曹金霞，何渝煦，王曉麗，郭強(qiáng)強(qiáng)，郭浩然

（1.吉林省中醫(yī)藥科學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春130021；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650021）

陽虛質(zhì)為中醫(yī)體質(zhì)學(xué)中的一種基本體質(zhì)類型，陽虛質(zhì)人群在形態(tài)結(jié)構(gòu)、心理特征及生理功能方面具有固有特質(zhì)。中醫(yī)體質(zhì)學(xué)認(rèn)為體質(zhì)類型是決定個(gè)體對(duì)某些致病因素和疾病易感性、易罹性的重要因素。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，陽虛質(zhì)在偏頗體質(zhì)中所占比例較大，且與多種疾病的發(fā)病密切相關(guān)。扶陽法立根于眾多經(jīng)典，具有獨(dú)特的診療技法和顯著的臨床療效。近年來扶陽法在臨床中應(yīng)用不斷增加，但在干預(yù)陽虛質(zhì)的作用機(jī)制方面卻有待闡發(fā)。本文通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)陽虛質(zhì)的形成機(jī)制，從不同角度闡述扶陽法干預(yù)陽虛質(zhì)的可能機(jī)制，為更詳實(shí)地了解扶陽法的干預(yù)機(jī)理提供基礎(chǔ)，促進(jìn)扶陽思想的掌握與傳承。

1 扶陽法概念和學(xué)術(shù)思想

“扶陽法”是基于中醫(yī)辨證論治指導(dǎo)下，運(yùn)用各種臨床方法治療因機(jī)體陽氣量不足或陽氣的運(yùn)行、輸布異常而致的一系列病癥，使機(jī)體陽氣量得以恢復(fù)，陽氣的運(yùn)行、輸布?xì)w于正常，最終實(shí)現(xiàn)正勝邪去、陰陽平秘的治療方法[1]?！督?jīng)籍纂詁》中記載“扶”包含3層意思，一是“助也”；二為“護(hù)也”；三曰“治也”。中醫(yī)藥歷史悠久，學(xué)派林立，“扶陽學(xué)派”為現(xiàn)代中醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域中較為成熟的學(xué)派之一，該學(xué)派立根于《周易》《內(nèi)經(jīng)》等典籍中對(duì)陽氣的認(rèn)知，效法于《傷寒雜病論》中的方藥理法，其中尤以擅用姜附的“火神派”為典范[2]。張存悌將火神派的學(xué)術(shù)思想歸納為“四大綱領(lǐng)”，其中“陰陽為綱，判分萬病”是該學(xué)派最基本的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)；“重視陽氣，強(qiáng)調(diào)扶陽”是其理論核心；“詳辨陰證，尤精陰火”為其學(xué)術(shù)思想中最精華之部分；“陰盛陽衰，陽常不足”是該學(xué)派對(duì)人群發(fā)病的病勢(shì)觀[3]。由此可知，扶陽學(xué)派重視陽氣并非有陽無陰，扶陽法廣用姜附而并非蠻用姜附。

2 陽虛質(zhì)的概念和干預(yù)意義

“中醫(yī)體質(zhì)學(xué)”是基于歷代醫(yī)家相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的積累，建立在大量文獻(xiàn)資料基礎(chǔ)上，經(jīng)當(dāng)代醫(yī)家的挖掘及凝練，逐漸形成的理論體系。體質(zhì)學(xué)說貫穿在中醫(yī)的生理、病理、診斷和治療學(xué)等各個(gè)方面，是辨證論治的理論基礎(chǔ)之一[4]。受先、后天因素的影響，個(gè)體體質(zhì)差異對(duì)某些致病因素和疾病具有易感性及易罹性。陽虛質(zhì)是指因陽氣不足，機(jī)體失于溫煦，出現(xiàn)以形寒肢冷等虛寒表現(xiàn)為特征的體質(zhì)狀態(tài)[5]。近年來流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，在偏頗體質(zhì)中陽虛質(zhì)所占比例較高[6--10]。體質(zhì)類型與疾病的發(fā)生具有相關(guān)性。在發(fā)病傾向方面，陽虛質(zhì)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性蕁麻疹、中老年人群原發(fā)性骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、支氣管哮喘緩解期、異位妊娠等疾病中所占比例最高[11-16]。此外，急性心肌梗死、男性不育癥、乙肝相關(guān)性肝癌、消化性潰瘍、內(nèi)分泌及代謝性疾病、焦慮抑郁等多種疾病與陽虛質(zhì)密切相關(guān)[17-22]。由于體質(zhì)具有動(dòng)態(tài)可變性，因而對(duì)判定為陽虛質(zhì)的人群進(jìn)行早期干預(yù)，糾正偏頗體質(zhì)意義重大[23]。

3 陽虛質(zhì)的形成機(jī)制

由于遺傳因素、后天因素具有復(fù)雜性，導(dǎo)致不同時(shí)代的個(gè)體體質(zhì)存在差異。王琦教授[24]認(rèn)為，親代腎精、命火不足、婦女孕期飲食不當(dāng)或施藥過寒均是子代形成陽虛體質(zhì)的可能因素。此外，不當(dāng)?shù)纳盍?xí)慣、疾病影響及醫(yī)過等因素均可導(dǎo)致陽氣受損。溫補(bǔ)學(xué)派一代宗師張介賓言：“寒之為病，有寒邪犯于肌表者，有生冷傷于脾胃者[25]?！彪S著制冷設(shè)備的廣泛使用、寒涼消暑之品的不節(jié)攝入，以及當(dāng)代人時(shí)裝風(fēng)格中“要風(fēng)度不要溫度”觀念的影響，使“寒邪犯表”的機(jī)會(huì)增加。此外，濫用激素和抗生素等藥物、眠差過勞均可耗損陽氣，導(dǎo)致當(dāng)代人群出現(xiàn)陰盛陽衰的基本態(tài)勢(shì)[26]。在生理生化方面已有研究表明[27]，陽虛質(zhì)血清皮質(zhì)酮、cAMPc/GMP比值、IL-1β和TSH含量較平和質(zhì)高；血清皮質(zhì)醇、ACTH、cGMP、FT4含量較低。陽虛質(zhì)與下丘腦-垂體-甲狀腺軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能減退、環(huán)核苷酸系統(tǒng)和免疫功能紊亂具有關(guān)聯(lián)性?；蚪M學(xué)研究表明[28]，陽虛質(zhì)在遺傳信息傳遞方面呈下降態(tài)勢(shì)，甲狀腺激素受體β表達(dá)下調(diào)，初步闡釋了陽虛質(zhì)畏寒的分子生物學(xué)機(jī)制。代謝組學(xué)是一種系統(tǒng)性、整體性的研究方法，通過對(duì)代謝物進(jìn)行檢測(cè)，能夠獲得異常的特征性代謝表達(dá)圖譜，這一手段的應(yīng)用使中醫(yī)體質(zhì)判定在代謝物水平上量化、標(biāo)準(zhǔn)化成為可能[29]。李英帥等[30]采用基于核磁共振的代謝組學(xué)方法分析陽虛質(zhì)人群的代謝物特征，發(fā)現(xiàn)了陽虛質(zhì)潛在生物標(biāo)志物，為體質(zhì)差異提供了代謝組學(xué)方面的依據(jù)。陽虛質(zhì)與平和質(zhì)在能量代謝、脂代謝及糖代謝方面存在差異。該研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，陽虛質(zhì)存在腸道菌群失衡的代謝特征，并根據(jù)腸道菌群-宿主代謝共變機(jī)制提出“陽虛質(zhì)腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化影響其代謝功能，且陽虛質(zhì)存在與代謝相關(guān)的特征性菌群”這一假說[31]，進(jìn)一步的研究[32]發(fā)現(xiàn)了與陽虛質(zhì)代謝物相關(guān)，同時(shí)又影響宿主代謝的特征功能菌群，初步驗(yàn)證了該假說?；蚪M學(xué)研究表明[33]，陽虛體質(zhì)具有特殊的基因表達(dá)譜特征，其差異表達(dá)基因主要參與免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、碳水化合物及甘油代謝等生物過程。

綜上可知，陽虛質(zhì)的形成除了受遺傳因素的影響外，還與當(dāng)代生活環(huán)境及習(xí)慣密切相關(guān)，陽虛質(zhì)人群在生理生化、代謝組學(xué)、基因組學(xué)等方面具有特定的改變。

4 陽虛質(zhì)的調(diào)理原則和扶陽法的作用機(jī)制

姚實(shí)林等[34]檢索600余部古代文獻(xiàn)及大量現(xiàn)代文獻(xiàn)中關(guān)于陽虛質(zhì)的論述，總結(jié)出陽虛質(zhì)的調(diào)理原則為：用甘溫或溫陽散寒之藥溫補(bǔ)命門陽氣。扶陽學(xué)派強(qiáng)調(diào)“萬病分陰陽”“首重扶陽”。扶陽法通過各種方法扶助人體陽氣，用陽化陰，能夠糾正陽虛質(zhì)的虛寒狀態(tài)，扶正糾偏，改善陽虛質(zhì)人群的體質(zhì)偏頗程度，恢復(fù)陽氣的正常生理功能，使陽旺而人康。扶陽之法包括扶陽、溫陽、通陽、固陽、潛陽等，其核心藥物主要為附子、干姜、肉桂、細(xì)辛、桂枝等辛熱之品[35]?！端幮愿枥ㄋ陌傥丁访枋觯骸案阶有翢?，性走不守，四肢厥冷，回陽功有?！比毡緦W(xué)者M(jìn)akino T等[36]研究表明，口服制附子能夠提高寒冷狀態(tài)下大鼠自然殺傷細(xì)胞（NK）水平，提高大鼠體溫，但不能提升健康狀態(tài)大鼠NK細(xì)胞水平和體溫，該現(xiàn)象與中藥能夠調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽平衡狀態(tài)相吻合，提示提升NK細(xì)胞的水平是附子具有溫陽功效的機(jī)制之一。董蘭鳳等[37]發(fā)現(xiàn)，附子多糖能夠提高荷瘤小鼠淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率和NK細(xì)胞活性，從而增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能?！端幮愿枥ㄋ陌傥丁访枋觯骸叭夤鹦翢?，善通血脈，腹痛虛寒，溫補(bǔ)可得?！敝兴幀F(xiàn)代研究表明[38]，肉桂油和肉桂水提取物對(duì)于虛寒狀態(tài)大鼠的物質(zhì)及能量代謝、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)的部分指標(biāo)具有相同的影響趨勢(shì)。肉桂水提取物能夠上調(diào)血清LDH、T3、T4、IgM、IgG、C3 水平，下調(diào) TSH 水平。中藥復(fù)方右歸膠囊、運(yùn)脾溫陽顆粒等研究表明[39-40]，溫陽法能夠顯著提高陽虛大鼠T細(xì)胞數(shù)量及增值能力。有學(xué)者[41]對(duì)陽虛模型大鼠的足三里、腎俞穴位進(jìn)行推拿，發(fā)現(xiàn)該療法可以提高陽虛大鼠外周血IL-2水平，從而增強(qiáng)陽虛大鼠免疫能力。有研究[42]對(duì)桂附地黃丸干預(yù)陽虛質(zhì)前后的血漿代謝產(chǎn)物進(jìn)行研究，推測(cè)其改善機(jī)制與糾正能量代謝紊亂、增加機(jī)體產(chǎn)能有關(guān)。楊鴻志等[43]在研究溫?zé)崴幬飶?fù)方（附子、干姜、肉桂）對(duì)腎上腺皮質(zhì)素、TSH及LH合成及釋放的影響中發(fā)現(xiàn)，溫?zé)崴帍?fù)方能夠不同程度地興奮垂體-甲狀腺系統(tǒng)、垂體-腎上腺系統(tǒng)機(jī)能的作用，使腎上腺皮質(zhì)素合成增多，使垂體TSH、LH的合成和釋放均增多。夏勇等[44]應(yīng)用隔附子餅艾灸療法對(duì)橋本甲狀腺炎患者的膻中、中脘、關(guān)元、大椎、腎俞、命門等穴位進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)該療法能夠提高血清FT4水平，降低血清TSH水平。劉欣等[45]在辛熱藥和苦寒藥對(duì)陽虛大鼠的不同藥性生物學(xué)表達(dá)特征的研究發(fā)現(xiàn)，附子、仙茅、肉桂組均能顯著升高陽虛大鼠T3、17-羥皮質(zhì)類固醇、皮質(zhì)醇水平；附子、肉桂組能夠顯著升高陽虛大鼠T4水平，肉桂組顯著降低陽虛大鼠TSH水平。說明辛熱藥附子、仙茅、肉桂對(duì)陽虛狀態(tài)的下丘腦-垂體-靶腺軸指標(biāo)具有明顯調(diào)節(jié)作用。汪頎浩等[46]采用轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)探討附子對(duì)鹽酸普羅帕酮致急性心力衰竭大鼠的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)附子水煎液能夠上調(diào)磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、溶血脂磷酸（LAP3）、Bcl-3、STAT 基因表達(dá)；下調(diào)整合素 α（ITGA）、核孤兒受體（Nur77）基因表達(dá)。熱敏感通道蛋白TRPV1和寒敏感通道蛋白TRPM8在感受溫度變化及參與體溫調(diào)節(jié)中具有重要作用。李敏等[47]應(yīng)用溫?zé)嶂兴幒陧樒⒏山?、肉桂、仙茅?duì)原代大鼠背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，檢測(cè)各組細(xì)胞的相關(guān)基因及蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)溫?zé)崴幙商岣呒?xì)胞TRPV1、PPKA基因及蛋白表達(dá)，降低TRPM8基因、蛋白表達(dá)。于華蕓等[48]在應(yīng)用全基因組基因芯片技術(shù)探討干姜溫中效應(yīng)的分子機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，該藥物能夠使超氧陰離子生成催化酶基因及花生四烯酸代謝相關(guān)基因表達(dá)水平下調(diào)，使抗氧化酶基因、氧化應(yīng)激相關(guān)基因表達(dá)水平上調(diào)，這可能是干姜溫中效應(yīng)發(fā)揮的重要分子機(jī)制。

上述研究表明，辛熱藥物有效成分具有以下作用：①能夠調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-甲狀腺軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能、免疫功能，進(jìn)而改善相關(guān)指標(biāo)；②能夠調(diào)控PI3K-Akt通路上游及下游的信號(hào)分子、跨膜糖蛋白、核孤兒受體，干預(yù)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路；③能夠影響參與感受溫度變化、體溫調(diào)節(jié)及自由基代謝活動(dòng)的相關(guān)基因的表達(dá)。這些現(xiàn)象可能是扶陽法發(fā)揮溫陽作用的內(nèi)在機(jī)制。

5 結(jié)果與展望

中醫(yī)藥歷史悠久，學(xué)派紛呈，扶陽派在學(xué)術(shù)思想上具有鮮明的特征，辨證思路獨(dú)到，療效顯著，經(jīng)世致用。隨著現(xiàn)代生活方式及觀念的轉(zhuǎn)變，使得人類耗損陽氣的機(jī)會(huì)遠(yuǎn)高于從前。近年來的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，陽虛質(zhì)在多種疾病中所占比例較高，這些因素在一定程度上促成了扶陽法在當(dāng)前社會(huì)廣泛應(yīng)用的新時(shí)代背景，同時(shí)也警醒我們干預(yù)陽虛質(zhì)的意義深遠(yuǎn)。通過總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)陽虛質(zhì)形成的主要機(jī)制及扶陽法的作用機(jī)理歸納如下：陽虛質(zhì)人群存在內(nèi)分泌及免疫功能改變及腸道菌群失衡的特征，同時(shí)陽虛質(zhì)人群具有特殊的基因表達(dá)譜，且差異表達(dá)基因主要參與免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、碳水化合物代謝等生物過程。扶陽法的作用機(jī)制主要是通過調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝、能量代謝、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)的部分指標(biāo)以及影響參與免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)及信號(hào)傳導(dǎo)等方面的基因表達(dá)結(jié)果來改善陽虛質(zhì)人群的體質(zhì)狀態(tài)。

目前扶陽法調(diào)治陽虛質(zhì)的臨床實(shí)踐多集中在內(nèi)服中藥方面[49-51]，臨床效果研究多集中在證候表現(xiàn)及相關(guān)指標(biāo)上。雖已經(jīng)發(fā)現(xiàn)陽虛質(zhì)的特征性菌群，且已有中藥調(diào)節(jié)腸道菌群功能狀態(tài)方面的研究，但扶陽法干預(yù)陽虛質(zhì)腸道菌群方面的探索相對(duì)較少，干預(yù)機(jī)制及效果方面的研究尚屬空白。探索腸道菌群與陽虛體質(zhì)的生理病理關(guān)系，能夠促進(jìn)體質(zhì)干預(yù)手段對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)改善的認(rèn)知，揭示其療效機(jī)制，為中醫(yī)體質(zhì)干預(yù)手段的療效評(píng)價(jià)提供新靶點(diǎn)和新依據(jù)。今后的研究可同時(shí)從宏觀及微觀角度探索扶陽法對(duì)陽虛質(zhì)的作用機(jī)制，為扶陽法干預(yù)陽虛質(zhì)提供更有力的依據(jù)，多層次豐富陽虛質(zhì)改善機(jī)制的認(rèn)知。