顧林玲

（江蘇省農(nóng)藥研究所股份有限公司，南京 210046）

肟菌酯（trifloxystrobin）是瑞士諾華（現(xiàn)先正達）公司研制，拜耳公司開發(fā)的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，為線粒體呼吸抑制劑。其殺菌譜廣，殺菌活性高，耐雨水沖刷，用于谷物、大豆、玉米、水稻、油菜、棉花、甜菜等眾多作物，防治子囊菌、半知菌、擔子菌、卵菌綱病害，對大豆亞洲銹病防效卓越。

肟菌酯是個市場成長性較好的品種。上市之后，其全球市場總體呈高速增長態(tài)勢，并于2014年達到銷售峰值6.70億美元。2015—2016年，肟菌酯銷售額略有下降，其2016年全球銷售額為6.40億美元。肟菌酯全球銷售額的增長不僅得益于其良好的防效，廣泛的殺菌譜，還得益于其與戊唑醇、丙硫菌唑及環(huán)丙唑醇等多個復配制劑的廣泛應用。

1 肟菌酯的作用機理及應用

肟菌酯為線粒體呼吸抑制劑，通過阻止細胞色素bc1 Qo位點的電子傳遞來抑制線粒體的呼吸作用[1-2]。肟菌酯具有內(nèi)吸性、滲透性，能夠在植株體內(nèi)實現(xiàn)快速分布，耐雨水沖刷性能良好，持效期長[2-3]。

肟菌酯具有良好的保護活性，且有一定的治療活性。其主要用于莖葉處理，根據(jù)作物種類、病害類型、使用方法的不同，使用劑量也不盡相同，通常有效成分用量為50～550 g/hm2[1]。在發(fā)病初期，包括孢子萌發(fā)、芽管伸長、孢子形成時施用，肟菌酯能有效防治白粉病、葉斑病以及果樹病害。其對黑星病生命周期的各個階段均有效。肟菌酯最佳應用時期為孢子萌發(fā)和病害發(fā)生初期，其活性不受應用環(huán)境影響[3]。肟菌酯對C14-脫甲基化酶抑制劑、苯甲酰胺類和苯并咪唑類等殺菌劑產(chǎn)生抗性的菌株有效，與嗎啉類、三唑類、苯胺基嘧啶類、苯基吡咯類、苯基酰胺類殺菌劑如甲霜靈等無交互抗性[4]。

周權(quán)康[5]比較了幾種主要甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑的活性、殺菌譜等。結(jié)果表明：嘧菌酯、肟菌酯、醚菌酯三者活性相當，但活性不及吡唑醚菌酯；嘧菌酯殺菌譜最廣，其后依次為吡唑醚菌酯、肟菌酯；內(nèi)吸性由強至弱依次為嘧菌酯、醚菌酯、肟菌酯、吡唑醚菌酯；熏蒸活性方面，醚菌酯、肟菌酯、啶氧菌酯具有熏蒸活性，而嘧菌酯、吡唑醚菌酯無熏蒸活性；吡唑醚菌酯對水生生物的毒性最高，其后依次為肟菌酯、啶氧菌酯、醚菌酯、嘧菌酯。

同其他甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑類似，肟菌酯作用位點單一，易產(chǎn)生抗性，目前已有多種病原菌對其產(chǎn)生抗性[6]。在實際生產(chǎn)應用中，通過限制使用頻次、使用復配產(chǎn)品以及與不同作用機理的殺菌劑交替使用，以延緩肟菌酯抗性的產(chǎn)生和發(fā)展，其中復配是用于規(guī)避抗性風險的主要措施。

肟菌酯適配性強，擁有大量的復配產(chǎn)品，三唑類殺菌劑是其最好的配伍類型。與其配伍的三唑類殺菌劑有丙環(huán)唑、環(huán)丙唑醇、戊唑醇、丙硫菌唑、三唑醇、三唑酮、苯醚甲環(huán)唑等。琥珀酸脫氫酶抑制劑（SDHI）類殺菌劑具有新穎的作用機理，與肟菌酯復配的SDHI類殺菌劑有氟唑菌苯胺、氟吡菌酰胺、啶酰菌胺等。其他與肟菌酯配伍的品種還有異菌脲、嘧霉胺、甲霜靈、代森聯(lián)、咪鮮胺等。

75%肟菌·戊唑醇水分散粒劑（25%肟菌酯＋50%戊唑醇）是拜耳公司開發(fā)上市的復配制劑，已在100多個國家上市，商品名拿敵穩(wěn)。其高效、廣譜，內(nèi)吸性強，持效期長，可用于多種作物防治主要真菌病害，如番茄早疫病，柑橘瘡痂病、炭疽病，黃瓜白粉病、炭疽病，馬鈴薯早疫病，蘋果樹斑點落葉病、褐斑病，葡萄白腐病、瘡痂病，水稻稻曲病、稻瘟病、紋枯病，小麥赤霉病、白粉病、紋枯病、銹病，玉米大斑病、灰斑病等。此外，其還能促進作物對氮和碳的吸收，提高作物的抗逆性，實現(xiàn)作物健康的功效[7]。

2 肟菌酯的全球市場

2016年，甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑全球市場為33.96億美元，占152.68億美元全球殺菌劑市場的22.2%。肟菌酯2016年全球銷售額為6.4億美元，占甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑全球市場的18.8%，占全球殺菌劑市場的4.2%。其占據(jù)重要的市場地位，在全球前十五大殺菌劑中，肟菌酯位居第五，嘧菌酯、吡唑醚菌酯分別居第一和第三位[8]。

肟菌酯上市之后，其全球市場總體呈高速增長態(tài)勢，并于2014年達到其銷售峰值6.70億美元。2015年后，受全球農(nóng)藥市場及大豆亞洲銹病對其抗性發(fā)展的影響，其銷售額略有下降。肟菌酯2011—2016年復合年增長率為1.8%[8]。肟菌酯全球銷售額見表1[8-10]。

拉丁美洲是肟菌酯的第一大地區(qū)市場。2015年，肟菌酯在拉丁美洲的銷售額為4.16億美元，占6.50億美元全球市場的64.0%；2016年，肟菌酯在拉丁美洲的銷售額為4.07億美元，占6.40億美元全球市場的63.6%[11]。

表1 肟菌酯2000—2016年全球銷售額

大豆為肟菌酯的第一大用藥作物。2015年，大豆用肟菌酯的銷售額為3.10億美元，占6.50億美元全球市場的47.7%；2016年，大豆用肟菌酯銷售額為3.03億美元，占其全球市場的47.3%。

巴西是肟菌酯的第一大用藥國。2015年，肟菌酯在巴西實現(xiàn)銷售額3.70億美元，占其全球市場的56.9%；2016年，肟菌酯在巴西的銷售額為3.53億美元，占6.40億美元全球市場的55.2%。

3 肟菌酯的上市歷程

1998年，肟菌酯由Margot等在英國布賴頓植保會議上報道。1999年由瑞士諾華（現(xiàn)先正達）公司在瑞士、南非上市。2000年，肟菌酯的全球權(quán)利剝離給拜耳作物科學公司[1-2]。之后，拜耳公司向全球多個國家遞交了登記申請。

1998年，諾華公司向歐盟遞交了肟菌酯登記申請；2003年10月1日，肟菌酯被列入歐盟農(nóng)藥登記指令（91/414）附錄1，肟菌酯獲得了為期10年的登記資料保護權(quán)。2012年6月、2017年5月，肟菌酯歐盟登記期滿之前，歐盟委員會將其登記有效期兩度延長。2018年7月，肟菌酯通過歐盟委員會的再評審，其登記有效期延長至2033年7月31日。肟菌酯現(xiàn)已在歐盟25個成員國登記，包括奧地利、比利時、保加利亞、塞浦路斯、捷克、德國、西班牙、芬蘭、法國、克羅地亞、匈牙利、愛爾蘭、意大利、盧森堡、馬耳他、荷蘭、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、瑞典、斯洛伐克、英國等[12]。

1999年，肟菌酯在美國上市[1]。此后，肟菌酯單劑和復配產(chǎn)品陸續(xù)在美國登記。2002年，肟菌酯的新型干懸浮劑在美國登記；2006年，肟菌酯與甲霜靈的復配產(chǎn)品Trilex AL在美國上市，用于大豆；2012年，肟菌酯與氟唑菌苯胺（penflufen）的復配產(chǎn)品Prosper EverGol在美國上市，用于油菜；2016年，肟菌酯和戊唑醇復配產(chǎn)品Absolute Maxx以及肟菌酯、戊唑醇、氟唑菌酰胺三元復配產(chǎn)品Exteris Stressgard在美國登記[13]。

2010年，德國拜耳作物科學公司在我國取得肟菌酯原藥和75%肟菌·戊唑醇水分散粒劑（拿敵穩(wěn)）的臨時登記。目前已有多家企業(yè)的肟菌酯產(chǎn)品獲得我國登記，200多個肟菌酯產(chǎn)品進入田間試驗階段。

此外，肟菌酯還在巴西、阿根廷、加拿大、澳大利亞、日本、肯尼亞、菲律賓、俄羅斯、泰國等多個國家和地區(qū)登記上市[2,11]。

4 競爭品種

肟菌酯主要應用作物是大豆，其在谷物上也有重要應用；此外，肟菌酯還是美國葡萄、梨果，日本和韓國梨果上使用的殺菌劑領先品種[14]。2016年，大豆用殺菌劑全球銷售額為22.03億美元，同比下降2.7%，2011—2016年復合年增長率為7.9%[14]。全球大豆用殺菌劑重要品種及主要銷售市場見表2。

表2 2016年大豆用殺菌劑重要品種及銷售市場排名[14]

2016年，全球大豆種植面積約1.202億hm2，其中，巴西、美國是大豆主要種植國，分別占據(jù)全球大豆種植面積的28.2%和27.9%。雖然巴西和美國大豆種植面積相差不大，但兩者殺菌劑市場容量相差甚遠，巴西大豆用殺菌劑市場為16.86億美元，占據(jù)大豆用殺菌劑全球市場的76.5%。巴西大豆用殺菌劑市場的競爭在很大程度上決定了其全球市場的競爭態(tài)勢。歷年來巴西大豆常用殺菌劑品種及其市場份額見表3。

表3 歷年來巴西大豆用殺菌劑重要品種及其市場 百萬美元

亞洲銹病是巴西大豆上的主要病害之一，嚴重威脅大豆生產(chǎn)，且發(fā)生逐年加重，防治壓力也逐漸加大。多家企業(yè)的眾多產(chǎn)品被用于防治大豆亞洲銹病，拜耳公司在巴西上市了肟菌酯和丙硫菌唑復配制劑（Fox），并占據(jù)了巴西大豆用殺菌劑市場的主要地位。同樣，甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑與環(huán)丙唑醇復配劑也在巴西市場收獲成功，如肟菌酯與環(huán)丙唑醇復配制劑（Sphere）、嘧菌酯與環(huán)丙唑醇復配制劑（Priori Xtra），以及杜邦公司啶氧菌酯與環(huán)丙唑醇復配制劑（Aproach Prima）。由于甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑與三唑類殺菌劑在巴西應用較多，且兩者均存在作用位點單一的弊端，導致了甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑和三唑類殺菌劑抗性發(fā)展較快。琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑以其獨特的作用機理，強勢進入該市場，并取得巨大的成功。2016年，苯并烯氟菌唑與嘧菌酯復配制劑（Elatus）、氟唑菌酰胺與吡唑醚菌酯的復配產(chǎn)品（Orkestra）占據(jù)了巴西大豆用殺菌劑市場的重要地位。除亞洲銹病之外，這些藥劑對大豆其他病害同樣有效。

甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑嘧菌酯、吡唑醚菌酯、肟菌酯等作用機理類似，防治譜相近，因此，肟菌酯的競爭壓力主要來自同類品種。另外，其他一些品種如三唑類殺菌劑環(huán)丙唑醇、琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑氟唑菌酰胺等雖與肟菌酯是合作伙伴，但由于防治譜相近，也存在競爭壓力。

4.1 嘧菌酯（azoxystrobin）[8,11]

嘧菌酯是繼1996年巴斯夫公司醚菌酯之后上市的第2個甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，由捷利康（現(xiàn)先正達）公司開發(fā)，1997年上市，用于谷物。嘧菌酯兼具保護活性和治療活性，殺菌譜廣，適用于眾多作物，對幾乎所有真菌病害均有效，對由殼針孢菌引起的病害以及銹病有特效。

嘧菌酯是甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑中銷售額最大的品種，也是全球殺菌劑市場銷售額最大的品種。其2016年全球銷售額為12.7億美元，2011—2016年復合年增長率為0.4%。

嘧菌酯上市之初主要用于谷物，目前大豆是嘧菌酯最重要的應用作物，巴西是嘧菌酯最重要的銷售市場。2016年，大豆用嘧菌酯的銷售額為3.69億美元，占其全球市場的29.1%；嘧菌酯在巴西的銷售額為4.21億美元，同比下降19.2%，占其全球市場的33.1%。此外，嘧菌酯還用于其他果蔬、谷物、水稻、玉米、馬鈴薯、油菜、棉花、葡萄等。2016年，嘧菌酯在中國的銷售額為0.31億美元，占嘧菌酯全球市場的2.4%。

4.2 吡唑醚菌酯（pyraclostrobin）[8,11]

吡唑醚菌酯是巴斯夫公司繼醚菌酯之后發(fā)現(xiàn)的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，2001年登記并上市。吡唑醚菌酯應用作物廣泛，活性高，可有效防治由子囊菌、擔子菌、半知菌和卵菌引起的病害，且其具有植物健康功效，能夠促進植物健康生長，提升作物抗逆性。

吡唑醚菌酯是甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑中的第二大品種，是全球第四大殺菌劑品種。2014年，吡唑醚菌酯全球銷售額達到銷售峰值10億美元，后受全球市場影響，銷售額呈下行態(tài)勢。其2016年全球銷售額為7.65億美元，2011—2016年的復合年增長率為-0.6%。

巴西是吡唑醚菌酯第一大用藥國，2016年，吡唑醚菌酯在巴西的銷售額為2.37億美元，占其全球市場的31.0%。大豆為吡唑醚菌酯的第一大用藥作物，2016年，大豆用吡唑醚菌酯的銷售額為2.33億美元，與上年3.12億美元相比下降25.3%。

4.3 環(huán)丙唑醇（cyproconazole）[8,11]

環(huán)丙唑醇為三唑類殺菌劑，1988年由山道士公司首先推向市場，后來成為先正達谷物殺菌劑的主要成員之一，并很快成為歐洲谷物市場的引領者。環(huán)丙唑醇殺菌譜廣，持效期長，用于谷物、玉米、水稻、大豆、油菜、棉花、甜菜、其他果蔬等，防治由殼針孢菌、喙孢菌、尾孢菌、柱隔孢菌等多種病原菌引起的病害，對大豆亞洲銹病防效卓越。

環(huán)丙唑醇商業(yè)化開發(fā)較為成功，2013年，其全球銷售額達到峰值6.10億美元，之后其呈下降態(tài)勢。2016年全球銷售額為4.50億美元，2011—2016年復合年增長率為5.2%。

巴西是環(huán)丙唑醇的第一大用藥國，2016年，環(huán)丙唑醇在巴西的銷售額為1.87億美元，占其總市場的41.6%。大豆為環(huán)丙唑醇的第一大用藥作物，2016年大豆用環(huán)丙唑醇的銷售額為1.55億美元，占其全球市場的34.4%。

4.4 苯并烯氟菌唑（benzovindiflupyr）[8,11]

苯并烯氟菌唑是先正達公司開發(fā)的SDHI類殺菌劑，2013年上市。其作用機理新穎，對大豆亞洲銹病防效優(yōu)異，對小麥葉枯病、花生黑斑病、小麥全蝕病及小麥基腐病等均具有良好的防治效果，對小麥白粉病、玉米小斑病及灰霉病有特效。苯并烯氟菌唑配伍性良好，可以與多種殺菌劑復配，與其他殺菌劑無交互抗性。2013年，苯并烯氟菌唑首先在巴拉圭和玻利維亞登記，2014年在巴西登記并上市。

苯并烯氟菌唑自2014年上市之后，銷售額呈高速增長態(tài)勢。其2015年全球銷售額升至2.30億美元，在SDHI類殺菌劑中位列第三；其2016年全球銷售額逆勢上升至3.00億美元，同比增長30.4%。

巴西是苯并烯氟菌唑第一大用藥國，2016年，其在巴西的銷售額為2.51億美元，占其全球市場的83.7%。大豆是苯并烯氟菌唑的主要用藥作物，2016年大豆用苯并烯氟菌唑的銷售額為2.15億美元，占其全球市場的71.7%。

4.5 氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）[8,11]

氟唑菌酰胺是由巴斯夫公司開發(fā)的SDHI類殺菌劑，2012年上市。其高效、廣譜，持效期長，具有預防和治療活性，對谷物、大豆、玉米和油菜上的病害具有優(yōu)異防效。氟唑菌酰胺施用方式靈活，葉面噴霧和種子處理均可。

氟唑菌酰胺上市后，其銷售額一路攀升。2012年，其上市當年即實現(xiàn)銷售額0.95億美元；2015年，其銷售額攀升至3.90億美元，成功超越啶酰菌胺，成為SDHI類殺菌劑中的領先品種；2016年，其全球銷售額升至4.10億美元。

谷物為氟唑菌酰胺的第一大用藥作物，2016年，谷物用氟唑菌酰胺的銷售額為2.05億美元，占其全球銷售額的50.0%；大豆也是氟唑菌酰胺的重要應用作物，大豆用氟唑菌酰胺的銷售額為1.28億美元，占其全球市場的31.2%。法國是氟唑菌酰胺的第一大用藥國，其在法國的銷售額為1.08億美元，占其全球市場的26.3%；其后為巴西，銷售額為1.05億美元，占其全球市場的25.6%。

5 合成化學

肟菌酯合成方法較多，但綜合成本、合成難易等因素，較為合理的合成方法是通過2-鹵代甲基-α-甲氧亞氨基苯乙酸甲酯與間三氟甲基苯乙酮肟縮合（圖1）[15]。該路線適合工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1 肟菌酯合成路線

5.1 中間體2-鹵代甲基-α-甲氧亞氨基苯乙酸甲酯的合成

關鍵中間體2-鹵代甲基-α-甲氧亞氨基苯乙酸甲酯合成方法多種。張榮華等[16]、陳偉等[17]采用鄰甲基苯乙酮或鄰甲基苯乙酸為原料，經(jīng)高錳酸鉀氧化，再經(jīng)酯化、肟化、溴代反應得到關鍵中間體（圖2）。

圖2 鄰甲基苯乙酸路線

柴兵等[18]以鄰甲基苯胺為原料，經(jīng)過重氮化、肟 化、甲基化、溴代反應等得到關鍵中間體（圖3）。

圖3 鄰甲基苯胺路線

以鄰甲基苯甲酸為原料，經(jīng)酰氯化、與氰化鉀 氰化、酯化、肟化、溴化反應制得目標中間體（圖4）[19]。

圖4 鄰甲基苯甲酸路線

以鄰羥甲基苯甲酸內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)開環(huán)、 氰基化等4步反應得到關鍵中間體（圖5）[20]。

圖5 鄰羥甲基苯甲酸內(nèi)酯路線

總體而言，肟菌酯中間體2-鹵代甲基-α-甲氧亞氨基苯乙酸甲酯合成路線多條，但部分路線步驟太多，反應條件苛刻，且起始原料昂貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。以鄰羥甲基苯甲酸內(nèi)酯為起始原料的合成方法較適合工業(yè)生產(chǎn)。生產(chǎn)企業(yè)應根據(jù)自身特點，選擇合適路線進行產(chǎn)業(yè)化開發(fā)。

5.2 中間體間三氟甲基苯乙酮肟的合成

中間體間三氟甲基苯乙酮肟可以通過間三氟甲基苯乙酮與鹽酸羥胺反應而得，也可通過間三氟甲基苯胺重氮化后與乙醛肟耦合而得[15]。

6 小結(jié)

肟菌酯為甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，通過抑制病菌線粒體呼吸作用而致效。其安全性較高，無致突變、致畸和致癌作用，對生殖無不良影響，在土壤、地表水等環(huán)境中迅速消解。

肟菌酯殺菌譜廣，應用作物眾多，活性高，且具有植物健康功效，能夠提高作物產(chǎn)量，這些均是其市場擴張、商業(yè)化運作的基礎。近些年來，巴西大豆亞洲銹病的暴發(fā)，使得其銷售額總體保持增長態(tài)勢。肟菌酯2016年全球銷售額為6.40億美元，2011—2016年復合年增長率為1.8%。

肟菌酯在美國用于玉米及種子處理，將有利于提升其全球市場。此外，肟菌酯不僅和三唑類殺菌劑配伍性良好，現(xiàn)已擴展至最近上市的SDHI類殺菌劑，目前已有多個SDHI類殺菌劑與肟菌酯復配，其復配制劑的廣泛應用也將進一步提升其全球市場。

嘧菌酯、吡唑醚菌酯、肟菌酯等甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑防治譜相近，應用作物也相似，因此，三者競爭將愈加激烈。嘧菌酯、吡唑醚菌酯自專利到期后，原藥國內(nèi)新增產(chǎn)能過多。截至2018年6月，共有73家企業(yè)的嘧菌酯原藥獲得我國登記；吡唑醚菌酯原藥登記更是呈現(xiàn)井噴式增長，目前已有74家企業(yè)的吡唑醚菌酯原藥取得我國登記。2015年2月16日，肟菌酯在中國的行政保護期滿。隨后，國內(nèi)多家企業(yè)參與肟菌酯市場競爭。截至2018年6月，已有包括拜耳公司在內(nèi)的19家企業(yè)取得肟菌酯原藥登記。相對而言，肟菌酯國內(nèi)產(chǎn)能尚未過剩，但嘧菌酯、吡唑醚菌酯產(chǎn)能的過剩必然會影響肟菌酯終端應用和推廣。

抗性問題、市場走弱，以及具有新穎作用機理并能增產(chǎn)提質(zhì)的SDHI類殺菌劑的替代等，給肟菌酯市場增長增加壓力。此外，農(nóng)產(chǎn)品價格也是影響肟菌酯市場的重要因素。