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      細(xì)胞壞死性凋亡參與心肌損傷機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

      2019-02-13 00:21:33陳昊夏正遠(yuǎn)
      山東醫(yī)藥 2019年13期
      關(guān)鍵詞:壞死性心肌細(xì)胞受體

      陳昊,夏正遠(yuǎn)

      (廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院,廣東湛江524000)

      細(xì)胞死亡根據(jù)形態(tài)學(xué)改變可分為三種不同的形式:Ⅰ型細(xì)胞死亡或凋亡,表現(xiàn)為細(xì)胞質(zhì)收縮、核固縮、核碎裂和質(zhì)膜起泡,最終形成明顯的完整小囊泡(俗稱凋亡小體),囊泡被具有吞噬活性的相鄰細(xì)胞吸收并在溶酶體中降解;Ⅱ型細(xì)胞死亡或自噬,表現(xiàn)為廣泛的細(xì)胞質(zhì)空泡化,同樣最終導(dǎo)致吞噬細(xì)胞攝取和隨后的溶酶體降解;Ⅲ型細(xì)胞死亡或壞死,表現(xiàn)為細(xì)胞脹大、胞膜破裂和細(xì)胞內(nèi)容物外溢,引起嚴(yán)重的局部炎癥反應(yīng)。2005年,Degterev等[1]發(fā)現(xiàn)一種新的細(xì)胞死亡機(jī)制即壞死性凋亡。壞死性凋亡同時(shí)具有壞死和凋亡的特征。壞死性凋亡已被證實(shí)在心血管疾病(動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷、心肌梗死、心臟重塑等)發(fā)揮重要作用[2]。靶向壞死性凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)途徑可為心血管疾病的治療提供新的方向。心血管疾病是目前主要的死亡原因之一[3]。以往研究表明,心肌細(xì)胞主要死于壞死和凋亡。Kung等[4]提出壞死性凋亡為一種介導(dǎo)心血管疾病中細(xì)胞死亡的新機(jī)制。如果機(jī)體內(nèi)細(xì)胞死亡不受限制,則可能發(fā)生組織損傷和退行性疾病。因此,了解壞死性凋亡參與心肌損傷的機(jī)制對(duì)于防治心肌損傷及功能衰退有重要意義。本文就壞死性凋亡在心肌細(xì)胞損傷中的作用機(jī)制作一綜述。

      1 細(xì)胞壞死性凋亡在心肌損傷中的作用機(jī)制

      1.1 信號(hào)通路及其調(diào)控機(jī)制 細(xì)胞壞死性凋亡是由特異性死亡受體檢測(cè)到細(xì)胞外或細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境紊亂而引發(fā)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡形式,其死亡受體包括(但不限于)自殺相關(guān)因子(FAS)和1型腫瘤壞死因子受體(TNFR1)[1,5~8]。此外,病原體識(shí)別受體如Toll樣受體(TLR)3、TLR4和Z-DNA結(jié)合蛋白1也可介導(dǎo)細(xì)胞壞死性凋亡[9~11]。在分子水平上,壞死性凋亡嚴(yán)重依賴于蛋白激酶(RIP)3和混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白(MLKL)的順序激活[12,13]。在通過TNFR1啟動(dòng)壞死性凋亡時(shí),RIP3被RIP1激活(在caspase-8無活性的情況下),其機(jī)制涉及各自的RIP同型互作基序結(jié)構(gòu)域與RIP1催化活性之間的相互作用[14~16]。有活性的RIP3催化MLKL磷酸化,導(dǎo)致MLKL寡聚體(多為三聚體或四聚體)形成并易位至質(zhì)膜,通過翻轉(zhuǎn)機(jī)制結(jié)合特定的磷脂酰肌醇磷酸酯類,從而引發(fā)質(zhì)膜透化[13]。

      通常細(xì)胞因子如RIP1、Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白、cylindromatosis、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(Traf2)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和caspase-8可激活死亡受體而誘導(dǎo)凋亡。然而,當(dāng)細(xì)胞凋亡受到抑制或caspase-8的活性減弱導(dǎo)致細(xì)胞凋亡未處于最佳狀態(tài)時(shí),可通過RIP1或RIP3介導(dǎo)壞死性凋亡。RIP1和RIP3是壞死性凋亡的特征性蛋白,是負(fù)責(zé)介導(dǎo)細(xì)胞死亡的重要激酶[17]。此外,MLKL也是壞死性凋亡的直接劊子手[18]。RIP1、RIP3和MLKL之間存在以下關(guān)系[19]:死亡受體的激活進(jìn)一步激活RIP1,隨后RIP1轉(zhuǎn)移并結(jié)合RIP3與MLKL,最終形成復(fù)合物;當(dāng)caspase-8被抑制時(shí),RIP3與MLKL形成復(fù)合物誘導(dǎo)壞死性凋亡。

      Guo等[20]通過抑制壞死性凋亡確定了Traf2在心肌存活和體內(nèi)平衡中的關(guān)鍵作用。該研究表明,小鼠的心臟特異性缺失Traf2引發(fā)了心肌細(xì)胞的壞死性凋亡、病理性重塑和心力衰竭。Traf2缺陷小鼠血漿TNF-α水平升高,并且TNFR1的遺傳消融在很大程度上消除了與Traf2缺失相關(guān)的病理性心臟重塑和功能障礙;從機(jī)制上講,Traf2嚴(yán)格調(diào)控RIP1-RIP3-MLKL壞死性信號(hào)傳導(dǎo),腫瘤壞死因子相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白為其上游調(diào)節(jié)因子,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子激酶1則為下游效應(yīng)物;RIP3的遺傳缺失在很大程度上挽救了由Traf2缺失引發(fā)的心臟重塑和功能障礙,證實(shí)了壞死性凋亡在調(diào)節(jié)病理性重塑和心力衰竭中起關(guān)鍵作用。

      Luedde等[21]證實(shí),RIP3過表達(dá)導(dǎo)致新生大鼠心室肌細(xì)胞中的RIP1蛋白水平降低。此外,Oerlemans等[22]證實(shí),RIP1的化學(xué)抑制劑使得由缺血導(dǎo)致的心肌梗死面積減小。Adameova等[23]關(guān)于RIP1與缺血再灌注損傷的研究也得出了相同結(jié)論。說明RIP1參與了心肌梗死的病理生理過程。

      除RIP3-MLKL復(fù)合物的構(gòu)成外,RIP3還可以介導(dǎo)心肌中鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)的活化以誘導(dǎo)細(xì)胞壞死性凋亡。Zhang等[24]的一項(xiàng)研究顯示,RIP3通過激活CaMKⅡ而非通過RIP1和MLKL觸發(fā)心肌壞死性凋亡;RIP3缺乏或CaMKⅡ抑制可改善由缺血再灌注或多柔比星治療誘導(dǎo)的小鼠心肌壞死性凋亡和心力衰竭;RIP3誘導(dǎo)的CaMKⅡ活化觸發(fā)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)的開放和心肌細(xì)胞壞死性凋亡。該研究將CaMKⅡ鑒定為新的RIP3底物并詮釋了RIP3-CaMKⅡ-mPTP心肌細(xì)胞壞死性凋亡途徑,這將是治療缺血和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌損傷和心力衰竭的有效靶標(biāo)。

      總之,心肌缺血再灌注損傷可引發(fā)兩種壞死性凋亡途徑,即RIP3-CaMKⅡ和RIP1-RIP3-MLKL;這些壞死性凋亡途徑參與心肌細(xì)胞的初始損失,并且可能有助于過度氧化應(yīng)激和缺血再灌注引起的額外損傷在整個(gè)心肌中擴(kuò)散。

      1.2 氧化應(yīng)激 RIP3在心肌細(xì)胞中表達(dá)并與線粒體共定位,并與幾種代謝酶(糖原磷酸化酶、氨酸-氨連接酶和谷氨酸脫氫酶1)相互作用。這些酶上調(diào)氧化磷酸化的底物,而氧化磷酸化是細(xì)胞中活性氧(ROS)的主要來源[25],意味著氧化應(yīng)激與壞死性凋亡之間存在必然聯(lián)系。

      糖尿病性心肌病(DCM)是糖尿病的一種嚴(yán)重并發(fā)癥,高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞死亡是DCM發(fā)生的啟動(dòng)因素,而氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)參與此過程。ROS通過對(duì)細(xì)胞重要成分的氧化作用促進(jìn)細(xì)胞死亡,提示其可能與壞死性凋亡存在一定聯(lián)系。Liang等[26]在高糖誘導(dǎo)H9C2心肌細(xì)胞損傷的模型中證實(shí),特異性阻斷壞死性凋亡能減輕高糖所致的細(xì)胞毒性、線粒體損傷及氧化應(yīng)激,而ROS清除劑N乙酰半胱氨酸也明顯抑制高糖引起的細(xì)胞毒性及壞死性凋亡的效應(yīng)分子RIP3的表達(dá)。

      1.3 自噬 自噬對(duì)于細(xì)胞生存是一把雙刃劍,適量自噬有助于細(xì)胞存活,而過度自噬則引起細(xì)胞死亡。Ogasawara等[27]研究探討了mPTP和自噬在心肌細(xì)胞死亡中的作用,結(jié)果顯示,抑制自噬流有助于RIP1與RIP3相互作用,并促進(jìn)心肌細(xì)胞的壞死性凋亡;p62與RIP1的相互作用可以隔離p62與微管相關(guān)蛋白輕鏈3Ⅱ的相互作用,此為抑制自噬的基礎(chǔ);然而,mPTP并非引起心肌細(xì)胞壞死性凋亡的主要執(zhí)行者。該研究提示RIP1是調(diào)控自噬與壞死性凋亡的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn),說明其可能成為治療心肌損傷的新靶點(diǎn)。

      此外,對(duì)心肌細(xì)胞過度自噬的抑制作用同樣也能抑制壞死性凋亡。在特定條件下,自噬可以直接或間接誘導(dǎo)包括壞死性性凋亡在內(nèi)的細(xì)胞死亡。Liu等[28]發(fā)現(xiàn),抑制熱休克蛋白70(HSP70)表達(dá)可促進(jìn)缺氧/復(fù)氧處理后的心肌細(xì)胞自噬和壞死性凋亡,而這種趨勢(shì)會(huì)被自噬抑制劑3-Methyladenine逆轉(zhuǎn),表明自噬誘導(dǎo)的壞死性凋亡可被HSP70抑制。總之,HSP70通過抑制心肌缺血再灌注期間的自噬來下調(diào)心肌細(xì)胞的壞死性凋亡,揭示了HSP70的保護(hù)新機(jī)制,并為缺血性心臟病的治療提供了新的分子靶點(diǎn)。

      1.4 miRNAs miRNAs是一種高度保守的小型非蛋白質(zhì)編碼RNA,具有微調(diào)數(shù)百種基因表達(dá)的能力。研究表明,miRNAs在缺血再灌注心臟中失調(diào),并在缺血再灌注期間積極參與心肌細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)[29]。Qin等[30]觀察到miR-223的兩條鏈(5p和3p)在缺血再灌注小鼠的心臟中失調(diào);與野生型小鼠相比,miR-223前體(pre-miR-223)轉(zhuǎn)基因小鼠的心臟在離體和體內(nèi)心肌缺血時(shí)均表現(xiàn)出更好的再灌注期收縮性能恢復(fù)和更小的心肌壞死,pre-miR-223敲除小鼠心臟則顯示相反的效果;此外,RIP1/RIP3/MLKL壞死性途徑和炎癥反應(yīng)在轉(zhuǎn)基因心臟中被抑制,而在pre-miR-223敲除小鼠心臟缺血再灌注后被激活。上述研究確定了兩個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞死亡受體TNFR1和死亡受體6作為miR-223-5p的直接靶標(biāo),而miR-223-3p則直接靶向與炎癥和壞死性凋亡相關(guān)的NLRP3和IKKα兩種介質(zhì)。表明miR-223-5p/-3p雙鏈體在多個(gè)層面協(xié)同抑制缺血再灌注誘導(dǎo)的心肌壞死,因此pre-miR-223有潛力作為改善缺血性心臟病的新治療劑。

      Yang等[31]使用miRNA組學(xué)分析檢測(cè)了硒缺陷心臟的特異性miRNAs。該研究使用硒缺陷雞的心臟組織進(jìn)行高通量測(cè)序,確認(rèn)了差異表達(dá)的miR-200a-5p和靶基因環(huán)指蛋白11之間的關(guān)系;并進(jìn)一步觀察到miR-200a-5p過表達(dá)在體內(nèi)和體外激活RIP3依賴的壞死性凋亡。caspase的抑制劑z-VAD-fmk未能誘導(dǎo)壞死性凋亡,而在miR-200a-5p敲低后,其對(duì)心肌細(xì)胞壞死的抵抗及細(xì)胞存活率均有增加。該研究說明,miR-200a-5p及其靶基因的調(diào)節(jié)可能阻斷心肌細(xì)胞的壞死性凋亡。

      2 壞死性凋亡在心肌損傷治療中的作用

      理論上抑制壞死性凋亡對(duì)心肌具有保護(hù)作用[32~34]。然而,RIP1的化學(xué)抑制劑在高濃度條件下反而誘導(dǎo)心肌損傷[34]。此外,肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)通過抑制心肌梗死后細(xì)胞凋亡及促進(jìn)細(xì)胞壞死性凋亡和自噬對(duì)心肌產(chǎn)生保護(hù)作用[35]。源于天然藥物的提取物也對(duì)心肌細(xì)胞的壞死性凋亡產(chǎn)生影響[36]。

      2.1 RIP1抑制劑 RIP1被認(rèn)為是參與動(dòng)員壞死性凋亡的主要上游激酶,壞死性凋亡抑制劑necrostatin-1(Nec-1)是RIP1的抑制劑,可防止化學(xué)和物理引起的組織損傷。Dmitriev等[32]在大鼠離體心臟模型中研究了Nec-1的心臟保護(hù)作用,發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射Nec-1會(huì)導(dǎo)致左心室收縮壓升高,產(chǎn)生正性肌力作用,但不會(huì)縮小梗死區(qū)域。另有研究表明,在缺血再灌注損傷后給予Nec-1可降低體內(nèi)RIP1/3磷酸化,Nec-1對(duì)心肌缺血再灌注后的短期和長(zhǎng)期心臟功能有保護(hù)作用[22]。Chua等[33]研究發(fā)現(xiàn),在缺血前和再灌注后Nec-1均可減少小鼠心肌梗死面積;Nec-1在z-VAD-fmk存在的條件下可降低血漿肌鈣蛋白I的水平并誘導(dǎo)額外的保護(hù)作用。說明Nec-1可抑制心肌梗死中心肌細(xì)胞的壞死性凋亡,其通過不依賴caspase的機(jī)制發(fā)揮心臟保護(hù)作用。此外,Nec-1還可減少過氧化物誘導(dǎo)的C2C12成肌細(xì)胞和H9C2心肌細(xì)胞死亡,該作用機(jī)制在于Nec-1延遲了mPTP的開放[34];但是高濃度的Nec-1還可產(chǎn)生非特異性或毒性作用,促進(jìn)心肌細(xì)胞死亡[34]。

      2.2 基因調(diào)控 調(diào)控某些基因的表達(dá)也可影響心肌細(xì)胞的壞死性凋亡。Liu等[35]研究結(jié)果顯示,心肌梗死后自噬、細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡的分布在不同的時(shí)間和空間各有不同;值得注意的是,腺病毒載體(Ad)-HGF治療通過保留心臟功能,減少瘢痕大小和聚集體來改善心肌梗死后SD大鼠的心臟重塑。進(jìn)一步研究表明,Ad-HGF促進(jìn)自噬和壞死性凋亡,并在體內(nèi)和體外抑制細(xì)胞凋亡;Ad-HGF降低了caspase-8的蛋白表達(dá)及其活性,使細(xì)胞在缺氧條件下發(fā)生壞死并阻斷細(xì)胞凋亡。因此,調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的死亡形式可能比單獨(dú)抑制壞死性凋亡更有意義。

      2.3 天然化合物 Chtourou等[36]在研究中強(qiáng)調(diào)天然化合物柚皮素(NGEN)對(duì)高膽固醇飲食大鼠心臟組織的保護(hù)作用及NGEN抑制心肌壞死性凋亡途徑的潛在分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn),暴露于高膽固醇飲食90 d的動(dòng)物表現(xiàn)出血清乳酸脫氫酶、肌酸激酶、一氧化氮、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)氧化標(biāo)志物及心臟脂質(zhì)譜水平升高;此外,高膽固醇血癥降低了與線粒體功能障礙相關(guān)的酶類和非酶類抗氧化劑的水平;重要的是,高膽固醇飲食增加ROS和核DNA損傷,并導(dǎo)致TNF-α和RIP3基因表達(dá)和激活,說明膽固醇誘導(dǎo)了心肌細(xì)胞的壞死性凋亡;對(duì)高膽固醇飲食大鼠給予NGEN可改善以上指標(biāo)。

      目前大多數(shù)研究未詳細(xì)說明在各種原因?qū)е碌男募〖?xì)胞死亡中壞死性凋亡所占比例及其重要程度。今后的研究應(yīng)關(guān)注壞死性凋亡與其他類型的心肌細(xì)胞死亡之間的聯(lián)系,從整體水平探索干預(yù)心肌損傷的防治策略。

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