董 超，陳 印 綜述， 張洪濤 審校

(云南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)二科，昆明 650118)

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，它對(duì)人類健康和生命造成巨大的威脅[1]。傳統(tǒng)的手術(shù)、化療和放療等綜合治療手段已經(jīng)使肺癌的療效進(jìn)入瓶頸期。近十多年來，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)靶向治療取得顯著的療效，以表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)和間變性淋巴瘤激酶抑制劑(anaplasticlymphoma kinase inhibitor，ALK-TKI)為代表的靶向藥物改善了無數(shù)晚期肺癌患者的生存和預(yù)后[2]。但是EGFR-TKIs和ALK-TKIs靶向藥物存在原發(fā)性或繼發(fā)性的耐藥[3-4]。磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphoinositide 3-kinase，PI3K/AKT)信號(hào)通路不僅是腫瘤存活和增殖的核心通路，還在放化療拮抗和腫瘤耐藥中發(fā)揮重要作用。PI3K/AKT通路的活化在NSCLC中的發(fā)生比例較高，在腫瘤的生長(zhǎng)增殖、血管形成、侵襲轉(zhuǎn)移和化放療耐藥等過程發(fā)揮重要的作用[5]。PI3K屬于癌基因，在多種腫瘤中表現(xiàn)出異常持續(xù)活化的狀態(tài)，是很有發(fā)展前景的腫瘤治療靶點(diǎn)。本文就PI3K抑制劑在肺癌治療中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 PI3K/AKT通路在肺癌發(fā)生和耐藥中的作用

研究顯示，1%～3%的NSCLC存在PIK3CA突變，50%～70%的NSCLC中存磷酸化的AKT過表達(dá)，提示PI3K/AKT信號(hào)通路的異常激活在NSCLC中較為常見[6]。PI3K突變熱點(diǎn)主要集中在外顯子9的螺旋區(qū)(E542和E545)和外顯子20的激酶區(qū)(H1047)。高通量測(cè)序技術(shù)(high throughput sequencing，NGS)對(duì)1 144例肺癌標(biāo)本進(jìn)行PI3KCA基因檢測(cè)，有3.7%的患者在外顯子9和外顯子20發(fā)生突變[7]。對(duì)82例NSCLC的手術(shù)標(biāo)本分析顯示，PI3K蛋白表達(dá)與NSCLC的組織學(xué)類型有關(guān)，肺腺癌中的表達(dá)顯著高于肺鱗癌，PI3K和AKT的高表達(dá)可能與肺腺癌的惡性程度有關(guān)[8]。晚期NSCLC中PI3K和AKT的過表達(dá)是NSCLC獨(dú)立的預(yù)后不良因素。最新的研究顯示，PIK3CA在NSCLC的原發(fā)灶和其轉(zhuǎn)移灶均呈過表達(dá)，主要是擴(kuò)增和突變的形式，并隨著AKT活性的增強(qiáng)，呈現(xiàn)共表達(dá)的特點(diǎn)[9]。AKT是PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的核心,活化AKT通過磷酸化激活下游靶蛋白從而控制轉(zhuǎn)錄、翻譯、細(xì)胞周期、凋亡等生物學(xué)效應(yīng)[10]。阻斷PI3K/AKT 通路可降低肺癌細(xì)胞中SKP-2 蛋白表達(dá)水平，細(xì)胞周期阻滯于G1/S期。PI3K/AKT通路的持續(xù)活化與NSCLC的表皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)密切相關(guān)，EMT促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力[11]。PI3K/AKT調(diào)控VEGF和缺氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia inducible factor1，HIF-1)的表達(dá)，促腫瘤血管生成[12]。PI3K/AKT信號(hào)通路還能上調(diào)腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，調(diào)節(jié)腫瘤新生血管生成[13]。

PI3K/AKT信號(hào)通路與放化療、激素和靶向耐藥密切相關(guān)，它的失調(diào)可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)治療的抵抗[14]。對(duì)順鉑耐藥的肺癌細(xì)胞中存在AKT基因擴(kuò)增及過表達(dá)，這可能是導(dǎo)致肺癌對(duì)順鉑耐藥的主要原因。多種生長(zhǎng)因子受體可以激活PI3K/AKT信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，也是肺癌患者對(duì)EGFR-TKI類藥物耐藥的主要原因之一[15]。對(duì)1 117例肺癌標(biāo)本的檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PIK3CA基因突變與EGFR和KRAS突變常常并存，PIK3CA突變可能是肺癌預(yù)后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)。亞組分析顯示，肺腺癌中PIK3CA與EGFR、KRAS基因常共存突變，推測(cè)PIK3CA突變?cè)诜蜗侔┲惺怯沈?qū)動(dòng)基因變異所引起的二次基因事件[16]。研究還發(fā)現(xiàn)對(duì)TKI耐藥的肺癌細(xì)胞磷酸化AKT高表達(dá)，加入抑制劑可以上調(diào)caspase-3和 caspase-7的表達(dá)，并能夠降低磷酸化AKT的表達(dá)水平，說明 caspase 可以抑制AKT介導(dǎo)的細(xì)胞生存信號(hào)的傳導(dǎo)，誘導(dǎo)凋亡[17]。Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)于EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療的NSCLC患者，PIK3CA基因的突變可能是預(yù)測(cè)和評(píng)估患者治療反應(yīng)和預(yù)后的重要指標(biāo)[18]。

2 PI3K抑制劑在肺癌治療中的進(jìn)展

目前PI3K抑制劑的開發(fā)是抗癌新藥研究的熱點(diǎn)，2006年第一個(gè)新型PI3K抑制劑NVP-BEZ235進(jìn)入臨床試驗(yàn)后，有20多種新型PI3K抑制劑因其較好的抗腫瘤作用而處于臨床試驗(yàn)階段[19]。研究最多的是Ⅰ型PI3K，根據(jù)它們的催化亞單位的不同又分為PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ 4種亞型。根據(jù)作用機(jī)制的不同，將PI3K抑制劑分為3類：廣譜型PI3K抑制劑(作用于Ⅰ類PI3K的4種亞型)；亞型特異性PI3K抑制劑和PI3K/mTOR的雙靶點(diǎn)抑制劑。其中用于腫瘤治療的主要是PI3Kα抑制劑和PI3Kδ抑制劑。其中美國(guó)Gilead Science公司的Idelalisib 成為第一個(gè)獲批上市的PI3K抑制劑，是一種有效的選擇性的p110δ抑制劑，用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤[20]。目前針對(duì)肺癌的PI3K抑制劑還未上市。以渥曼青霉素和LY2442為代表的第一代PI3K抑制劑在體外表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用，但是體內(nèi)由于較差的藥代動(dòng)力學(xué)和顯著的毒性反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用。但是它們?yōu)镻I3K抑制劑后續(xù)的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)，PI3K通路中關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)相應(yīng)的抑制劑正處于不同的臨床研究階段治療，用于各種類型的腫瘤。

2.1泛PI3K抑制劑 Buparlisib (BKM120)是一種口服的嘧啶衍生廣譜PI3K抑制劑，我國(guó)晚期實(shí)體腫瘤Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)(NCT01570296)研究BKM120治療EGFR耐藥的NSCLC的安全性和耐受性的評(píng)估。常見的不良事件包括皮疹(80%)、腹瀉(73%)、疲勞(60%)、厭食(47%)，黏膜炎(40%)。值得注意的是，40%的患者的劑量限制性毒性表現(xiàn)為皮疹和腹瀉。100 mg/d是安全有效的劑量，西方和日本人群的報(bào)道相似[21]。BASALT-1的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT01820325)納入63例PI3KCA突變的NSCLC，評(píng)估BKM120在PI3K通路激活的復(fù)發(fā)NSCLC患者中的療效。結(jié)果顯示，單藥PI3K抑制劑的抑瘤作用相對(duì)有限，提示PI3K抑制劑與其他藥物的組合可能比單藥治療效果更好[22]。BKM120聯(lián)合卡鉑+紫杉醇化療對(duì)比單純化療治療晚期實(shí)體腫瘤的臨床研究(NCT01297491)正在進(jìn)行中，前期研究顯示了很好的耐受性，抗瘤活性和療效與PTEN的表達(dá)缺失密切相關(guān)，因此識(shí)別PI3K治療獲益人群是研究的重點(diǎn)[23]。BKM120與多西他賽聯(lián)合二線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。EGFR耐藥是肺癌治療的一大挑戰(zhàn)，EGFR基因突變能夠激活各種細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，包括PI3K/AKT/mTOR通路，這是導(dǎo)致TKI耐藥的主要原因。Ⅰ期研究的初步結(jié)果顯示，BKM120聯(lián)合吉非替尼治療EGFR-TKI耐藥NSCLC患者有效(NCT01570296)，提示PI3K抑制劑與EGFR酪氨酸激酶抑制劑有協(xié)同增效和克服耐藥的作用。體外研究進(jìn)一步證實(shí)，PI3K 抑制劑與 EGFR-TKI類藥物聯(lián)用可以逆轉(zhuǎn)肺鱗癌細(xì)胞株的耐藥[24]。PX-866是一種半合成的渥曼寧類似物的廣譜 PI3K 抑制劑，Ⅲ度的腹瀉和變應(yīng)性肺炎是它的劑量限制性毒性。對(duì)43例復(fù)發(fā)難治的實(shí)體瘤患者給予PX-866聯(lián)合多西他賽聯(lián)合治療，患者總體的耐受性較好，有2例患者(NSCLC和卵巢癌患者)療效達(dá)到了部分緩解(PR)[25]。

2.2選擇性PI3K抑制劑 Alpelisib(BYL719)是第一個(gè)選擇性的口服PI3K抑制劑，在多種類型腫瘤細(xì)胞株和移植瘤顯示出很好的抗瘤活性，對(duì)PIK3CA突變或擴(kuò)增腫瘤效果更佳。BYL719是特異性PI3K抑制劑，作用于p110α亞型，常與其他通路抑制劑聯(lián)用治療NSCLC。BYL719聯(lián)合MEK1/2的抑制劑作用肺癌A549細(xì)胞株的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中均顯示出較好的抗腫瘤生長(zhǎng)協(xié)同作用[26]。在中國(guó)，針對(duì)不同分子表型對(duì)應(yīng)相應(yīng)靶向藥物治療的NSCLC患者Ⅱ期臨床群集試驗(yàn)正在進(jìn)行中。BYL719單藥治療PIK3CA突變的晚期實(shí)體瘤患者也顯示出不錯(cuò)的臨床療效。 Taselisib(GDC-0032)是一種口服的選擇性的PI3K抑制劑，它對(duì)PI3Kα、PI3Kδ和PI3Kγ亞型均有顯著的抑制作用,但對(duì)PI3Kβ亞型沒有作用。它具有阻斷PI3K信號(hào)通路還能下調(diào)PI3Kα蛋白的表達(dá)的雙重功效[27]。GDC-0032對(duì)亞型異構(gòu)體的高度選擇性使得對(duì)對(duì)PIK3CA突變的腫瘤效果更好。Ⅰ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)Taselisib對(duì)PIK3CA突變的晚期實(shí)體瘤有很好的療效，客觀緩解率(ORR)高達(dá)36%，而在PIK3CA未突變的患者基本無療效[28]。MLN1117是一種有效的選擇性PI3Kα抑制劑，與持續(xù)給藥相比，MLN1117間歇給藥具有更好的耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)[29]。評(píng)估其安全性、有效性及最大耐受劑量的臨床試驗(yàn)(NCT01449370)正在進(jìn)行中。MLN1117與多西紫杉醇聯(lián)合治療NSCLC的臨床研究(NCT02393209)正在進(jìn)行中。

2.3PI3K/mTOR的雙靶點(diǎn)抑制劑 XL765是第一個(gè)口服的PI3K/mTOR雙靶點(diǎn)抑制劑，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中ORR達(dá)到26%，顯示出較好的療效[30]。XL765聯(lián)合Erlotinib治療復(fù)發(fā)難治EGFR耐藥的晚期NSCLC的臨床研究(NCT00777699)正在進(jìn)行中。BEZ235是一種高效和選擇性的PI3K/mTOR雙靶點(diǎn)抑制劑，它的最大耐受劑量300 mg(每天2次)，不良反應(yīng)表現(xiàn)為高血糖、脫水、疲勞和血小板減少癥[31]。BEZ235對(duì)肺癌細(xì)胞株均有很好的抗腫瘤活性。BEZ235能夠克服EGFR突變肺癌患者對(duì)厄洛替尼的耐藥,BEZ235還能有效抑制對(duì)m-TOR雷帕霉素耐藥的癌細(xì)胞生長(zhǎng)。BEZ235聯(lián)合m-TOR抑制劑(RAD001)能有效抑制移植瘤和肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，阻滯細(xì)胞停滯在G1期，兩者聯(lián)合有協(xié)同增效的作用[32]。BEZ235聯(lián)合依維莫司治療晚期惡性腫瘤的臨床研究(NCT01508104)正在進(jìn)行中。MEK抑制劑(AZD6244)聯(lián)合BEZ235治療吉非替尼耐藥NSCLC異種移植模型，兩藥聯(lián)合對(duì)移植瘤的抑制作用較單藥明顯增強(qiáng)，抑制血管生成[33]。

3 結(jié) 語

PI3K信號(hào)通路是我國(guó)重大專項(xiàng)治療腫瘤靶向的研發(fā)方向之一，因此PI3K是很有發(fā)展前景的癌癥治療靶點(diǎn)。前期的研究顯示PIK3CA基因的突變或者PETN基因的缺失是預(yù)測(cè)PI3K抑制劑療效的相關(guān)指標(biāo)，但基因狀態(tài)是否直接影響PI3K抑制劑的療效還不確定。KRAS或BRAF基因的突變也可能導(dǎo)致對(duì)PI3K抑制劑的耐藥產(chǎn)生，因此尋找PI3K抑制劑臨床獲益的生物標(biāo)記物是未來的研究方向。單藥的PI3K抑制劑的抗腫瘤活性有限，因此PI3K抑制劑與其他治療手段或者靶向藥物聯(lián)合使用的治療模式是未來研究的方向，對(duì)其安全性和毒性作用還需要深入探討，在療效和毒性之間找到一個(gè)平衡點(diǎn)。