睡眠呼吸暫停合并心血管疾病治療新進(jìn)展

鄭林裙 劉廣忠 李 悅

睡眠呼吸暫停（sleep apnea，SA）是指睡眠過(guò)程中由于上氣道完全或部分阻塞和（或）呼吸中樞驅(qū)動(dòng)降低導(dǎo)致的呼吸暫停。SA包括阻塞性SA（obstructive sleep apnea，OSA）和中樞性SA（central sleep apnea，CSA）。流行病學(xué)顯示，成人中SA發(fā)病率為2%～4%。臨床上以O(shè)SA最常見，OSA與高血壓、心力衰竭、心房顫動(dòng)和冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)病率呈正相關(guān)[1]。CSA在普通人群中患病率很低，但在心力衰竭（heart failure，HF）患者中潮式呼吸伴CSA（cheyne-stokes respiration/central sleep apnea，CSR-CSA）的發(fā)病率高達(dá)30%～40%[2]，且是HF嚴(yán)重程度及預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素[3-4]。CSA是心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)因素之一[5]，并增加ACS患者發(fā)作嚴(yán)重程度[6]。

SA可導(dǎo)致間歇性缺氧和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，并通過(guò)多種機(jī)制影響心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能。睡眠結(jié)構(gòu)紊亂包括微覺醒增加、睡眠片段化和睡眠剝奪，均可增加交感神經(jīng)活性。低氧血癥、兒茶酚胺過(guò)量、血壓升高和胸內(nèi)壓變化影響心臟前負(fù)荷、后負(fù)荷及左心房和心室跨壁壓，導(dǎo)致SA患者發(fā)生心臟重構(gòu)，加速心血管疾病惡化。SA主要治療措施為正壓通氣（positive airway pressure，PAP），包括持續(xù)正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）和輔助伺服通氣（adaptive servo-ventilation，ASV）。PAP可緩解SA臨床癥狀，但是否降低心血管事件和病死率尚不明確。最新研究顯示，PAP治療改善生活質(zhì)量、情緒和工作效率，但并不降低SA患者心血管事件率或病死率[7]。

1.阻塞性睡眠呼吸暫停合并心血管疾病的治療

Wang等[8]觀察164例HF患者發(fā)現(xiàn)，與輕度或不伴有OSA患者相比，合并中重度OSA且未經(jīng)治療HF患者病死率顯著增加（P=0.029）。Lee等[9]觀察1 311例PCI術(shù)后患者發(fā)現(xiàn)，與未合并OSA患者相比，合并OSA患者主要不良心腦血管事件（major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCEs）發(fā)生率高（14.0%vs.18.9%，P=0.001）。OSAHS是CABG術(shù)后患者心血管病事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素[10]，Henrique等[11]觀察67例CABG術(shù)后患者發(fā)現(xiàn)，與未合并OSA患者相比，合并OSA患者M(jìn)ACCEs發(fā)生率高（16%vs.35%，P=0.02）。

（1）持續(xù)正壓通氣治療 Marin等[12]觀察607例OSA患者發(fā)現(xiàn)，與未經(jīng)治療重度OSA患者相比，CPAP治療患者心血管事件發(fā)生率明顯降低（35%，P=0.0008vs.64%，P=0.0001）。新近研究表明[13-14]，CPAP治療并不降低心血管疾病合并中重度OSA患者心血管事件發(fā)生率。SAVE研究[13]納入2 717例既往有心腦血管病史的中重度OSA患者，隨機(jī)分為CPAP+常規(guī)治療組或單純常規(guī)治療組。結(jié)果顯示，與單純常規(guī)治療組相比，CPAP+常規(guī)治療組心血管事件發(fā)生率并未降低，但生活質(zhì)量、情緒、嗜睡癥狀和工作效率明顯改善。RICCADSA研究[14]觀察244例新近冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建合并中重度OSA患者發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療組相比，CPAP組心血管事件發(fā)生率無(wú)明顯差異，但亞組分析顯示CPAP組中單次持續(xù)CPAP治療≥4h的患者心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。研究表明，在調(diào)整基礎(chǔ)共病因素及CPAP依從性等混雜因素后，與常規(guī)治療或CPAP治療＜4h的患者相比，CPAP治療≥4h的患者心血管事件發(fā)生率仍顯著降低[14-15]。這表明研究結(jié)果可能受到研究對(duì)象選擇偏倚和樣本量少的影響。

OSA與高血壓具有強(qiáng)相關(guān)性。文獻(xiàn)報(bào)道至少30%高血壓患者合并OSA，40%～60%OSA患者伴有高血壓。研究證實(shí)，CPAP治療可降低OSA合并高血壓前期或隱匿性高血壓患者的高血壓發(fā)病率，顯著降低OSA合并高血壓特別是頑固性高血壓患者的血壓[16]，明顯改善患者生活質(zhì)量[17]。BEAT研究觀察318例既往有心血管疾病或存在心血管疾病高危因素OSA患者發(fā)現(xiàn)，與夜間補(bǔ)充氧氣療法相比，CPAP治療可顯著降低血壓。研究證實(shí)CPAP治療依從性良好的患者（每晚CPAP≥4h）高血壓發(fā)生率顯著降低[15]。CPAP治療效果與CPAP依從性相關(guān)。多項(xiàng)研究證實(shí)，盡管CPAP依從性不同，CPAP有改善患者身體機(jī)能、活力、情緒、嗜睡癥狀和工作效率的作用[19-22]。CPAP依從性教育可顯著改善CPAP治療依從性。對(duì)于心血管疾病合并OSA患者，給予指南推薦的心血管疾病治療方案，且CPAP治療依從性良好的患者有明顯獲益。

（2）針對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiolensin-aldosterone system，RAAS）激活的治療 Sim等[23]觀察3428例高血壓患者發(fā)現(xiàn)，其中17%的患者伴有醛固酮增多癥，相比不伴醛固酮增多癥的患者，SA患病率明顯增加（18%vs.9%，P＜0.001）。RAAS激活使近端小管中腎素與醛固酮水平升高，直接導(dǎo)致高血壓。醛固酮過(guò)量還導(dǎo)致鼻咽等上氣道組織水腫，造成呼吸道阻塞和SA，呼吸暫停發(fā)作導(dǎo)致缺氧觸發(fā)激活RAAS，頸部區(qū)域水腫又加重OSA癥狀。研究顯示，OSA發(fā)病率與血清高血管緊張素Ⅱ及高醛固酮水平相關(guān)，相比單純OSA患者，合并高血壓OSA患者醛固酮水平顯著升高[24]。同時(shí)，相比單純高血壓患者，合并高血壓OSA患者醛固酮水平顯著升高，動(dòng)脈彈性損害加重[25]。OSA伴頑固性高血壓患者的呼吸暫停指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI）與血清醛固酮水平正相關(guān)，與腎素水平無(wú)關(guān)[26]。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯可以顯著降低OSA合并頑固性高血壓患者的血壓水平[27]。Krasińska等[28]指出，依普利酮可以改善OSA合并動(dòng)脈硬化患者的AHI、頸圍和主動(dòng)脈脈搏波速度，并降低血壓和動(dòng)脈硬化嚴(yán)重程度。但上述研究?jī)H納入輕度OSA患者，或未對(duì)OSA進(jìn)行嚴(yán)重程度分層，RAAS與OSA嚴(yán)重程度及不良心血管事件的關(guān)系尚不明確。

近年研究證實(shí)，血管內(nèi)皮功能障礙與血管緊張素Ⅰ型受體（angiotensin receptors type-1，AT1）表達(dá)上調(diào)相關(guān)，RAAS激活對(duì)OSA患者發(fā)生早期心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)起重要作用[29]。CPAP治療后患者內(nèi)皮AT1表達(dá)下降，而血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）可以選擇性阻斷AT1，同時(shí)減少內(nèi)皮氧化應(yīng)激。Thunstr?m等[30]觀察90例未經(jīng)治療高血壓患者發(fā)現(xiàn)，氯沙坦治療可以使合并OSA患者血壓下降，但降幅低于非OSA患者，同時(shí)應(yīng)用氯沙坦和CPAP治療的患者血壓下降幅度更顯著。因此，ARB可作為OSA合并高血壓患者的一種有效手段。

（3）其他治療 Sun等[31-32]提出美托洛爾可以預(yù)防OSA引起的心房重構(gòu)，為OSA所致心房顫動(dòng)提出了一種新的可行治療策略，對(duì)于CPAP依從性差的OSA患者，口腔器械治療可能是一種有效療法[33]，能顯著降低心血管疾病發(fā)病率和病死率[34]。一項(xiàng)納入51項(xiàng)研究4 888例OSA患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，CPAP與下頜糾正裝置降壓效果無(wú)顯著差異[35]。Woodson等[36]觀察126例OSA患者發(fā)現(xiàn)，單側(cè)植入性舌下神經(jīng)刺激器治療上呼吸道刺激可改善睡眠和生活質(zhì)量，并未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。此外，內(nèi)臟型肥胖與不良心血管事件密切相關(guān)，OSA患者舌體積增加導(dǎo)致OSA嚴(yán)重程度增加[37]，長(zhǎng)期健康的減肥治療結(jié)合CPAP能使心血管疾病患者獲益[38]。

2.中樞性睡眠呼吸暫停合并心血管疾病的治療

CSA治療選擇有限，目前主要發(fā)現(xiàn)夜間家庭氧療、雙相氣道正壓通氣、CPAP、ASV在改善臨床癥狀、呼吸形式和評(píng)價(jià)指標(biāo)上的作用，且多項(xiàng)研究顯示ASV的作用最突出。此外，目前新提出的經(jīng)靜脈刺激膈神經(jīng)療法和夜間補(bǔ)充CO2療法正在進(jìn)行臨床測(cè)試。當(dāng)上述治療方式無(wú)效時(shí)可選擇藥物治療（如乙酰唑胺和茶堿等）[39]。

（1）持續(xù)正壓通氣治療 目前，CPAP治療是充血性心力衰竭（congestive heart-failure，CHF）合并CSA患者的金標(biāo)準(zhǔn)。CPAP通過(guò)增加肺容量和減少環(huán)路增益從而減輕呼吸暫停后的過(guò)度通氣，改善AHI和氧飽和度，還可改善CHF合并CSA患者EF、體力、生活質(zhì)量和交感神經(jīng)活性[40]，但CPAP不能改善患者的生存率[41]。研究顯示，CPAP會(huì)立即減少CSA合并HF患者中樞性呼吸暫停和呼吸不足的頻率，但對(duì)已損壞的通氣控制系統(tǒng)有有利的中期影響，在改善心血管預(yù)后中起關(guān)鍵作用，與CPAP在治療OSA患者起始即發(fā)揮最大作用不同，治療CSA患者時(shí)具有時(shí)間依賴性，建議至少行2～4周治療后，根據(jù)AHI水平評(píng)估治療反應(yīng)再?zèng)Q定是否更換其他形式的氣道壓力治療[42]。因此，不恰當(dāng)?shù)母逤PAP水平治療可能對(duì)患者造成潛在有害影響。研究顯示，大多數(shù)CSA患者伴有OSA，CSA事件也存在上呼吸道狹窄或閉塞的證據(jù)。因此CPAP治療仍然是一種治療選擇，但目前尚缺乏CPAP治療CSA長(zhǎng)期有效的研究。

（2）輔助伺服通氣治療 Teschler等首次提出以ASV替代CPAP。ASV能夠降低患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)如交感神經(jīng)激活、NT-proBNP升高和LVEF下降，改善CHF合并CSA患者的AHI、心肌功能和生活質(zhì)量。最新研究[43]觀察114例有心臟疾病且左心室EF保留的CSA患者，ASV治療組AHI和覺醒指數(shù)顯著降低，慢波睡眠和快速眼動(dòng)期增加。但SERVE-HF研究[44]觀察1 325例CHF（EF＜45%）合并CSA患者發(fā)現(xiàn)，盡管ASV治療組CSA控制理想，但并未體現(xiàn)出心功能和生活質(zhì)量的改善，且接受ASV治療組患者全因病死率和心血管病死率明顯高于對(duì)照組，并提出對(duì)于EF＜45%的CHF患者不應(yīng)再使用ASV。ASV對(duì)心血管疾病患者的治療獲益可能與EF值相關(guān)，本研究的納入人群和所應(yīng)用ASV的算法具有特殊性，尚不能將研究結(jié)果擴(kuò)展到所有的CHF伴SA患者。目前，針對(duì)這些設(shè)計(jì)缺陷的另一項(xiàng)多中心研究正在進(jìn)行中，將驗(yàn)證ASV治療是否能改善EF降低性心衰伴SA患者發(fā)病率和病死率，中期安全性分析并未發(fā)現(xiàn)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[45]。

（3）其他治療 經(jīng)靜脈刺激膈神經(jīng)造成橫隔膜收縮的植入式裝置治療能改善CSA-CSR嚴(yán)重程度和生活質(zhì)量，雖存在極少數(shù)植入裝置相關(guān)不良反應(yīng)，但其耐受性好且安全性高，這提示長(zhǎng)期膈神經(jīng)刺激是一種有潛力的新療法[46]。研究發(fā)現(xiàn)，心衰患者在睡眠期間肺部和上呼吸道的體液呈現(xiàn)再分配現(xiàn)象，肺內(nèi)體液淤積，引發(fā)過(guò)度通氣和低碳酸血癥，導(dǎo)致PCO2低于呼吸暫停的閾值，從而導(dǎo)致CSA[47-48]。建議將預(yù)防白天腿部液體潴留和夜間頭端體液再分配作為CSA治療新的干預(yù)措施。干預(yù)體液再分配方式包括使用利尿劑和醛固酮拮抗劑、限制鈉攝入、使用彈性長(zhǎng)襪、升高床頭端、運(yùn)動(dòng)干預(yù)和超濾等[49]。相關(guān)研究顯示，增加步行和生活在適宜步行社區(qū)的人群SA發(fā)病率低[50]。雖然氧療對(duì)CSA的短期療效已被一些實(shí)驗(yàn)證實(shí)，能減少CSA，但吸氧濃度常需高達(dá)50%，而研究證實(shí)高濃度的吸氧有害，增加左心室充填壓，加重心臟負(fù)荷[39]。有研究表明吸入少量CO2或增加呼吸死腔的方式能降低CSR-CSA發(fā)生率，其機(jī)制與基線PCO2與閾值距離增加相關(guān)，但同時(shí)發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)活性增加導(dǎo)致心臟后負(fù)荷增加，這限制了其臨床應(yīng)用[39]。

3.未來(lái)展望 SA合并心血管疾病患者有眾多并發(fā)癥，未來(lái)需開發(fā)新的治療方式，根據(jù)不同需求和病理生理學(xué)特點(diǎn)，特定人群的治療應(yīng)個(gè)體化。當(dāng)前發(fā)表的新療法能使部分患者短期獲益，但沒有嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)。因此需要更權(quán)威、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)來(lái)驗(yàn)證SA治療對(duì)心血管疾病的預(yù)防和治療的影響，為今后疾病的治療提供更有效的方案。