王偉 （廣東永順生物制藥股份有限公司 廣東 廣州 510000） 王永花 （山東省臨沂市蒙陰縣科技局）

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植物多糖抗腫瘤作用研究進展

王偉 （廣東永順生物制藥股份有限公司 廣東 廣州 510000） 王永花*（山東省臨沂市蒙陰縣科技局）

隨著人類平均壽命的延長，惡性腫瘤已成為威脅人類生命健康最常見的疾病之一，抗腫瘤藥物的研究已經(jīng)成為國內(nèi)外醫(yī)學領域的研究熱點。研究表明，植物多糖是潛在的新型抗腫瘤藥物資源，因此，其抗腫瘤作用機制是目前該領域研究的重點。本文首先對幾種植物多糖抗腫瘤活性相關(guān)研究進展作簡要闡述，并列舉出植物多糖常見的幾種抗腫瘤機制，以期為抗腫瘤藥物的開發(fā)以及惡性腫瘤的治療提供新的理論依據(jù)。

目前，對于惡性腫瘤的治療主要依賴于化學藥物。然而大部分抗腫瘤化學藥物在殺死腫瘤細胞的同時，亦導致機體免疫力下降。因此，尋找并開發(fā)高效低毒的天然抗腫瘤藥物具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，植物多糖具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等多種生物學活性且對人體毒副作用相對較小，靈芝多糖、黃芪多糖等已被成功應用于癌癥的治療。筆者就近年來幾種常規(guī)植物多糖抗腫瘤作用及植物多糖抗腫瘤機制研究進展綜述如下。

1 常規(guī)植物多糖抗腫瘤作用研究

1.1 靈芝多糖

1.1.1 主要成分 靈芝是我國傳統(tǒng)的名貴藥材，具有極高的藥用價值及良好的藥理功能。其中，靈芝多糖是靈芝中主要的活性成分之一。然而，靈芝的種類不同、取材部位不同以及生長階段不同都會影響靈芝多糖的組分和含量[1]。陳奕從黑靈芝子實體中分離純化得到一種水溶性多糖，命名為PSG-1。結(jié)果表明PSG-1的蛋白質(zhì)含量為10.1%，由17種氨基酸組成，其中谷氨酸、天冬門氨酸、丙氨酸含量較為豐富；單糖由甘露糖、半乳糖、葡萄糖以及半乳糖醛酸組成，其組成比例為1:1.28:4.91:0.71，平均分子量大小為1013kDa[2-3]。

1.1.2 抗腫瘤作用 Gao[4]等人將一定量的靈芝多糖給予晚期癌癥患者后效果顯著，其中血清中IL-2、IL-6、IFN-γ含量上升，IL-1、TNF-α含量減少，且多糖處理12周之后分化抗原簇蛋白含量顯著增加。然而，CD3+，CD4+以及CD8+含量稍有增加且T細胞CD4與CD8比率沒有明顯變化。Liao[5]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠接種靈芝多糖中富含L-fucose(Fuc)的部分(FMS)后通過增加的抗體介導的細胞毒性和減少腫瘤相關(guān)炎性介質(zhì)(特別是單核細胞趨化蛋白-1)的產(chǎn)生來抵抗小鼠Lewis肺癌細胞。此外，對FMS誘導的抗血清進行聚糖微陣列分析顯示出其對腫瘤相關(guān)糖類抗原的高度特異性，非還原末端的抗原結(jié)構(gòu)與Globo H系列糖類抗原相似但不同。時冉冉[6]分析靈芝多糖抗腫瘤作用的免疫分子機制，結(jié)果表明靈芝多糖可以促進小鼠脾細胞的增殖并促進腹腔巨噬細胞分泌TNF-α。該研究說明，靈芝多糖可以提高漸進階段癌癥患者的免疫應答反應。

1.2 枸杞多糖

1.2.1 主要成分 枸杞屬茄科多年生灌木植物枸杞Lyciumbarbarum L.的成熟干燥果實，現(xiàn)代研究顯示，枸杞子中的多糖類物質(zhì)為其功效發(fā)揮的主要物質(zhì)基礎之一[7]。枸杞多糖(LBP)中，中性糖含量占總糖45.09%、半乳糖醛酸占46.76%、蛋白質(zhì)占0.698%，氣相色譜測得其中性糖由阿拉伯糖、鼠李糖、木糖、葡萄糖、半乳糖和甘露糖六種單糖組成[8-9]。茍春林等[10]發(fā)現(xiàn)枸杞多糖中單糖分別有阿拉伯糖、葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、甘露糖和木糖，其中葡萄糖、半乳糖和阿拉伯糖含量較多，而其他單糖含量較低。

1.2.2 抗腫瘤作用 李卓能等[11]研究LBP對人前列腺癌DU-145細胞的抑制作用，發(fā)現(xiàn)細胞阻滯于G0/G1期，隨著LBP濃度的增加，凋亡細胞增加。因此，推斷LBP抑腫瘤機制可能與其阻斷細胞生長周期、誘導細胞凋亡有關(guān)。吳鄧婷[12]通過檢測細胞內(nèi)線粒體膜電位方法探究青海紅果枸杞多糖對人惡性黑素瘤A375細胞的治療作用，發(fā)現(xiàn)不同濃度枸杞多糖對可以抑制A375的增殖并誘導細胞凋亡。SHIYOUCHEN等[13]將LBP與干擾素聯(lián)合研究α2b對腎癌Renca細胞的作用，發(fā)現(xiàn)其在體外能夠有效抑制小鼠腎癌Renca細胞的生長并誘導Renca細胞凋亡，多糖組細胞周期阻滯在GO/G1期，且Renca細胞增殖蛋白c-Myc、抑凋亡蛋白Bcl-2和細胞周期調(diào)控蛋白cyclin D1表達減少，促調(diào)亡蛋白Bax蛋白增加。此外，李軍凱等[14]研究發(fā)現(xiàn)枸杞多糖能夠降低原發(fā)性肝癌患者血清中AFP，PHCA，CTGF及VEG水平，從而提高原發(fā)性肝癌治療效果。

1.3 紅芪多糖

1.3.1 主要成分 紅芪多糖是紅芪的重要活性成分之一，常由水提醇沉、微波超聲波、索氏提取等方法獲得。李磊強等[15]采用SephadexG-200柱層析分離紅芪多糖并得到三種組分，分別為HPS-1、HPS-2、HPS-3。經(jīng)檢測，三種多糖都為均一多糖。陳同強等[16]進一步分離純化HPS-3，得到HPS-3-A，HPS-3-B，HPS-3-C和HPS-3-D?；莺推降萚17]經(jīng)一系列分離純化得到HPS-2并進一步解析其組成成分，其中鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、葡萄糖和半乳糖5種單糖的摩爾比為0.3:2.7:0.2:16.1:2.0。

1.3.2 抗腫瘤作用 研究表明，紅芪多糖對腫瘤細胞的生長有一定抑制作用，其機制與細胞周期阻滯及凋亡誘導作用相關(guān)[18]。衛(wèi)東鋒[19]通過雙向凝膠電泳研究發(fā)現(xiàn)，HPS可分別使小鼠胸腺細胞、人宮頸癌He La細胞和人肺腺癌A549細胞蛋白表達圖譜中69個蛋白點、21個蛋白點和35個蛋白點發(fā)生顯著變化。李菲等[20]進一步研究HPS對人肺腺癌A549細胞蛋白表達圖譜的影響并指出其中的35個差異蛋白點可能是紅芪多糖抑制人肺腺癌增殖與凋亡的關(guān)鍵蛋白。此外，HPS與環(huán)磷酰胺合用后具有一定的協(xié)同增效作用，荷瘤小鼠的胸腺和脾指數(shù)顯著提高，胸腺細胞損傷得到緩解，其腹腔巨噬細胞的吞噬能力增強；田河等[21]通過動物模型發(fā)現(xiàn)，HPS對膀胱癌大鼠的腫瘤生長確實有一定的抑制作用，其機制為增強機體免疫功能，提高血清中IL-2含量、減少VEGF含量，并下調(diào)AQP1和AQP3基因表達，從而達到抗膀胱癌的效果。

1.4 蘆薈多糖

1.4.1 主要成分 糖類是蘆薈葉片內(nèi)粘液組織除去水分外的主要成分，包含單糖和多糖兩部分。單糖組分有甘露糖、葡萄糖、果糖、阿拉伯糖、鼠李糖等，但其功能特性相對于蘆薈多糖較單一，因此蘆薈多糖是蘆薈中糖類物質(zhì)的主要研究對象。目前已被檢測到的蘆薈多糖有乙?；暇厶?、阿拉伯一半乳聚糖、葡甘聚糖、D-葡萄糖、D-甘露糖、D-半乳糖、AloctinA、B以及植物凝血素等不下30種[22]。

1.4.2 抗腫瘤作用 大量研究表明，庫拉索蘆薈多糖和木立蘆薈多糖都能有效地抑制腫瘤生長，延長荷瘤小鼠的生存期，并且可以調(diào)節(jié)荷瘤機體的免疫功能，特別是增加脾臟的免疫功能，這可能是兩種蘆薈多糖發(fā)揮抗腫瘤作用免疫機制的重要方面[23]。Maram[24]研究蘆薈和棗樹提取物對肝癌細胞(HepG2)的體外抗癌作用，結(jié)果表明提取物對人肝癌HepG2細胞呈現(xiàn)時間、劑量依賴的細胞毒性。此外，通過流式細胞術(shù)和熒光定量PCR證明提取物通過增加P53的表達同時降低Bcl-2的表達來誘導細胞凋亡；Nazeam[25]從蘆薈葉中分離出水溶性多糖(WAP)，酸溶性多糖(ACP)和堿溶性多糖(ALP)三種多糖，研究發(fā)現(xiàn)WAP和ALP對人肝癌HepG2細胞均顯示出顯著的細胞毒性，其抗腫瘤機制為ALP能夠增強淋巴細胞轉(zhuǎn)化而WAP具有最強的吞噬活性。

1.5 其他植物多糖抗腫瘤作用

Cheng等對人參多糖抑制腫瘤細胞生長增殖的活性進行了測定，發(fā)現(xiàn)人參果膠和人參中性糖均能抑制腫瘤細胞增殖，且對腫瘤細胞周期具有一定的影響；松乳菇多糖通過抑制人喉癌Hep-2細胞中的MAPK信號轉(zhuǎn)導通路和PBK-AKT信號轉(zhuǎn)導通路來促進Hep-2細胞凋亡，進而抑制Hep-2細胞的增殖[26]；戴藝等[27]研究表明，松針多糖(LPS)通過發(fā)揮其促炎作用活化小鼠腹腔中巨噬細胞的吞噬能力，并促進TNF-α、IL-1β及NO的釋放，進而增強機體的抗腫瘤能力。

2 植物多糖抗腫瘤機制分析

2.1 抑制腫瘤細胞增殖與分化

一些多糖通過對腫瘤細胞的細胞毒作用抑制腫瘤細胞的增殖與分化從而發(fā)揮直接抗腫瘤作用[28]。蜈蚣藻多糖能夠抑制人神經(jīng)膠質(zhì)瘤U87細胞的生長，且高劑量蜈蚣藻多糖(25mg/kg)可減輕小鼠瘤重，抑瘤率可高達58.11%[29]；Synytsya[30]等人從褐藻裙帶菜的孢子葉中提取多糖，發(fā)現(xiàn)多糖對人宮頸癌He La細胞、人前列腺癌PC-3細胞、人肺癌A549細胞的生長均有明顯的抑制作用；王文來[31]通過流式細胞術(shù)分析人腦膠質(zhì)瘤U87細胞在山姜素處理后細胞周期變化，與對照組相比呈現(xiàn)明顯的差異，并且藥物組細胞表現(xiàn)為G1期阻滯。

2.2 誘導腫瘤細胞凋亡

細胞凋亡又稱細胞程序性死亡，是指細胞對環(huán)境中生理性或病理性刺激信號、環(huán)境條件的變化或緩和性損傷做出應答并發(fā)生有序死亡的過程。而腫瘤細胞的凋亡與多個基因有關(guān)，如Fas、Bax、Bcl-2、p53等[32]。研究發(fā)現(xiàn)，芒柄花黃素具有體內(nèi)體外抗骨肉瘤作用，其作用機制可能是通過上調(diào)Bax的表達及下調(diào)Bcl-2、miR-375的表達來實現(xiàn)的[33]。Zhao等人[34]從槐耳多糖中分離純化出具有α型糖苷鍵的中性多糖TRP，發(fā)現(xiàn)其具有較高的抑腫瘤活性且主要通過線粒體介導的內(nèi)在凋亡途徑誘導人骨肉瘤U-2 OS細胞凋亡。

2.3 抑制腫瘤細胞的入侵、親附、轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤的局部浸潤與轉(zhuǎn)移是臨床上腫瘤疾病治療失敗的主要原因。因此，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移是治療惡性腫瘤的主要途徑之一。Sun[35]分離純化火棘中富含硒的多糖組分(Se-PFPs)探討其在體內(nèi)體外對人卵巢癌HEY和SKOV3細胞的抗腫瘤活性，研究發(fā)現(xiàn)Se-PFPs不僅可以誘導腫瘤細胞凋亡，還可通過顯著降低細胞質(zhì)β-鏈蛋白特別是核β-鏈環(huán)蛋白表達同時增加磷酸化的β-鏈蛋白的表達來抑制腫瘤細胞的擴散和侵襲，即一種依賴GSK-3β的調(diào)控機制。李媛媛[36]以MMTV-PyMT小鼠為乳腺癌模型研究枸杞多糖對乳腺癌生長和轉(zhuǎn)移的影響，通過免疫組化染色發(fā)現(xiàn)多糖組腫瘤組織中細胞增殖數(shù)目及微血管密度明顯比對照組少。

2.4 增強免疫功能

機體自身免疫功能對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展亦會產(chǎn)生一定的影響。研究發(fā)現(xiàn)，部分多糖通過增強宿主的免疫功能，與傳統(tǒng)抗腫瘤藥合用后發(fā)揮協(xié)同效應從而起到間接的抗腫瘤作用。Cui[37]等人將黃芪多糖與環(huán)磷酰胺(CTX)合用口服飼喂已接種宮頸癌U14細胞的小鼠以探究黃芪多糖免疫增強作用，結(jié)果表明黃芪多糖可顯著減輕CTX造成的免疫抑制和氧化應激。此外，盧玉振等[38]研究表明靈芝多糖對小鼠腫瘤無直接抑制作用，但可顯著提高荷瘤小鼠血清中IL-2、TNF-α的水平，促進NK細胞活性及淋巴細胞增殖，從而延長機體生存期。

3 展望

植物多糖作為一種高效低毒的新型抗腫瘤藥物，具有良好的應用前景。目前已有多種植物多糖類藥物應用于腫瘤疾病的臨床治療，如黃芪多糖、靈芝多糖、人參多糖等。但植物多糖種類繁多、結(jié)構(gòu)復雜，部分多糖的抗腫瘤機制尚未明確，在一定程度上阻礙植物多糖抗腫瘤活性的深入研究與發(fā)展。因此，繼續(xù)探索更多具有抗腫瘤潛能的植物多糖，明確其抗腫瘤機制，并將其逐步應用于臨床，對人類預防腫瘤、抵抗相關(guān)腫瘤疾病具有重要意義。

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（2019–02–25）

S816.76

A

1007-1733(2019)05-0068-05