對一例氯吡格雷抵抗伴替格瑞洛過敏的案例分析

常珍珍

[焦作煤業(yè)(集團(tuán))有限責(zé)任公司中央醫(yī)院臨床藥學(xué)科，河南焦作 454000]

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療是急性冠脈綜合征的基礎(chǔ)治療方案之一，能有效預(yù)防經(jīng)皮冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention， PCI)術(shù)后的患者支架內(nèi)血栓形成[1-3]。由于基因多態(tài)性等因素的影響[2,4]，不同個(gè)體對氯吡格雷治療的反應(yīng)性差異很大，使用氯吡格雷抗血小板治療低反應(yīng)或無反應(yīng)者(經(jīng)治療后測得的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室血小板功能與未經(jīng)治療者相近)，稱為氯吡格雷抵抗，亦可稱為抗血小板治療后血小板高反應(yīng)性(high residual platelet reactivity，HRPR)。本文對1例氯吡格雷抵抗伴替格瑞洛過敏的案例進(jìn)行用藥分析，以體現(xiàn)臨床藥師價(jià)值。

1 病例資料

患者，男，65歲，以“活動(dòng)后胸悶、胸痛10余天”為主訴，于2018-03-07入住焦作煤業(yè)(集團(tuán))有限責(zé)任公司中央醫(yī)院?；颊?0 d前，于活動(dòng)后出現(xiàn)胸悶、胸痛，位于劍突下，范圍約拳頭大小，向后背部放射，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，考慮“冠心病”，給予藥物治療(具體不詳)，效果不佳。入本院時(shí)查體：體溫36.5 ℃，呼吸18次/min，心率64次/min，血壓182/88 mm Hg。實(shí)驗(yàn)室檢查：血糖9.91 mmol/L，總膽固醇7.82 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇5.08 mmol/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶10 U/L。入院診斷：(1)冠脈粥樣硬化性心臟病，不穩(wěn)定性心絞痛，心功能Ⅱ級；(2) 2型糖尿病；(3)高血壓3級(很高危)；(4)陳舊性腦梗死。患者入院后給予阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，阿托伐他汀鈣20 mg，qn，硝酸異山梨酯片10 mg，tid，格列齊特80 mg，bid，阿卡波糖50 mg，tid，纈沙坦分散片80 mg，qd等藥物治療，同時(shí)積極完善相關(guān)檢查。入院第3天(d 3)冠脈造影示：LM(-),LADp-m 80%～90%彌漫性狹窄，D1開口95%局限性狹窄，LCXm不規(guī)則，RCAp 70%節(jié)段性狹窄，RCAm 80%節(jié)段性狹窄，PDA0-d 90%彌漫性狹窄，PLV0 70%節(jié)段性狹窄，PLVd次全閉塞?；颊呒覍倬芙^行冠脈搭橋手術(shù)，要求行支架植入干預(yù)。2018-03-13患者于LADp-m、LADm分別植入支架1枚，擇期處理RCA支。術(shù)后給予心電監(jiān)護(hù)、吸氧，強(qiáng)化擴(kuò)冠、抗凝、抗血小板、穩(wěn)定斑塊等藥物治療，預(yù)防支架內(nèi)急性血栓形成，并行阿司匹林、氯吡格雷藥物基因檢測。檢測結(jié)果示：阿司匹林基因GPⅢa(PIA1>PIA2)為PIA1/PIA1，提示使用阿司匹林抵抗風(fēng)險(xiǎn)低，正常使用。氯吡格雷CYP2C19*2(681G>A)為AA，CYP2C19*3(636G>A)為GG，CYP2C19*17(-806C>T)為CC，提示患者基因型為*2/*2，慢代謝型。藥師建議換用新型抗血小板藥物替格瑞洛進(jìn)行治療。使用替格瑞洛d 3(2018-03-19)，患者前胸、后背可見散在紅色丘疹。臨床藥師考慮患者對替格瑞洛過敏，建議立即停用，予地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，iv，枸地氯雷他定片8.8 mg，qd，po抗過敏治療，同時(shí)換用阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d+西洛他唑200 mg/d進(jìn)行抗血小板治療，嚴(yán)密觀察患者病情變化。4 d后患者丘疹基本消失。2018-03-27患者再次行冠脈PCI術(shù)，右冠脈近端及遠(yuǎn)端分別植入支架1枚，并給予相應(yīng)藥物治療，術(shù)后患者未有明顯不適。藥師建議患者至上級醫(yī)院行血小板功能檢測，以便更好地調(diào)整抗血小板治療方案，患者拒絕，1周后出院。

2 討 論

2.1 抗血小板治療方案的調(diào)整 患者入院d 3行冠脈造影顯示多條冠脈狹窄，拒絕行冠脈搭橋手術(shù)，要求行支架植入干預(yù)。為保證患者PCI術(shù)后抗血小板治療的有效性，降低血栓性心血管事件的發(fā)生率，行阿司匹林、氯吡格雷基因檢測。檢測結(jié)果示：氯吡格雷為慢代謝型，常規(guī)劑量的氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療效果差。當(dāng)氯吡格雷抵抗時(shí)首選的替代治療藥物為普拉格雷和替格瑞洛，由于普拉格雷尚未在我國上市，故臨床藥師建議使用替格瑞洛90 mg，bid替代氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療[2,3]。

2.2 氯吡格雷基因多態(tài)性 氯吡格雷為噻吩吡啶類P2Y12受體拮抗劑，選擇性地與血小板二磷酸腺苷(ADP)受體結(jié)合，從而抑制活化血小板釋放ADP所誘導(dǎo)的血小板聚集，達(dá)到抗血小板及抗血栓的作用，是目前臨床最常用的抗血小板治療藥物之一。文獻(xiàn)[2,3]中明確指出，PCI術(shù)后的患者，如無明確禁忌證，首選阿司匹林(75～100 mg/d)、氯吡格雷(75 mg/d)進(jìn)行抗血小板維持治療。但氯吡格雷為前體藥物，口服經(jīng)胃腸道吸收后，經(jīng)細(xì)胞色素P450(cytochrome P450，CYP)代謝成活性藥物，在體內(nèi)產(chǎn)生抗血小板活性。CYP系統(tǒng)，特別是CYP2C19對氯吡格雷活化的作用至關(guān)重要，依據(jù)CYP2C19的不同基因型表現(xiàn)，將其分為超快代謝型、快速代謝型、中間代謝型和慢代謝型4類。其中中間代謝型和慢代謝型患者使用氯吡格雷行抗血小板治療時(shí)，心血管復(fù)合終點(diǎn)事件相對風(fēng)險(xiǎn)增加[2,4]。

2.3 替格瑞洛 替格瑞洛為環(huán)戊基三唑嘧啶類藥物，其本身即為活性藥物，不受CYP2C19基因型的影響[5]。文獻(xiàn)報(bào)道，替格瑞洛在降低心血管復(fù)合終點(diǎn)事件方面優(yōu)于氯吡格雷[5-7]，可有效抑制體內(nèi)血小板活性。但該例患者在使用替格瑞洛的d 3，前胸、后背可見散在紅色丘疹。醫(yī)師在患者服用替格瑞洛前后未增加其他治療藥物，患者否認(rèn)相關(guān)藥物及食物過敏史，未自行服用醫(yī)囑之外的其他藥物，在排除其他可能因素后，臨床藥師考慮丘疹為患者對替格瑞洛過敏所致，指出替格瑞洛ADRs以呼吸困難、出血、心動(dòng)過緩、痛風(fēng)等較常見[8,9]，說明書中雖未提及皮膚損害，但仍有相關(guān)報(bào)道(如斯威特綜合征)[10]?，F(xiàn)患者前胸、后背均出現(xiàn)丘疹，為防止藥物對機(jī)體的損害進(jìn)一步擴(kuò)大，應(yīng)停用替格瑞洛，同時(shí)給予地塞米松、枸地氯雷他定等藥物抗過敏治療，患者在調(diào)整治療方案后的d 4丘疹基本消失。

2.4 治療藥物再調(diào)整 抗血小板藥物更換為阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d+西洛他唑200 mg/d進(jìn)行PCI術(shù)后的維持治療。西洛他唑?yàn)榭赡嫘缘牧姿岫ッ?PDE-Ⅲ)抑制劑, 通過抑制PDE-Ⅲ升高細(xì)胞內(nèi)的cAMP而具有抗血小板、擴(kuò)張血管等作用。其最先被用于間歇性跛行等外周血管疾病的治療，近年來已逐漸被用于心血管疾病的抗血小板治療[1,2,11]，HRPR患者在阿司匹林、氯吡格雷基礎(chǔ)上加用西洛他唑后，血小板反應(yīng)性可顯著降低[12,13]。最后藥師建議患者到上級醫(yī)院行血小板功能檢測，對血小板P2Y12抑制劑治療反應(yīng)性進(jìn)行評價(jià)。因RCTIC-Gene研究示CYP2C19表現(xiàn)為“慢代謝型”的患者中，仍有約40.27%對抗血小板治療反應(yīng)良好，血小板功能檢測可以補(bǔ)充基因檢測的不足。若是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷(75～150 mg/d)抑制血小板活性良好，則可以考慮不加用西洛他唑，降低潛在的藥物不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。將基因檢測與血小板功能測定相結(jié)合可能提高缺血事件預(yù)測效能，但是患者及家屬拒絕進(jìn)一步檢測血小板功能。

2.5 藥學(xué)服務(wù) (1)質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)的選擇 PPIs類藥物(如奧美拉唑)經(jīng)過肝臟CYP2C19酶代謝，競爭性的抑制作用可能使氯吡格雷的代謝減弱?；颊呗?lián)用藥物較多，若出現(xiàn)胃腸道不適并需使用PPIs治療時(shí)，應(yīng)當(dāng)選用與氯吡格雷潛在相互作用較小的泮托拉唑或雷貝拉唑，避免使用奧美拉唑、埃索美拉唑等，以免影響氯吡格雷抗血小板活性[14]。(2)出血事件 阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑三聯(lián)抗血小板的治療方案會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)監(jiān)測患者有無牙齦出血、皮膚出血點(diǎn)和消化道出血(如嘔血、黑便等)。(3)關(guān)注ADRs 患者對替格瑞洛藥物過敏，更換為西洛他唑后應(yīng)當(dāng)關(guān)注是否有新的ADRs發(fā)生。(4)基礎(chǔ)疾病的治療 高血壓及高血糖均為心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素，關(guān)注患者血壓及血糖變化，及時(shí)協(xié)助醫(yī)師調(diào)整治療方案。(5)聯(lián)合用藥 因治療需要，患者服用的藥物較多，出院后若需服用其他藥物，應(yīng)在咨詢醫(yī)師或藥師后進(jìn)行，避免藥物相互作用而導(dǎo)致不良事件的發(fā)生，如經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥物與常用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如克拉霉素、紅霉素)、鈣離子拮抗劑(硝苯地平、地爾硫)等CYP3A4抑制劑聯(lián)用，橫紋肌溶解等ADRs風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。(6)出院用藥交待 臨床藥師交待出院患者用藥劑量及服藥依從性的重要性，讓患者遵從醫(yī)囑服藥、定期復(fù)查，是避免心血管事件突發(fā)的有效手段。

綜上所述，隨著基因多態(tài)性研究的進(jìn)展，基因檢測技術(shù)的愈加成熟，將藥物基因檢測、血小板活性檢測技術(shù)及臨床藥師的藥學(xué)專業(yè)知識相結(jié)合，為心血管專業(yè)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展及個(gè)體化用藥提供參考，不僅縮短患者住院時(shí)間，降低ADRs發(fā)生率，亦可減少心血管等復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生。