許婉婷 ，王寶彥 ，方 蕓 ，*南京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，南京 0008；南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 藥學(xué)部，南京 0008

靜脈血栓栓塞癥 （venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺動脈栓塞（pulmonary thromboembolism，PE）；是婦科圍手術(shù)期嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者死亡的重要因素之一。在我國婦科手術(shù)后無預(yù)防措施的患者中，DVT的發(fā)生率高達(dá)9.2%～40.0%，DVT中PE的發(fā)生率高達(dá)46.0%[1，2]。合并惡性腫瘤的患者VTE發(fā)生率更高，約20.0%的新發(fā)病例出現(xiàn)在癌癥患者中[2]。因此，對婦科惡性腫瘤患者進(jìn)行圍術(shù)期VTE風(fēng)險評估，積極采取預(yù)防措施是非常必要的。目前，國內(nèi)大多以美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）第9 版“指南”[3]、美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（ACOG）2007 年版“指南”[4]以及我國2017年頒布的《婦科手術(shù)后深靜脈血栓形成及肺栓塞預(yù)防專家共識》[1]（以下簡稱《共識》）為參考，總體上尚缺少權(quán)威“指南”提供統(tǒng)一的防治方案以指導(dǎo)臨床實踐。為了解臨床預(yù)防現(xiàn)狀，本文結(jié)合以上“指南”與《共識》的內(nèi)容，對南京鼓樓醫(yī)院收治的161例婦科惡性腫瘤圍手術(shù)期患者預(yù)防VTE狀況進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年12月～2018年8月南京鼓樓醫(yī)院收治的婦科惡性腫瘤手術(shù)患者共161例，年齡21～81歲，平均為（57±12）歲。患者按疾病類型分為：卵巢癌41例，宮頸癌68例，子宮內(nèi)膜癌45例，子宮平滑肌肉瘤3例，輸卵管癌3例，外陰道癌1例。按手術(shù)類型分為：腹腔鏡手術(shù)123例，盆腔手術(shù)38例。麻醉方式均為全身麻醉。平均手術(shù)時間為（175±60）min；平均術(shù)中出血量為（369±511）mL；術(shù)后臥床時間為 3～37 天。

1.2 方法

根據(jù)研究目的，查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，自行設(shè)計“婦科惡性腫瘤圍手術(shù)期患者防治VTE現(xiàn)狀調(diào)查表”。從醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中獲取相關(guān)資料，填寫調(diào)查表。調(diào)查表內(nèi)容包括患者基本信息、疾病、治療方法、VTE預(yù)防措施、抗凝藥物使用情況（用藥時機、用藥療程、用法用量、出血事件）及VTE事件發(fā)生率等。參照 ACCP“指南”[3]、ACOG“指南”[4]、《共識》[1]及藥品說明書分析VTE預(yù)防狀況。

2 結(jié) 果

2.1 VTE風(fēng)險評估與預(yù)防方案

本研究中臨床醫(yī)生均按照Caprini評分量表對患者進(jìn)行了術(shù)前評估，按照評分結(jié)果，所有患者均屬于極高危級別，應(yīng)在排除出血風(fēng)險后給予機械預(yù)防聯(lián)合藥物預(yù)防。但是161例患者中只有32例同時應(yīng)用了藥物預(yù)防和機械預(yù)防措施，其余患者均采用的是機械預(yù)防措施（間歇性氣囊加壓治療）。

2.2 圍手術(shù)期VTE的篩查

ACCP“指南”、《共識》均建議所有患者在術(shù)后2～7天進(jìn)行DVT篩查 （首選下肢血管加壓超聲檢查），但161例患者均未在術(shù)后接受DVT篩查，無法排除部分患者隱匿性DVT形成的可能。

2.3 抗凝藥物使用情況

在161例中，有32例（19.9%）接受了術(shù)后藥物預(yù)防，所選擇的抗凝藥物為那屈肝素鈣注射液。術(shù)后24 h內(nèi)給藥19例，術(shù)后24～48 h給藥7例，術(shù)后第5天給藥2例，術(shù)后第6天給藥1例，術(shù)后第8天給藥2例，術(shù)后第9天給藥1例；給藥方式均為皮下注射（sc）。低分子肝素鈣的單次給藥劑量為4 100 IU（0.4 mL）；每日給藥次數(shù)為1次；用藥療程為 5～19天?；颊叱鲈汉缶蠢^續(xù)接受抗凝治療。

2.4 出血事件與血小板計數(shù)監(jiān)測

在32例皮下注射低分子肝素的患者中，均未出現(xiàn)異常出血現(xiàn)象。所有患者均在術(shù)前、術(shù)后監(jiān)測血小板計數(shù)，患者的血小板計數(shù)均在正常范圍。

2.5 深靜脈血栓發(fā)生率

在161例中，有3例在住院期間出現(xiàn)下肢DVT，占全部患者的1.9%，均接受過機械預(yù)防。患者于術(shù)后第9～20天出現(xiàn)下肢腫脹、疼痛等癥狀，經(jīng)彩色多普勒超聲檢查確診為下肢DVT，其中左下肢腓腸肌間靜脈血栓1例，右下肢腓腸肌間靜脈血栓1例，雙下肢深靜脈血栓1例。

3 討 論

3.1 婦科惡性腫瘤術(shù)后發(fā)生VTE的危險因素

（1）高齡：年齡是VTE的獨立危險因素。國外研究報道，隨著年齡增長，VTE發(fā)病率呈指數(shù)增加，40歲以前年發(fā)病率約為0.01%，45歲以后迅速增加，到85歲可達(dá)0.8%[5]。（2）解剖因素：婦科患者盆腔靜脈血管密集，相互交錯且血容量大，血流速度緩慢，靜脈管壁較薄，缺乏靜脈瓣和筋膜外鞘[6]。（3）腫瘤因素：惡性腫瘤本身即是VTE的重要危險因素。腫瘤細(xì)胞及其產(chǎn)物可與凝血系統(tǒng)相互作用，并且可以激活血小板，使之聚集并釋放細(xì)胞活性物質(zhì)，使患者處于高凝狀態(tài)；婦科惡性腫瘤對盆腔血管的壓迫和損傷促進(jìn)了血管內(nèi)皮的生長，有利于血栓的形成[7]。另外，放化療、中心靜脈置管以及長時間臥床都是惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的高危因素。（4）手術(shù)因素：手術(shù)前活動減少、禁食及灌腸可導(dǎo)致組織脫水及血液濃縮，使血液黏稠度增加；術(shù)中制動和術(shù)后長期臥床均會導(dǎo)致靜脈血流明顯減慢；麻醉及手術(shù)創(chuàng)傷會激活外源性凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致高凝狀態(tài)。腹腔鏡手術(shù)時，氣腹可導(dǎo)致靜脈壓迫，靜脈回流受阻，血流緩慢；盆腔手術(shù)普遍創(chuàng)面較大，術(shù)中情況復(fù)雜，手術(shù)時間較長，進(jìn)而增加了術(shù)后VTE發(fā)生率。（5）疾病史：心血管疾病史與VTE發(fā)生也有一定關(guān)系。國內(nèi)研究表明，合并高血壓的患者在婦科手術(shù)后發(fā)生VTE的風(fēng)險是無高血壓患者的2倍[8]。既往有靜脈血栓病史的患者在大型手術(shù)后極易復(fù)發(fā)，與無VTE病史者相比，有病史者再次發(fā)生VTE的風(fēng)險約增加8倍[9]。靜脈曲張也是造成婦科手術(shù)后發(fā)生VTE的危險因素，靜脈曲張所導(dǎo)致的靜脈血液瘀滯和血管壁受損均可促進(jìn)血栓的形成。

3.2 深靜脈血栓發(fā)生率

在國內(nèi)研究中，婦科腫瘤術(shù)后DVT發(fā)生率差異較大，術(shù)后未采取預(yù)防措施的患者DVT發(fā)生率為2.9%～30.0%，接受機械、藥物預(yù)防的患者DVT發(fā)生率為0.0%～13.3%[10]。惡性腫瘤術(shù)后血栓形成風(fēng)險較良性腫瘤高。Qu H等[8]對北京朝陽醫(yī)院739例婦科術(shù)后分析發(fā)現(xiàn)，婦科惡性腫瘤術(shù)后VTE發(fā)生率為27.0%，遠(yuǎn)高于良性疾病術(shù)后的4.7%。

在本研究中，婦科惡性腫瘤術(shù)后患者DVT發(fā)生率為1.9%，均接受的是機械預(yù)防，但是本研究樣本量較小，且患者未在術(shù)后接受過下肢血管加壓超聲檢查，存在部分無癥狀隱匿性DVT患者被漏診的可能，因此具體發(fā)生概率尚不可知。

3.3 婦科惡性腫瘤圍手術(shù)期VTE風(fēng)險評估

圍手術(shù)期VTE的風(fēng)險評估和風(fēng)險預(yù)防是防止VTE發(fā)生的重要舉措。目前國外最為常用的風(fēng)險評估量表為Caprini評分表和Wells評分表，其中Caprini評分表涵蓋婦科手術(shù)更多相關(guān)項目。一項回顧性研究計算了一家醫(yī)院7年間1 123例婦科腫瘤開腹手術(shù)后的Caprini評分，發(fā)現(xiàn)Caprini評分在排除VTE方面具有高度特異性 （所有評分＜5的患者均未發(fā)生VTE）；但敏感性較低，在1 033例評分≥5分的患者中，只有37人發(fā)生了VTE（敏感性為3.6%）[11]。2017 年發(fā)布的《共識》在 Caprini評分基礎(chǔ)上，根據(jù)我國人種特性、婦科疾病特點以及醫(yī)學(xué)技術(shù)水平，制定了G-Caprini風(fēng)險評估模型，按評分對患者進(jìn)行分級并采取相應(yīng)的預(yù)防措施。按照《共識》要求，在沒有禁忌癥的情況下，低?；颊咝g(shù)后應(yīng)盡早下床活動；中?；颊咝g(shù)后采取藥物預(yù)防或機械性預(yù)防；高危患者術(shù)后先采取機械性預(yù)防，待出血風(fēng)險降低后改為藥物預(yù)防；極高?；颊咝g(shù)后采取機械聯(lián)合藥物預(yù)防（高出血風(fēng)險者先機械性預(yù)防，待出血風(fēng)險降低后改為機械與藥物聯(lián)合治療）。

由于不同的風(fēng)險評估量表所計算出的患者風(fēng)險分級不同，預(yù)防方案也不同，如按照Caprini評分，本院的161例均屬極高?；颊撸ㄗh采用機械聯(lián)合藥物預(yù)防；按照《共識》的G-Caprini模型，在161例患者中，有10例屬中?；颊?、68例屬高?；颊?、83例屬極高?；颊撸础豆沧R》要求應(yīng)分別予以單純預(yù)防或雙重預(yù)防。但在實際統(tǒng)計中，臨床醫(yī)生大多是憑借臨床經(jīng)驗、患者個體情況對患者采取預(yù)防措施，其中所有患者均在術(shù)后接受了機械性預(yù)防（間歇性氣囊加壓治療），同時有32例接受了藥物預(yù)防。因此，如何評估患者風(fēng)險、采取何種預(yù)防措施仍待權(quán)威“指南”提供統(tǒng)一方案，以便參照落實。

3.4 抗凝藥物使用情況

3.4.1 首次給藥時間 關(guān)于術(shù)后何時開始給藥，尚缺乏相關(guān)婦科文獻(xiàn)支持。一項系統(tǒng)性回顧研究顯示，術(shù)前2 h至術(shù)后6～8 h內(nèi)是肝素類藥物的最佳抗凝時期[12]。一項針對骨科手術(shù)患者的研究表明，低分子肝素（LMWH）開始抗凝的最佳窗口時間是術(shù)后6～12h，術(shù)后6h內(nèi)使用LMWH會增加出血風(fēng)險，而延遲抗凝至術(shù)后12 h后則可能導(dǎo)致VTE發(fā)生率增加[13]?！豆沧R》建議藥物預(yù)防于術(shù)后 6～12 h使用。在本研究中，患者的給藥時間均超過了術(shù)后24 h，有的甚至在術(shù)后第5～9天才進(jìn)行抗凝預(yù)防治療。ACCP“指南”、《共識》均指出，術(shù)后DVT多發(fā)生于24h內(nèi)，因此藥物預(yù)防宜早不宜遲，給藥時間過遲有可能會增加患者VTE的發(fā)生風(fēng)險。

3.4.2 給藥劑量、療程 （1）32例患者使用那屈肝素鈣注射液（商品名：速碧林，葛蘭素史克集團公司，批準(zhǔn)文號：H20140347，規(guī)格：0.4 mL：4 100 U），該藥說明書上注明用于預(yù)防DVT，每日注射2850IU（0.3 mL）就可起到預(yù)防作用。在本研究中，所有病例均使用了 4 100U （0.4 mL）sc qd 方式給藥。（2）《共識》建議，婦科惡性腫瘤患者術(shù)后使用低分子肝素或肝素預(yù)防栓塞持續(xù)4周；《中國腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療專家指南》建議，對于無抗凝治療禁忌且VTE高危的腫瘤住院患者，應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，抗凝治療應(yīng)貫穿整個住院期間[14]；美國ACOG“指南”推薦[4]，極高危者，包括進(jìn)行腫瘤根治術(shù)、年齡＞60歲及既往有VTE病史者，推薦出院后繼續(xù)進(jìn)行抗凝治療2～4周。本研究中32例患者使用低分子肝素的療程為5～19天，未達(dá)到4周，出院后未繼續(xù)使用藥物抗凝，這與《共識》與ACOG“指南”的建議有一定區(qū)別。

4 小 結(jié)

綜上所述，VTE是婦科惡性腫瘤術(shù)后重要的并發(fā)癥之一，值得臨床高度關(guān)注。我國的婦產(chǎn)科領(lǐng)域尚缺少權(quán)威“指南”對圍手術(shù)期VTE的防治加以規(guī)范，臨床在對患者進(jìn)行VTE風(fēng)險評估和預(yù)防時缺少統(tǒng)一的參考方案，所以制定符合婦科惡性腫瘤手術(shù)患者VTE預(yù)防的相關(guān)“指南”迫在眉睫。在現(xiàn)有條件下，建議臨床完善患者術(shù)前術(shù)后的血栓篩查，選擇現(xiàn)有的G-Caprini風(fēng)險評估模型對患者進(jìn)行科學(xué)評估，基于患者的風(fēng)險分級采取預(yù)防措施。積極對患者進(jìn)行靜脈血栓常識宣教，鼓勵患者術(shù)后勤翻身、盡早下床活動并進(jìn)行功能訓(xùn)練。評估患者的出血風(fēng)險，低風(fēng)險患者在規(guī)定時間內(nèi)進(jìn)行抗凝，高風(fēng)險患者在出血風(fēng)險降低后及時進(jìn)行抗凝預(yù)防，注意動態(tài)監(jiān)測血小板計數(shù)和凝血功能。另外，在使用抗凝藥物時，可按照既往的“指南”、《共識》建議盡早用藥并用足療程。臨床藥師也應(yīng)該從循證藥學(xué)的角度更好地協(xié)助醫(yī)師為患者制定實施個體化預(yù)防方案，有效預(yù)防婦科惡性腫瘤患者術(shù)后VTE的發(fā)生。