]文獻(xiàn)對(duì)比推拿手法治療組與針刺對(duì)照組的有效率，3篇[18,30-31]文獻(xiàn)對(duì)比推拿手法治療組與中藥對(duì)照組的有效率，異質(zhì)性分析顯示3組P值依次為0.83、0.44、0.77，I2=0%，以固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果：推拿手法治療組和對(duì)照組之間的有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.30，95% CI (1.65，3.22，P<0.00001]，提示推拿手法治療KOA有效率明顯優(yōu)于西藥、針刺和中藥，見圖4。

4 Meta分析VAS評(píng)分比較 有3項(xiàng)[20,28,31-32,34]研究報(bào)告了推拿手法治療組和西藥對(duì)照組的VAS評(píng)分，治療組182例，對(duì)照組179例。各研究之間有異質(zhì)性(P=0.0001，I2=82%)，以隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果：在VAS評(píng)分方面推拿手法治療組與西藥對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD=-0.33，95% CI (-0.93，0.28)，P=0.29]，表明推拿手法治療組與西藥對(duì)照組在改善KOA疼痛方面療效相當(dāng)，見圖5。

圖4 推拿手法治療組與其他方法組有效率比較森林圖

圖5 推拿手法治療組與西藥組VAS評(píng)分比較森林圖

5 Meta分析WOMAC評(píng)分比較 有5項(xiàng)[22,26,28,32,33]研究報(bào)告了對(duì)比推拿手法治療組和西藥對(duì)照組的WOMAC評(píng)分，治療組195例，對(duì)照組193例。異質(zhì)性分析表明有異質(zhì)性(P<0.00001，I2=87%)，以隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果：在WOMAC評(píng)分方面推拿手法治療組要高于西藥對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-9.04，95% CI (-16.71，-1.36)，P=0.02]，表明推拿手法治療組更能改善KOA的癥狀和功能，見圖6。

圖6 推拿手法治療組與西藥組WOMAC評(píng)分比較森林圖

6 Meta分析安全性分析 共3項(xiàng)研究[20,28,32]對(duì)比推拿手法治療組和西藥對(duì)照組的安全性分析，治療組、對(duì)照組均為118。異質(zhì)性分析顯示無異質(zhì)性(P=0.26，I2=21%)，以固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果：在不良反應(yīng)方面兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.71，95% CI (0.14，3.67)，P=0.68]，見圖7。

圖7 兩組不良反應(yīng)比較Meta分析森林圖

7 敏感性分析 去除任一項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)：推拿手法治療組與其他方法組有效率、推拿手法治療組和西藥對(duì)照組的VAS評(píng)分比較森林圖方向均沒有發(fā)生改變，結(jié)果未逆轉(zhuǎn)，說明此研究結(jié)果可信度較大大，且穩(wěn)定；推拿手法治療組和西藥對(duì)照組的WOMAC評(píng)分相比剔除馮學(xué)烽等研究后結(jié)果逆轉(zhuǎn)，顯示結(jié)果的不穩(wěn)定；推拿手法治療組和西藥對(duì)照組安全性分析比較在剔除Jin L L等的研究后結(jié)果發(fā)生逆轉(zhuǎn)，表明結(jié)果不穩(wěn)定。

8 發(fā)表偏倚性分析 如圖8所示，漏斗圖并不完全對(duì)稱，同時(shí)以此圖分析較主觀，再結(jié)合研究樣本量小、文獻(xiàn)質(zhì)量偏低等特點(diǎn)，發(fā)表偏倚有存在可能性。

圖8 發(fā)表偏倚漏斗圖

9 GRADE評(píng)價(jià) 以GRADE系統(tǒng)對(duì)本次Meta分析得到的證據(jù)予以質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示參推拿手法治療組優(yōu)于各對(duì)照組的總有效率(低質(zhì)量證據(jù))，局限性嚴(yán)重，無嚴(yán)重不一致性，無嚴(yán)重間接性，嚴(yán)重不精確性；推拿手法治療組的VAS 評(píng)分低于西藥對(duì)照組(極低質(zhì)量證據(jù))，局限性嚴(yán)重，無嚴(yán)重不一致性，無嚴(yán)重間接性，嚴(yán)重不精確性；推拿手法治療組對(duì)于WOMAC評(píng)分的改善優(yōu)于對(duì)照組(低質(zhì)量證據(jù))，局限性嚴(yán)重，無嚴(yán)重不一致性，無嚴(yán)重間接性，嚴(yán)重不精確性；推拿手法治療組在不良反應(yīng)方面與西藥對(duì)照組相比沒有差異(低質(zhì)量證據(jù))，局限性嚴(yán)重，無嚴(yán)重不一致性，無嚴(yán)重間接性，嚴(yán)重不精確性。

討 論

KOA會(huì)造成膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、進(jìn)行性功能喪失等，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量[35-36]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為KOA的發(fā)生與年齡、肥胖、損傷、免疫反應(yīng)、生物力學(xué)改變等密切相關(guān)[37]。KOA會(huì)涉及整個(gè)膝關(guān)節(jié)，其中包括軟骨、軟骨下骨、滑膜、韌帶、關(guān)節(jié)囊和關(guān)節(jié)周圍肌肉[38-39]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于KOA的治療方法呈現(xiàn)階梯化，推薦早期患者基礎(chǔ)治療方案(如患者教育)，病情加重者給予藥物治療(如鎮(zhèn)痛藥)，病情進(jìn)一步加重且應(yīng)用基礎(chǔ)治療、藥物治療無效者，應(yīng)推薦手術(shù)治療(修復(fù)性治療如關(guān)節(jié)鏡手術(shù)，重建治療如關(guān)節(jié)置換術(shù))[40]。中醫(yī)認(rèn)為KOA發(fā)病以肝腎虧損、筋骨失養(yǎng)為本，風(fēng)寒濕邪侵襲為標(biāo)[41-43]。KOA多見于中老年人群，風(fēng)、寒、濕邪乘人體氣血虛弱侵入膝部，阻塞經(jīng)絡(luò)、肌肉、關(guān)節(jié)，使人體氣血不能正常運(yùn)行，形成“痹證”、“膝痛”、“骨痹”，如《濟(jì)生方·痹》記載：“皆因體虛，腠理空疏，受風(fēng)寒濕氣而成痹也”。推拿手法具有調(diào)暢氣血、通絡(luò)止痛、理筋整復(fù)的作用，能夠有效松解黏連、滑利關(guān)節(jié)，正如《醫(yī)宗金鑒》記載：“按其經(jīng)絡(luò)，以通郁閉之氣，摩其壅聚，以散瘀結(jié)之腫，其患可愈”。推拿手法可以加速膝關(guān)節(jié)局部氣血循環(huán)，減輕膝關(guān)節(jié)周圍炎癥反應(yīng)，減少疼痛、腫脹，改善膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度，緩解僵硬。推拿手法治療KOA臨床應(yīng)用廣泛，主要治則是緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能和提高患者生存質(zhì)量[44]。推拿手法在顯著改善KOA患者臨床不適癥狀的同時(shí)，能有效提高患者本體的感覺[45]。

本研究對(duì)17項(xiàng)RCT開展了數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和Meta分析，客觀評(píng)價(jià)了推拿手法治療KOA臨床療效及安全性。經(jīng)分析，證實(shí)推拿手法治療KOA療效確切，但臨床研究中問題突出：一是文獻(xiàn)質(zhì)量低，研究人員對(duì)隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法實(shí)施不夠重視，沒有詳細(xì)說明具體應(yīng)用過程；二是可信度低且多數(shù)未對(duì)試驗(yàn)所需樣本量進(jìn)行估算，試驗(yàn)樣本量??；三是有些文獻(xiàn)自擬療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，影響了療效的客觀評(píng)價(jià)；四是有些文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)僅為有效率，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)過于陳舊；五是多數(shù)文獻(xiàn)沒有說明脫落、隨訪以及具體不良反應(yīng)。

本次Meta分析有一定局限性，納入外文文獻(xiàn)較少，同時(shí)納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，有偏倚的可能性。在今后臨床試驗(yàn)中，研究人員應(yīng)以循證醫(yī)學(xué)思想規(guī)范具體試驗(yàn)操作步驟，重視隨訪，開展大樣本、高質(zhì)量、多中心的RCT，為客觀評(píng)價(jià)推拿手法治療KOA臨床療效及安全性提供更加有力的循證依據(jù)。