李遠(yuǎn)波，殷 勇

(國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心呼吸科,上海 200127)

哮喘是兒童時(shí)期常見(jiàn)的一種慢性呼吸道疾病，其以氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征。隨著對(duì)哮喘認(rèn)識(shí)的深入，大多數(shù)哮喘患兒通過(guò)藥物治療可以得到有效控制，但仍有相當(dāng)部分哮喘患兒因急性發(fā)作入院治療[1]。目前認(rèn)為，吸入性變應(yīng)原會(huì)導(dǎo)致哮喘控制不佳和引起哮喘急性發(fā)作。環(huán)境中的吸入性變應(yīng)原分為室內(nèi)變應(yīng)原和室外變應(yīng)原，其中室內(nèi)變應(yīng)原包括寵物毛發(fā)(貓、狗等嚙齒類動(dòng)物)、塵螨、蟑螂、霉菌等，室外變應(yīng)原主要為植物變應(yīng)原(樹(shù)、草、花粉等)。早在1920年就有學(xué)者意識(shí)到室內(nèi)灰塵是重要變應(yīng)原，但直到1967年通過(guò)微型顯微鏡在潮濕房間內(nèi)的灰塵樣本中發(fā)現(xiàn)塵螨，人們對(duì)塵螨及其變應(yīng)原的認(rèn)識(shí)才得到迅速發(fā)展[2]。研究發(fā)現(xiàn)，塵螨為室內(nèi)重要的變應(yīng)原之一，其與哮喘密切相關(guān)，且室內(nèi)塵螨暴露是兒童哮喘的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[3]。隨著兒童哮喘患病率的逐年上升，對(duì)哮喘患兒進(jìn)行規(guī)范化的管理顯得尤為重要，而如何識(shí)別并避免哮喘的誘發(fā)因素是成功管理哮喘的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一?，F(xiàn)就塵螨及其變應(yīng)原對(duì)哮喘的影響、防塵螨措施及其在兒童哮喘中的應(yīng)用予以綜述。

1 塵螨及其致病機(jī)制

1.1 塵螨概述 塵螨屬于麥?zhǔn)瞅茐m螨屬節(jié)肢動(dòng)物，種類多達(dá)30余種，目前最常見(jiàn)的室內(nèi)塵螨為戶塵螨和粉塵螨。另外，熱帶無(wú)爪螨也是重要的室內(nèi)螨種，其屬于食甜螨科無(wú)爪螨，此類螨對(duì)生長(zhǎng)環(huán)境的溫度及濕度要求很高，常見(jiàn)于熱帶和亞熱帶地區(qū)[4]。塵螨存在于寢具、沙發(fā)、地毯、填充玩具及任何編織物上，其能夠吸收空氣中的水蒸氣，通過(guò)真菌降解以有機(jī)物(包括人類和動(dòng)物脫落的皮屑)為食。因此，塵螨生存需要一定場(chǎng)所、食物來(lái)源和相對(duì)濕度，其中溫度和濕度是促進(jìn)塵螨生長(zhǎng)的主要因素。塵螨的生長(zhǎng)周期包括卵、幼螨、第一若螨(前若螨)、第三若螨及成螨5個(gè)階段。幼螨在3～4周內(nèi)達(dá)到成年，成年塵螨的預(yù)期壽命為4～6周，在此期間雌螨可以產(chǎn)卵40～80個(gè)，存在較高的繁殖能力[5]。

1.2 塵螨變應(yīng)原及其致病機(jī)制 塵螨的螨體及其糞便均是引起過(guò)敏性疾病的變應(yīng)原，其中塵螨糞便顆粒是復(fù)雜的混合物，它具有強(qiáng)烈的免疫刺激性。Tovey等[6]通過(guò)放射免疫測(cè)定法檢測(cè)到灰塵樣本及螨類培養(yǎng)物中的塵螨變應(yīng)原，其中95%的變應(yīng)原成分與塵螨糞便顆粒有關(guān)。隨后許多學(xué)者針對(duì)室內(nèi)塵螨變應(yīng)原進(jìn)行研究，到目前為止，國(guó)際免疫學(xué)聯(lián)合會(huì)命名數(shù)據(jù)庫(kù)公布已檢測(cè)到34組不同的塵螨變應(yīng)原，其中粉塵螨變應(yīng)原33組，戶塵螨變應(yīng)原23組。而最主要的塵螨變應(yīng)原為塵螨Ⅰ類變應(yīng)原和塵螨Ⅱ類變應(yīng)原，其中戶塵螨Ⅰ類變應(yīng)原、戶塵螨Ⅱ類變應(yīng)原、粉塵螨Ⅰ類變應(yīng)原及粉塵螨Ⅱ類變應(yīng)原是引起過(guò)敏性疾病的最常見(jiàn)變應(yīng)原[7]。塵螨Ⅰ類變應(yīng)原和塵螨Ⅱ類變應(yīng)原對(duì)塵螨過(guò)敏患者血清IgE具有較高的結(jié)合率(戶塵螨達(dá)80%)[5]。塵螨變應(yīng)原可通過(guò)接觸眼睛、鼻子、下呼吸道、皮膚和腸道的上皮細(xì)胞引起過(guò)敏及過(guò)敏癥狀。目前認(rèn)為，室內(nèi)塵螨變應(yīng)原的致敏效應(yīng)主要通過(guò)兩種途徑：①是通過(guò)CD4+輔助性T細(xì)胞2誘導(dǎo)和驅(qū)動(dòng)IgE依賴性過(guò)敏反應(yīng)；②是通過(guò)激活固有免疫系統(tǒng)，因?yàn)檫m應(yīng)性免疫和固有免疫反應(yīng)的聯(lián)合作用會(huì)使塵螨過(guò)敏反應(yīng)強(qiáng)烈[8]。塵螨變應(yīng)原顆粒含有蛋白水解酶和病原體相關(guān)分子模式兩種活性成分，它們分別作用于蛋白酶激活受體和模體識(shí)別受體[3]。在特應(yīng)性哮喘中，塵螨蛋白水解酶能夠直接刺激支氣管上皮中的蛋白酶激活受體，導(dǎo)致半胱氨酰白三烯介導(dǎo)的支氣管平滑肌肥大[9]。另外，哮喘嚴(yán)重程度、氣道平滑肌肥大與蛋白酶激活受體2及其基因表達(dá)有關(guān)[10]。塵螨顆粒中的多種成分可作為病原體相關(guān)分子模式，如幾丁質(zhì)、塵螨DNA、細(xì)菌DNA和內(nèi)毒素[11]。

2 塵螨及其變應(yīng)原與兒童哮喘的關(guān)系

哮喘是一種復(fù)雜的呼吸系統(tǒng)疾病，具有多種表現(xiàn)形式及表型。一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，室內(nèi)變應(yīng)原與哮喘密切相關(guān)，且是兒童喘息疾病的關(guān)鍵預(yù)后指標(biāo)[12]。目前眾多研究表明，室內(nèi)塵螨變應(yīng)原與兒童哮喘之間存在重要聯(lián)系[13-15]。塵螨變應(yīng)原暴露與哮喘發(fā)生的嚴(yán)重程度、呼出氣一氧化氮水平及支氣管高反應(yīng)性均有關(guān)[16]。一項(xiàng)針對(duì)1 053名兒童變應(yīng)原與哮喘關(guān)系的出生隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，8歲塵螨過(guò)敏兒童哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，且呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加87%[17]。研究顯示，早期接觸高水平的塵螨變應(yīng)原(≥10 μg/g)與7歲時(shí)哮喘風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)[18]。Torrent等[19]對(duì)兒童早期暴露于變應(yīng)原進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，雖然變應(yīng)原需達(dá)到最低閾值水平才能發(fā)生致敏或哮喘，但高于該水平時(shí)兩者并無(wú)劑量-反應(yīng)關(guān)系。另一項(xiàng)關(guān)于塵螨暴露的出生隊(duì)列研究結(jié)果顯示，與中水平塵螨暴露兒童相比，低水平和高水平塵螨暴露兒童的哮喘發(fā)病率降低，并認(rèn)為高水平塵螨變應(yīng)原暴露下塵螨變應(yīng)原水平與臨床結(jié)果(哮喘、濕疹及塵螨過(guò)敏)呈非線性關(guān)系[20]。小鼠動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)顯示，孕期暴露于塵螨變應(yīng)原，其后代氣道對(duì)塵螨變應(yīng)原的反應(yīng)性增加，從而增加了哮喘敏感性[21]。

3 防塵螨措施

有調(diào)查顯示在住院哮喘兒童中，超過(guò)50%的患兒對(duì)塵螨過(guò)敏[22]。全球哮喘處理和預(yù)防策略提出，控制變應(yīng)原誘導(dǎo)性哮喘的首要步驟為減少室內(nèi)外相關(guān)變應(yīng)原的暴露[23]。因此，對(duì)于通過(guò)皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)或特異性IgE抗體的血清學(xué)試驗(yàn)證實(shí)為塵螨過(guò)敏的哮喘患兒，有必要針對(duì)塵螨變應(yīng)原采取全面的環(huán)境控制計(jì)劃。

3.1 物理屏障 通常在床上塵螨密度最高，因?yàn)槿藗兯X(jué)時(shí)皮膚與枕頭、床褥、被套等床上用品密切接觸，故脫落的皮屑及散發(fā)的濕氣為螨蟲提供了良好的環(huán)境[24]。通過(guò)選擇合適孔徑的防塵螨覆蓋物(床墊套、枕頭套、沙發(fā)套等)可以有效阻止塵螨通過(guò)，并減少床墊、枕芯等直接與塵螨接觸。塑料是最為簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)的覆蓋物，但塑料覆蓋物因透氣極差、柔軟度差，所以其使用的舒適度明顯降低。一項(xiàng)探討防塵螨寢具在急性哮喘發(fā)作兒童中作用的多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示，與對(duì)照組相比，使用織物孔徑為5.9 μm的防塵螨寢具干預(yù)組兒童床墊中的戶塵螨Ⅰ類變應(yīng)原水平明顯降低，提示選擇合適的防塵螨寢具能有效降低塵螨暴露水平[25]。一項(xiàng)針對(duì)防塵螨寢具在過(guò)敏性疾病預(yù)防中作用的薈萃分析顯示，使用防塵螨寢具能有效減少塵觸變應(yīng)原的暴露[26]。

3.2 降低室內(nèi)濕度 塵螨需要通過(guò)吸收空氣中的水蒸氣來(lái)補(bǔ)充因生命活動(dòng)散失的水分，有機(jī)物氧化獲得的水(代謝水)和食物中的水難以滿足其生命需要。因此，避免使用加濕器，將室內(nèi)濕度控制在<50%可以減少塵螨變應(yīng)原，必要時(shí)可以使用除濕器來(lái)降低室內(nèi)濕度[27]。但需注意降低室內(nèi)濕度的環(huán)境干預(yù)措施旨在根除活螨，而不是直接根除塵螨糞便、螨體等變應(yīng)原，因此建議在控制室內(nèi)濕度的同時(shí)聯(lián)合其他環(huán)境干預(yù)措施以便取得更好的防塵螨效果[28]。

3.3 清洗床上用品、地毯及衣物等 因?yàn)閴m螨變應(yīng)原大多數(shù)為水溶性，故建議1～2周對(duì)床單、床墊及所有毯子進(jìn)行清洗，以有效減少塵螨暴露[29]。此外，溫度對(duì)塵螨生存影響比較大，對(duì)床上用品及衣物清洗后進(jìn)行烘干或蒸汽處理可以殺死塵螨并減少塵螨變應(yīng)原[27]。一項(xiàng)探討使用蒸汽處理家庭用品能否降低塵螨變應(yīng)原的研究結(jié)果顯示，使用蒸汽處理過(guò)的床墊、羽絨被及地毯的塵螨變應(yīng)原水平顯著且持久的降低[30]。

3.4 化學(xué)除螨劑 目前使用化學(xué)試劑來(lái)去除塵螨的效果并不理想，常見(jiàn)的試劑包括苯甲酸芐酯、單寧酸、釷試劑及撲滅司林等。雖然苯甲酸芐酯對(duì)塵螨具有很強(qiáng)的毒性，單寧酸能使塵螨蛋白質(zhì)變性，但在實(shí)際使用過(guò)程中效果不佳[31]。一項(xiàng)針對(duì)塵螨噴霧劑(含1%苯甲酸芐酯和1%單寧酸)的除螨效果研究顯示，使用除螨噴霧劑8周后塵螨變應(yīng)原減少20%，故該塵螨噴霧劑僅能輕微減少塵螨變應(yīng)原，無(wú)法取得明顯的臨床效益[31]。

3.5 其他 室內(nèi)地毯、軟墊家具、毛絨玩具和窗簾等為塵螨的滋生地點(diǎn)，故應(yīng)盡量減少儲(chǔ)留塵螨及其變應(yīng)原的軟墊和織物。對(duì)于塵螨過(guò)敏人群生活環(huán)境應(yīng)盡量避免此類家具、飾品，在兒童房間應(yīng)減少毛絨填充玩具的數(shù)量。地毯是塵螨滋生的重要場(chǎng)所，且難于清潔，所以建議過(guò)敏患者盡量不要使用地毯，或建議每周至少兩次對(duì)地毯進(jìn)行真空吸塵[24]。在清理室內(nèi)衛(wèi)生時(shí)，塵螨變應(yīng)原由于其大小和重量，往往在15 min內(nèi)沉淀下來(lái)，塵螨變應(yīng)原揚(yáng)起可造成室內(nèi)二次污染。因此，需要使用配備高效分子空氣過(guò)濾器或雙層集塵袋的吸塵器，使用高效分子空氣過(guò)濾器可去除至少85%直徑為0.3 μm的顆粒，而更大尺寸顆粒(塵螨糞便，直徑為10～40 μm)的清除率可達(dá)100%[28]。

部分環(huán)境改善措施，如去除地毯、改造供暖系統(tǒng)或更換舊的軟體家具，花費(fèi)較大，有些家庭可能負(fù)擔(dān)不起。因此，在臨床強(qiáng)調(diào)低成本的干預(yù)措施，如使用防塵螨寢具、勤換洗晾曬床上用品等。

4 防塵螨措施在兒童哮喘中的應(yīng)用

自20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)室內(nèi)塵螨及其變應(yīng)原以來(lái)，國(guó)內(nèi)外已有眾多關(guān)于防塵螨措施在兒童哮喘中應(yīng)用的研究。防塵螨措施的原理是通過(guò)直接或間接的干預(yù)措施減少塵螨及其變應(yīng)原暴露，理論上采取防塵螨措施在有效減少塵螨及其變應(yīng)原后哮喘癥狀或哮喘發(fā)作應(yīng)有所改善，但目前的研究結(jié)果仍存在較大爭(zhēng)議。

一項(xiàng)針對(duì)132例哮喘兒童進(jìn)行家庭環(huán)境干預(yù)的研究顯示，哮喘兒童的哮喘嚴(yán)重程度及控制情況得到明顯改善，哮喘發(fā)作急診就診人數(shù)減少，曠課人數(shù)減少[32]。一項(xiàng)多中心研究對(duì)30例哮喘患兒和成人哮喘患者進(jìn)行溫控型層流環(huán)境干預(yù)，結(jié)果顯示其可以改善哮喘癥狀和減少哮喘急性加重次數(shù)[33]。另有研究顯示，在家對(duì)塵螨變應(yīng)原進(jìn)行物理干預(yù)可以減少哮喘的發(fā)生和改善肺功能(第一秒用力呼氣量、呼氣流量峰值)[34]。Murray等[25]采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法對(duì)塵螨過(guò)敏的哮喘患兒進(jìn)行12個(gè)月的防塵螨寢具干預(yù)，結(jié)果顯示1年后其有效減少了哮喘加重住院次數(shù)，急診住院風(fēng)險(xiǎn)降低45%，并在一定程度上減輕了家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，針對(duì)室內(nèi)塵螨采取有效干預(yù)措施可改善哮喘癥狀并減輕支氣管高反應(yīng)性[29]。

關(guān)于防塵螨措施對(duì)哮喘防治的療效，有些研究持不同的結(jié)論。有學(xué)者在英國(guó)20個(gè)不同城市進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)變應(yīng)性哮喘兒童的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，該試驗(yàn)?zāi)康氖潜容^哮喘患兒接受室內(nèi)塵螨干預(yù)組與常規(guī)護(hù)理組的治療效果，結(jié)果顯示兩組哮喘患兒的哮喘癥狀無(wú)顯著變化[35]。一項(xiàng)出生隊(duì)列研究對(duì)存在哮喘家族史的兒童從出生至5歲間采取防塵螨措施，結(jié)果顯示防塵螨措施能有效降低塵螨變應(yīng)原水平(降低61%)，但并沒(méi)有降低哮喘的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[36]。新生兒接受塵螨變應(yīng)原規(guī)避不能降低哮喘的發(fā)生率，但能顯著降低高危兒(存在家族過(guò)敏史)的哮喘和喘鳴發(fā)生率，可見(jiàn)對(duì)哮喘患兒采取塵螨變應(yīng)原規(guī)避并非總是獲益[37]。G?tzsche和Johansen[38]對(duì)哮喘患者規(guī)避室內(nèi)塵螨研究進(jìn)行了薈萃分析，認(rèn)為室內(nèi)塵螨規(guī)避對(duì)哮喘患者沒(méi)有臨床收益，不推薦防塵螨措施應(yīng)用于哮喘。另一項(xiàng)薈萃分析顯示，沒(méi)有足夠的證據(jù)支持使用防塵螨床墊罩能預(yù)防哮喘發(fā)作[26]。

對(duì)于防塵螨措施在兒童哮喘中的應(yīng)用，Platts-Mills[39]認(rèn)為，因?yàn)閴m螨變應(yīng)原規(guī)避措施是多方面及個(gè)體化的，難以形成標(biāo)準(zhǔn)化，所以在此基礎(chǔ)上得到的薈萃分析結(jié)論不準(zhǔn)確。造成既往研究結(jié)論不一的原因，除了統(tǒng)計(jì)分析的缺陷(不同研究方法及不同研究對(duì)象)外，還有生物學(xué)問(wèn)題的探討，如具體何種生物學(xué)參數(shù)及檢測(cè)方式最能明確評(píng)估患者塵螨暴露水平。有研究將個(gè)人變應(yīng)原采集器白天綁在肩帶上，晚上綁在床頭，結(jié)果顯示在床上接觸的塵螨變應(yīng)原只占每日總暴露量的10%左右，變應(yīng)原暴露大多數(shù)發(fā)生在白天的活動(dòng)中[40]，這提示既往研究中測(cè)量采集的塵螨變應(yīng)原水平與個(gè)人實(shí)際接觸的塵螨變應(yīng)原之間存在區(qū)別。Tovey等[41]采用新方法監(jiān)測(cè)個(gè)人在24 h內(nèi)接觸塵螨的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)塵螨接觸量隨時(shí)間而波動(dòng)，且床可能不是接觸塵螨的主要場(chǎng)所。此外，哮喘的發(fā)展及持續(xù)性是由基因-環(huán)境相互驅(qū)動(dòng)，不能忽略個(gè)體的哮喘易感性差異。

對(duì)于防塵螨措施作用的評(píng)價(jià)，各國(guó)指南共識(shí)均有差異，英國(guó)胸科學(xué)會(huì)不推薦在家使用物理和化學(xué)方法降低室內(nèi)塵螨水平，認(rèn)為單一干預(yù)的收益有限，應(yīng)實(shí)施多方面的干預(yù)來(lái)處理所有室內(nèi)哮喘的誘因[42]。英國(guó)過(guò)敏和臨床免疫學(xué)學(xué)會(huì)指出，避免塵螨及其致敏原可能對(duì)致敏患者有益，且通過(guò)多次干預(yù)可能更有臨床益處[43]。我國(guó)兒童過(guò)敏性疾病診斷及治療專家共識(shí)指出，采用恰當(dāng)方式避免接觸已明確的吸入變應(yīng)原是治療氣道過(guò)敏性疾病的有效措施，并指出塵螨的詳細(xì)控制策略[44]。

5 小 結(jié)

目前，在塵螨及其變應(yīng)原與兒童哮喘的研究中，已明確室內(nèi)塵螨及其變應(yīng)原是哮喘誘發(fā)的重要因素，且與兒童哮喘也存在重要聯(lián)系。在臨床工作中，兒科醫(yī)師應(yīng)對(duì)哮喘患兒給出有效的塵螨干預(yù)措施建議，以便減少室內(nèi)的塵螨變應(yīng)原。現(xiàn)階段學(xué)者對(duì)防塵螨措施在兒童哮喘中的作用尚未有統(tǒng)一結(jié)論。因此，未來(lái)需深入探討塵螨的生物學(xué)特性、塵螨變應(yīng)原與機(jī)體相互作用的機(jī)制、各變應(yīng)原之間的影響，以更好地監(jiān)測(cè)塵螨變應(yīng)原暴露情況，制訂更加個(gè)體化防塵螨措施，評(píng)估防塵螨措施在哮喘患兒中的臨床收益，從而有助于探索兒童哮喘防治決策。