胃腸道原發(fā)與繼發(fā)非霍奇金淋巴瘤臨床及內(nèi)鏡特點的差異

王 曄 張宏娜 張 靜 劉 鑫 丁士剛

(北京大學第三醫(yī)院消化科，北京 100191)

胃腸道是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphomas,NHLs)最常見的結外受累部位，10%～15%的NHLs有胃腸道受累，在所有發(fā)生結外受累的NHLs中，30%～40%發(fā)生于胃腸道[1]。原發(fā)性胃腸道NHLs是指病變首先發(fā)生于胃腸道且不累及全身其他部位，而繼發(fā)性胃腸道NHLs則是起源于淋巴結的NHLs累及胃腸道。原發(fā)性胃腸道NHLs與繼發(fā)性胃腸道NHLs在治療和預后上有所不同：繼發(fā)性胃腸道NHLs往往意味著病變?nèi)聿ドⅲ制谳^晚，需要全身化療，而一部分原發(fā)性胃腸道NHLs則可以通過根除幽門螺桿菌或局部治療得到完全緩解[2～4]。因此，在臨床實踐中，早期、準確地區(qū)分原發(fā)和繼發(fā)胃腸道NHLs對于指導進一步的治療和預后評估具有重要的意義。目前大部分研究集中在原發(fā)胃腸道NHLs，尚缺少較大樣本的研究比較原發(fā)和繼發(fā)胃腸道NHLs在臨床、內(nèi)鏡、病理特點上的差異。本文回顧性分析我院2010年5月～2017年5月診斷的原發(fā)和繼發(fā)胃腸道NHLs，比較兩者在上述幾方面的差異，為準確診斷胃腸道NHLs提供證據(jù)。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

檢索我院2010年5月～2017年5月電子住院病歷系統(tǒng)。病例入選標準：①經(jīng)病理學檢查確診為NHLs；②內(nèi)鏡及活檢病理檢查或手術及術后病理檢查證實存在胃腸道受累。均接受詳盡的臨床評估，包括病史、體格檢查、血常規(guī)及生化檢查、胸片、腹部B超、全身淺表淋巴結B超、胸部/腹部/骨盆增強CT或全身PET/CT、骨髓穿刺涂片+活檢。排除標準：臨床、內(nèi)鏡資料不完整，沒有進行系統(tǒng)的臨床評估，無法確定是否為原發(fā)或繼發(fā)胃腸道非霍奇金淋巴瘤。

共檢索到137例胃腸道NHLs，其中7例因缺乏系統(tǒng)的臨床評估，無法確定為原發(fā)還是繼發(fā)，其余130例納入本研究，年齡16～88(59.4±14.9)歲，男73例，女57例。B細胞淋巴瘤111例，T細胞淋巴瘤19例。位于胃54例，小腸25例，結直腸18例，闌尾1例，多部位受累32例。按照改良Lugano分期，Ⅰ期45例，Ⅱ1期20例，Ⅱ2期8例，ⅡE期3例，Ⅳ期54例。原發(fā)、繼發(fā)胃腸道NHLs各65例。

1.2 診斷標準

均行病理及免疫組化檢查以明確NHLs診斷及分類。統(tǒng)一采用2016年修訂版淋巴細胞腫瘤分類標準[5]，對于2016年以前診斷的101例，由一位病理醫(yī)生重新閱片，按新的分類標準修訂病理診斷，主要的修訂包括，5例按照2008年WHO標準診斷為腸病相關T細胞淋巴瘤Ⅱ型者按照新的分類標準診斷為單型性親上皮性腸道T細胞淋巴瘤，1例原來沒有確診的患者按照新的分類標準診斷為胃腸道惰性T細胞淋巴組織增殖性疾病。

臨床分期采用改良的Lugano分期標準[6]：Ⅰ期，腫瘤局限在胃腸道(1處或不連續(xù)的多處病變)；Ⅱ期，腫瘤從原發(fā)胃腸道病灶侵犯至腹腔，包括Ⅱ1期(區(qū)域淋巴結受累)、Ⅱ2期(遠隔淋巴結受累)；ⅡE期，病變穿透漿膜侵犯相鄰器官或組織；Ⅳ期，廣泛的結外受累，或胃腸道病變伴有橫膈以上的淋巴結受累使用Dawson等提出的原發(fā)胃腸道NHLs的定義[7]：①發(fā)病時無外周淋巴結受累；②無縱隔淋巴結腫大；③外周血白細胞計數(shù)和分類正常；④病變局限于胃腸道或僅有鄰近引流區(qū)域淋巴結受累；⑤無肝脾受累。凡不符合上述標準者診斷為繼發(fā)胃腸道NHLs。

1.3 內(nèi)鏡形態(tài)分型

內(nèi)鏡下胃NHLs根據(jù)形態(tài)分為淺表型(圖1)、腫塊型(圖2)、潰瘍型(圖3)、彌漫浸潤型(圖4)和混合型，小腸和結腸NHLs分為腫塊型(圖5)、潰瘍型(圖6)、淋巴瘤樣息肉病(lymphomatous polyposis，LMP)型(圖7)、彌漫型(圖8)和混合型。

圖1 胃淺表型淋巴瘤，病理為黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤 圖2 胃腫塊型淋巴瘤，病理為MALT淋巴瘤 圖3 胃潰瘍型淋巴瘤，病理為NK/T細胞淋巴瘤 圖4 胃彌漫浸潤型淋巴瘤，病理為彌漫大B細胞淋巴瘤 圖5 結腸腫塊型淋巴瘤，病理為彌漫大B細胞淋巴瘤 圖6 小腸潰瘍型淋巴瘤，病理為彌漫大B細胞淋巴瘤 圖7 十二指腸淋巴瘤樣息肉病(LMP)型淋巴瘤，病理為濾泡性淋巴瘤 圖8 空腸彌漫型淋巴瘤，表現(xiàn)為彌漫的絨毛萎縮,伴皺襞消失，病理為胃腸道惰性T細胞淋巴組織增殖性疾病

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 原發(fā)與繼發(fā)胃腸道NHLs的臨床特點比較

見表1。2組年齡、性別差異無顯著性。原發(fā)和繼發(fā)胃腸道NHLs均以腹痛(上腹或臍周鈍痛)為最常見表現(xiàn)，原發(fā)組腹痛癥狀更常見，其他消化系統(tǒng)癥狀包括腹瀉、消化道出血、腹脹、惡心嘔吐、噯氣、反酸燒心、腸梗阻、腹部包塊等，2組間差異無顯著性。繼發(fā)組無消化系統(tǒng)癥狀的比例明顯高于原發(fā)組，但B組癥狀(指患者出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、體重下降中的一種或幾種癥狀)更常見。繼發(fā)組血清乳酸脫氫酶(LDH)升高(>250 U/L)的比例高于原發(fā)組，β2微球蛋白升高(>1.8 mg/L)的比例2組差異無顯著性。臨床分期原發(fā)組Ⅰ期45例，Ⅱ1期20例；繼發(fā)組Ⅱ2期8例，ⅡE期3例，Ⅳ期54例。

表1 原發(fā)與繼發(fā)胃腸道NHLs的臨床特點比較(n=65)

其他癥狀包括腹脹、惡心嘔吐、噯氣、反酸燒心、腸梗阻、腹部包塊，2組分別為7、7、5、5、1、1例和9、2、3、4、2、3例，均P>0.05

*Fisher’s Exact Test

2.2 原發(fā)和繼發(fā)胃腸道NHLs的病理學類型

原發(fā)和繼發(fā)胃腸道NHLs的病理類型見表2，2組構成比有統(tǒng)計學差異(χ2=31.564，P=0.002)。在繼發(fā)組中，2例B細胞淋巴瘤和2例T細胞淋巴瘤因未行進一步的免疫組化檢查不能準確分型。2組中最常見的病理類型均為彌漫大B細胞淋巴瘤，原發(fā)組為49.2%(32/65)，繼發(fā)組64.6%(42/65)，2組間差異無顯著性(χ2=3.137，P=0.077)。原發(fā)組中MALT淋巴瘤占30.8%(20/65)，繼發(fā)組MALT淋巴瘤占3.1%(2/65)，2組間有顯著差異(χ2=17.727，P=0.000)。

表2 原發(fā)和繼發(fā)胃腸道NHLs的病理學類型(n=65)[n(%)]

DLBCL：彌漫大B細胞淋巴瘤；MALT：黏膜相關淋巴組織淋巴瘤；ALK+ALCL：間變性淋巴瘤激酶陽性的間變性大細胞淋巴瘤；BL：伯基特淋巴瘤；MEITL：單形性親上皮性腸道T細胞淋巴瘤；ENKL：結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型；FL：濾泡淋巴瘤；SMZL：脾邊緣區(qū)淋巴瘤；MCL：套細胞淋巴瘤；PTCL-NOS：非特指型外周T細胞淋巴瘤；IT-LPD：胃腸道惰性T細胞淋巴組織增殖性疾病

2.3 原發(fā)和繼發(fā)胃腸道NHLs的病變累及部位

原發(fā)和繼發(fā)胃腸道NHLs病變累及部位見表3，2組構成比有統(tǒng)計學差異(χ2=14.596，P=0.006)。原發(fā)胃腸道NHLs中胃是最常見受累部位(55.4%)，而繼發(fā)組胃受累僅27.7%，2組間有顯著性差異(χ2=10.263，P=0.001)。在繼發(fā)胃腸道NHLs中，最常見的是多部位受累(30.8%)，但與原發(fā)組(18.5%)相比，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.653，P=0.103)。原發(fā)組結直腸受累占6.2%，而繼發(fā)組為21.5%，2組間有顯著差異(χ2=6.448，P=0.011)。

2.4 原發(fā)和繼發(fā)胃腸道NHLs的內(nèi)鏡下表現(xiàn)

原發(fā)和繼發(fā)胃腸道NHLs內(nèi)鏡下表現(xiàn)見表4。共74例存在胃部受累，2組內(nèi)鏡下表現(xiàn)構成比無顯著差異(χ2=1.321，P=0.724)，2組胃部受累最常見的內(nèi)鏡表現(xiàn)均為潰瘍型。共65例存在小腸和(或)結直腸受累，2組內(nèi)鏡下表現(xiàn)構成比無顯著差異(χ2=2.977，P=0.562)，2組腸道受累最常見的內(nèi)鏡表現(xiàn)均為腫塊型病變。

表3 原發(fā)和繼發(fā)胃腸道NHLs的病變累及部位(n=65)[n(%)]

表4 原發(fā)和繼發(fā)胃腸道NHLs內(nèi)鏡下表現(xiàn)[n(%)]

LMP:淋巴瘤樣息肉病

2.5 幽門螺桿菌感染情況

在74例有胃受累的胃腸道NHLs中，64例通過組織學進行了幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)感染檢查。其中原發(fā)組幽門螺桿菌陽性占51.2%(21/41)，繼發(fā)組占30.4%(7/23)，2組間差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.587，P=0.108)。但在彌漫大B細胞淋巴瘤中，原發(fā)組幽門螺桿菌陽性占59.1%(13/22)，繼發(fā)組幽門螺桿菌陽性占27.3%(6/22)，2組間有顯著差異(χ2=4.539，P=0.033)。

3 討論

目前已有很多研究總結了原發(fā)胃腸道NHLs的臨床、病理和內(nèi)鏡特點，但據(jù)我們所知，僅有1篇文獻比較了原發(fā)與繼發(fā)胃NHLs臨床與內(nèi)鏡表現(xiàn)的差異[8]。本研究比較了原發(fā)與繼發(fā)胃腸道NHLs在臨床、病理和內(nèi)鏡表現(xiàn)上的差異，結果顯示兩者有明顯的不同。

胃腸道NHLs的臨床表現(xiàn)多樣，且沒有特異性，大部分研究顯示，腹痛是原發(fā)胃腸道NHLs最常見的臨床表現(xiàn)[9～12]。本研究顯示，繼發(fā)胃腸道NHLs患者出現(xiàn)腹痛的比例(50.8%)明顯低于原發(fā)組(69.2%)，而沒有胃腸道癥狀的患者比例(12.3%)明顯高于原發(fā)組(0%)。此外，繼發(fā)胃腸道NHLs患者中，出現(xiàn)B組癥狀特別是發(fā)熱、盜汗的比例(60.0%)明顯高于原發(fā)胃腸道NHLs(41.5%)。這一結果提示，由于胃腸道是NHLs最常見的結外受累部位，NHLs患者即使沒有胃腸道癥狀，也有進行胃腸鏡檢查評估是否存在胃腸道受累的必要。

原發(fā)胃腸道NHLs最常見的病理類型為彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphomas，DLBCL)，其次為MALT淋巴瘤[9～12]。而本研究顯示，在繼發(fā)NHLs患者中，DLBCL的比例更高(64.6%)，而MALT淋巴瘤極少見(3.1%)。同時，我們觀察到，繼發(fā)組幽門螺桿菌陽性率(30.4%)低于原發(fā)組(51.2%)，特別是在DLBCL中，原發(fā)組幽門螺桿菌陽性率(59.1%)明顯高于繼發(fā)組(27.3%)。這一結果可能提示原發(fā)與繼發(fā)胃腸道NHLs有不同的發(fā)病機制。幽門螺桿菌感染與MALT淋巴瘤發(fā)病有明確的關系，而本研究中，幾乎所有的MALT淋巴瘤均表現(xiàn)為原發(fā)胃腸道NHLs。DLBCL是一組異質性的疾病，Kuo等[13]的研究顯示，對于原發(fā)胃腸道DLBCL，根除幽門螺桿菌可使部分病人達到完全緩解。本研究中，原發(fā)胃腸道DLBCL的幽門螺桿菌陽性率(59.1%)明顯高于繼發(fā)DLBCL(27.3%)，這可能提示原發(fā)與繼發(fā)胃腸道DLBCL具有不同的發(fā)病機制，幽門螺桿菌感染可能與原發(fā)胃腸道DLBCL發(fā)病有關。

既往的研究顯示，原發(fā)胃腸道NHLs最常見的受累部位是胃，其次為小腸，結直腸受累罕見[14,15]。本研究顯示，在繼發(fā)胃腸道NHLs中，結直腸受累的比例(21.5%)明顯高于原發(fā)組(6.2%)。結直腸受累的患者中，最常見的病理類型是彌漫大B細胞淋巴瘤，其次是結外NK/T細胞淋巴瘤。這些結果提示，在臨床遇到結直腸受累的淋巴瘤患者時，應首先考慮繼發(fā)胃腸道NHLs的可能，積極尋找胃腸道外受累的表現(xiàn)。

識別原發(fā)、繼發(fā)胃腸道NHLs臨床、內(nèi)鏡特點的差異有助于得出確切的臨床診斷，這一點具有重要的臨床意義，因為二者在病因、預后和治療上有顯著的差異。一部分原發(fā)胃腸道淋巴瘤，如MALT淋巴瘤，在早期可以通過根除幽門螺桿菌、局部放療或外科手術治愈，預后較好。而繼發(fā)胃腸道NHLs則往往意味著病變廣泛播散，臨床分期較晚，需要全身化療，預后較差。綜上所述，本研究顯示，對于沒有胃腸道癥狀，存在B組癥狀特別是發(fā)熱、盜汗癥狀，病變累及結直腸或胃腸道多個部位的患者，應懷疑繼發(fā)胃腸道NHLs的可能，對臨床工作具有一定的指導意義。