武科，孫洪贊

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一和全球婦女癌癥死亡的第二大原因。根據2017年美國國立綜合癌癥網絡指南，患有早期宮頸癌的患者(FIGO分期Ⅰb2和Ⅱ a2)，特別是年輕患者，目前推薦將手術作為主要治療方法，術前輔助放療或新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)以提高手術切除率，改善預后。對于晚期宮頸癌，則推薦同步放化療和近距離放療為首選治療方式，腫瘤對放化療的敏感性和預后密切相關，一些放化療耐受的病例可導致治療失敗和腫瘤進展。早期準確預測放化療效果是調整臨床治療方案的前提，也是腫瘤個體化治療的基礎。因此，早期評價腫瘤的治療反應對改善宮頸癌患者的生存率至關重要。

近年來，隨著MRI設備的不斷更新和新技術的應用，功能MRI技術已經實現定量或半定量地反映細胞水平的組織信息，彌補了傳統序列成像的不足。目前MRI功能序列在早期治療效果臨床評價中的使用包括動態(tài)對比增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)、擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)及其衍生序列擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)和體素內不相干運動擴散加權成像(intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI)、磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、血氧水平依賴磁共振成像(blood oxygenation level-dependent magnetic resonance imaging，BOLD-MRI)等。本文綜述了近年來的MRI功能成像新進展及其在宮頸癌放化療療效評價中的應用情況。

1 磁共振常規(guī)成像的應用

磁共振成像常規(guī)序列包括橫斷位T1WI、橫斷位及矢狀位T2WI、橫斷位T2WI抑脂成像。常規(guī)磁共振序列在腫瘤療效的評估和隨訪中起重要作用。觀察治療前后病變的大小、信號強度和增強模式可評估腫瘤的治療效果。實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)基于腫瘤大小和數量(包括周圍淋巴結轉移及遠處器官的轉移病灶)，通過觀察治療前后腫瘤病灶長徑的變化確定其治療效果，包括完全緩解、部分緩解、疾病進展、疾病穩(wěn)定4個結局。然而，腫瘤大小的變化滯后于腫瘤細胞的生理變化，并且在應用治療后很長一段時間內腫瘤的形態(tài)可能在解剖圖像上幾乎沒有變化，以及隨著新藥的不斷出現和靶向藥物的臨床應用，這些藥物可能通過除腫瘤大小之外的其他機制提供治療益處，因此，傳統的形態(tài)學評估方法可能不適合早期預測治療反應。

2 磁共振功能成像的應用

2.1 動態(tài)增強磁共振成像

DCE-MRI是使用順磁性對比劑研究微血管滲透性的MRI技術，它通過反映微血管特征參數來定量分析病變的增強特性，這些參數主要包括體積轉移常數(Ktrans)、速率常數(Kep)及血管外體積比(Ve)等，使用這種技術可以評估腫瘤內及周圍的血管分布及血供情況，可以提供關于腫瘤侵襲性和血管生成的程度[1-2]的有價值信息，并且可以幫助重新評估臨床腫瘤分期和腫瘤治療后療效[3-5]。Zahra等[6]在治療前、放療后兩周以及放療第5周分別行DCE-MRI，獲得半定量和定量參數，結果表明，預處理研究中的DCE-MRI參數與外照射放療結束時的腫瘤消退顯著相關。高的相對信號強度(signal intensity，SI)或峰值增強的腫瘤具有更好的預后。放療前和放療期間的高灌注表明血管增加和高腫瘤氧合，這兩者都與更好的治療反應相關，因此，放療前Ktrans和Kep值高的腫瘤預后更好。Mayr等[7]在縱向研究中，對98例宮頸癌患者的血流灌注情況在整個治療期間3個時間點進行評估，他們發(fā)現，如果灌注初始治療前低，然后經過治療后，腫瘤治療效果良好的治療早期改變?yōu)楦吖嘧?；而腫瘤治療反應差、預后不良的在整個治療過程中保持低灌注，因此，DCE-MRI可早期監(jiān)測中晚期宮頸癌患者的治療效果。綜上，DCEMRI可以利用藥物代謝動力學模型重建定量動態(tài)增強參數偽彩圖，直觀、動態(tài)、無創(chuàng)地評估腫瘤組織微環(huán)境，在腫瘤解剖形態(tài)學改變前定量地評估腫瘤治療效果，達到早期精準評價的目的。然而，其受到解剖細節(jié)差和空間分辨率低的限制，應始終結合T2加權圖像進行評估。

2.2 擴散加權成像及其衍生序列

DWI是一種依賴于細胞內、細胞外和血管內水的微觀流動性的成像技術[8]，可檢測組織含水量變化的早期病理學和形態(tài)學變化。在DWI中，表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)通常用于定量評價水分子在組織內的擴散速率。在人體生理條件下，不同的組織類型中的水分子的擴散性差異較大，擴散性還通過與不同細胞膜、細胞器、分子以及組織灌注等的相互作用而改變，因此，ADC值也受到影響。Naganawa等[9]應用DWI技術檢測宮頸癌，并發(fā)現宮頸癌病變的平均ADC值比正常宮頸的低，細胞數量增多、細胞密度增加、細胞外間隙減小和組織間液壓力升高等都可能導致ADC值降低。腫瘤組織內部結構的改變等顯著限制了水分子的擴散，因此在DWI上表現為高信號強度。

在放化療的早期，腫瘤的生物學特征變化要大大早于其形態(tài)學變化[10]，因此，常規(guī)MR序列對于早期療效評價的價值有限。Kuang等[11]對75例患者進行了檢查，發(fā)現治療2周后腫瘤的ADC值顯著增加，且增加的百分比與療效密切相關。其原因可能與腫瘤細胞的逐漸壞死，細胞密度降低，細胞膜的破壞以及細胞內和細胞外空間擴大有關，水分子自由擴散增加，結果表明腫瘤的ADC值增加[12-13]。因此，在治療的早期階段，ADC值的變化較腫瘤形態(tài)學變化在評估早期療效方面更敏感。

DWI也可能具有作為長期疾病控制預測因子的價值。最近的一項研究獲得了100例患者在化放療完成后1個月的DWI圖像[14]。他們發(fā)現，在治療后T2加權圖像中加入DWI序列可以更準確地確定殘留腫瘤組織的存在，而且可以預測3年內的疾病進展情況，其陽性預測值為72.7%，遠遠高于單一T2加權圖像的陽性預測值(39.3%)。

DKI是DWI技術的延伸[15]，它是基于水分子的非高斯擴散的前提下，并且具有在反映微觀結構和組織的功能代謝方面的高度靈敏度和特異性，已經引起廣泛關注。近年來，與傳統的DWI技術相比，DKI可以更準確地確定微觀組織結構變化，提供更豐富和更精確的影像學信息，更加準確、真實地反映生物組織的微觀變化。代表空間各個梯度方向上平均擴散峰度值的MK是DKI技術的最關鍵參數[16]，其正比于組織的復雜性，較高的結構復雜程度(如較高的病理分級腫瘤細胞和緊密的組織分布)，使得水分子運動的阻礙更明顯，所述MK值高[17]。Nogueira等[18]對39例宮頸癌患者DWI檢查后進行DKI檢查，結果表明，在辨別宮頸癌的病理特征方面DKI要優(yōu)于DWI，類似于其他DKI研究結果，證明DKI在精細結構觀察方面優(yōu)于DWI。此外，該技術基于DWI，因此可以在放化療后腫瘤形態(tài)改變之前早期評估療效。

IVIM-DWI是基于雙指數模型理論，采用多個b值獲得序列DWI圖像，并使用相關軟件同時獲得反映“擴散”和“灌注”兩種因素的參數，使腫瘤組織的水分子擴散和灌注特性更全面、更真實地反映在圖像中。在低b值時，主要是灌注效應來決定獲得的數據，而在高b值下獲得的數據主要取決于擴散效應[19]。所有這些特征都可以通過分析標準ADCstandard值、純擴散系數D值、灌注相關的不相干微循環(huán)D*值和灌注分數f值等參數進行研究。

IVIM成像在監(jiān)測宮頸癌早期放化療反應中具有很大的潛力，Zhu等[20]對21例接受放化療的患者在治療前、中、后分別行IVIM檢查，結果顯示所有的IVIM參數在放化療第2周開始大幅增加，在治療期間ADC和D值持續(xù)升高，并與腫瘤消退率呈正相關；而在放化療第4周后D*和f值下降，其原因可能是由于大量累積輻射劑量引起的局部纖維化和血管溶解(血管閉塞、減少或消失)以各種方式改變了微循環(huán)，取代了早期細胞溶解的主導作用，使灌注變化所占的百分比更大。Zhu等[21]在后續(xù)對37例宮頸癌晚期患者的研究顯示，在整個放化療過程中腫瘤組織的ADC和D值持續(xù)升高，而在正常子宮頸組織中未檢測到IVIM參數的明顯變化，證明了IVIM測量的穩(wěn)定性。因此，IVIM可以客觀反映宮頸癌放化療過程中的動態(tài)變化，且無需注射對比劑，為進一步預測及評估放化療療效提供了新方法，具有較高的臨床應用價值。以上兩項研究的D*值變化具有差異，這可能是由于D*參數圖要求高信噪比、高變異性，缺乏特異性和準確性，限制了其在臨床中的廣泛應用，進一步改善D*的穩(wěn)定性和可重復性，可能適合將其用于評估腫瘤治療反應。

2.3 磁共振波譜成像

MRS能夠提體內器官和組織代謝的化學信息。它是一種非侵入性、無電離輻射的分析技術，通常用于研究代謝變化，特別是在腫瘤中，它可以提供腫瘤侵襲性的信息。在評價宮頸癌放化療療效中最常用的代謝物為膽堿復合物和脂質，它們是評價細胞增殖和腫瘤活躍程度的指標[22]。宮頸癌放化療后細胞凋亡，凋亡細胞中脂質含量的變化可反映腫瘤治療效果。MRS可通過檢測脂質代謝產物來評價與細胞凋亡相關的代謝變化。Qi等[23]采用MRS對101例晚期宮頸癌患者進行化療隨訪，研究發(fā)現化療后腫瘤體積減小的患者膽堿峰和脂質峰下調。Zhu等[24]的研究表明膽堿峰值降低與腫瘤的消退顯著相關。結果表明，MRS對宮頸癌新輔助化療療效的早期評估具有重要的臨床應用價值，在明顯的形態(tài)學變化之前，可以發(fā)現細胞內生化代謝信息的變化，并提供定量化學信息，結合常規(guī)MR圖像等形態(tài)學成像，可以更好地評估宮頸癌放療和化療的療效，并能更準確地預測患者的預后。

2.4 血氧水平依賴磁共振成像

BOLD-MRI是一種分析血管生成和血管功能的成像方法。內源性脫氧血紅蛋白用作順磁性對比劑，以檢測血容量、血流量和血液氧合的變化[25]。血液中脫氧血紅蛋白濃度的變化可影響其橫向弛豫時間(T2*)，腫瘤血管中脫氧血紅蛋白與氧合血紅蛋白濃度的比值可以反映腫瘤的氧供應，因此，T2*或R2*值 (R2*≈1/T2*)被認為與脫氧血紅蛋白濃度有關。在腫瘤血管中，可以間接反映氧腫瘤組織的分布。當血液和組織中脫氧血紅蛋白含量增加時，T2*縮短效應增強，并在MRI圖像相應部位顯示低信號；相反，則其引起的T2*縮短效應減弱，MRI圖像相應部位呈高信號。Mahajan等[26]對復發(fā)性宮頸癌的研究表明BOLD成像在區(qū)分早期宮頸癌浸潤程度方面具有良好的發(fā)展前景。

Kim等[27]發(fā)現，BOLD作為3.0 T MRI的重要生物標志物在評估宮頸癌患者治療效果方面是很重要的，治療后的平均R2*值比治療前顯著降低。Mahajan等[28]研究表明，在BOLD成像中腫瘤顯示出3個缺氧區(qū)光譜，而中央核心區(qū)表示慢性缺氧。結果表明此區(qū)域與隨訪BOLD中的療效反應顯著相關，并且中央核心體積被認為是用于預測治療應答的預后標志物。目前該技術多用于腦部疾病的診斷和預后評價，很少用于腹部疾病的診斷和治療。因此，仍需要大樣本臨床實驗來證明其在治療后宮頸癌的影像學評價中的特定作用。

2.5 其他新興MRI技術

最新的報道表明鈉磁共振成像作為一種新的MRI模式，在腦、乳房、子宮和心臟患者中的應用為診斷提供了額外的代謝信息[29-32]。此外，腫瘤細胞中鈉水平的變化也可以作為化療反應的生物標志物[33]。使用化學交換飽和轉移成像(chemical exchange saturation transfer，CEST)和超極化MRI技術觀察腫瘤細胞的代謝狀態(tài)從生理和分子水平，用以進行良惡性病變的鑒別、腫瘤的分期和放化療后反應的監(jiān)測[34-36]。由于受到成本和檢測技術的限制，因此尚未成為宮頸癌的常規(guī)影像學檢查方法。

3 總結與展望

綜上所述，功能磁共振成像可以反映宮頸癌治療后水分子運動、血流和細胞代謝的變化。腫瘤組織中的血流灌注強度、微血管密度、毛細血管滲透性及血管外細胞外間隙決定了其DCE-MRI血流動力學特征，腫瘤組織內血管密度較正常組織大，因此在圖像上信號更高；DWI及其衍生序列可以從分子水平精確地反映宮頸癌組織的空間組成信息及在治療前后水分子的功能變化，能夠檢測出與組織含水量變化相關的早期形態(tài)和生理學改變，通過測定ADC值可以定量鑒別放化療后的炎性反應和腫瘤殘存及復發(fā)；MRS則是通過檢測腫瘤細胞內以及治療過程中一些特征性的代謝產物的含量改變來早期識別腫瘤組織和其對于放化療的效果反映；BOLD通過血氧在腫瘤中的高攝取利用，鑒別腫瘤與正常組織。結合常規(guī)MR提供的放化療后宮頸癌的形態(tài)學改變，可以早期評價治療效果。盡管功能磁共振成像可以提供傳統序列無法提供的功能信息，但由于諸如設備參數和圖像偽影等因素的影響，功能成像缺乏標準化，并且其研究缺乏可重復性和可靠性，不同的研究者有不同的結論。隨著MRI技術的不斷發(fā)展和完善，尤其是功能成像技術的不斷完善，在宮頸癌的臨床診斷和治療中將顯示出更廣闊的應用前景。

利益沖突：無。