韓 瓔 郝立曉

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)作為一種慢性神經(jīng)退行性疾病，目前尚無有效的防治方法，近年關(guān)于AD治療的Ⅲ期臨床試驗亦相繼宣告失敗[1]。為了實現(xiàn)對該疾病的積極有效應(yīng)對，有研究者提出將治療時間點前移[2]。2011年，美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病協(xié)會(National Institute of Aging and Alzheimer′s Association，NIA-AA)聯(lián)合發(fā)表了AD診斷指南，該標準指出，AD作為一個連續(xù)病程，在其臨床前期即已出現(xiàn)Aβ的過量沉積[3]。2014年，主觀認知下降倡議組(Subjective Cognitive Decline-Initiative，SCD-I)提出的AD臨床前期SCD概念成為目前研究熱點[4]。研究顯示，SCD作為AD的早期階段，具有向輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)及AD癡呆轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險，但是目前關(guān)于SCD的診斷仍是AD研究領(lǐng)域的一大難點[4～6]。

一、SCD的定義及概念性診斷框架

1.SCD定義：所謂“主觀”是指自我感覺，獨立于客觀認知測試結(jié)果；“認知”指的是所有認知域，而不僅僅指記憶；“下降”指的是認知能力較前下降。故主觀認知下降是指自我感覺認知水平較前下降。

2.輕度認知障礙前階段的主觀認知下降(pre-MCI SCD)概念性診斷框架:(1)患者自身感覺認知水平較前下降，且這種認知下降是持續(xù)的，與急性事件無關(guān)。 (2)用于區(qū)分 MCI/前驅(qū)期 AD 的客觀神經(jīng)心理檢查在正常范圍。(3)排除MCI、前驅(qū)期AD及癡呆。(4)需除外焦慮、抑郁，或其他神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、藥物濫用、中毒、感染以及其他系統(tǒng)性疾病等導(dǎo)致的認知下降。其中(1)和(2)是必要條件。

3.SCD(plus)概念性診斷框架：為了提高 AD 臨床前期 SCD 診斷的可能性，SCD-I 提出了 SCD(plus)概念性診斷框架，除滿足pre-MCI SCD上述條件外，具備如下特征：(1)主觀下降認知域為記憶，而非其他。(2)起病時間不超過5年。(3)起病年齡≥60歲。(4)總是擔心認知下降。(5)感覺認知比同年齡組表現(xiàn)差。如果有可能獲得如下結(jié)果：(1)認知減退需經(jīng)知情者證實。(2)載脂蛋白 Eε4(ApoEε4)基因型陽性。(3)以及并存腦組織β淀粉樣蛋白(amyloid protein β，Aβ)沉積和腦脊液 Aβ下降、總 tau(T-tau)和磷酸化-tau(p-tau)蛋白升高等證據(jù)。

大腦中Aβ的過量沉積被認為是AD最具特征性的病理改變，處于AD臨床前期的患者已出現(xiàn)Aβ的沉積，而Aβ-正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)能較可靠的檢測老年斑[7,8]。在歐美國家已經(jīng)得到了廣泛研究，但是在我國應(yīng)用還較少，尤其是用于SCD的研究[9]。

二、用于AD疾病診治的Aβ-PET示蹤劑演變歷程

目前氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層顯像(fluorodeoxyglucose positron emission tomography，F(xiàn)DG-PET)與單光子發(fā)射計算機斷層顯像(single photon emission computed tomography，SPECT)功能成像技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于AD和MCI的腦代謝/灌注研究，并發(fā)現(xiàn)隨著AD病情的進展，大腦代謝/灌注改變越明顯。但上述神經(jīng)功能影像在本質(zhì)上反映的是AD患者腦皮質(zhì)萎縮和神經(jīng)元缺失的程度，F(xiàn)DG PET對于輕度病例的敏感度(87%)不如中、重度病例(96%)，特異性尚不滿意(70%左右)，能夠反映腦內(nèi)Aβ淀粉樣蛋白負荷狀態(tài)的分子影像技術(shù)Aβ-PET無疑具有誘人的前景，為SCD的早期診斷和鑒別診斷提供了新的方法[10]。

2004年，第一個被臨床研究廣泛運用且具有良好效度的Aβ-PET示蹤劑-11C匹茲堡化合物(PiB)被批準使用[11]。但是，由于其半衰期(20min)較短，限制了其臨床應(yīng)用。為了彌補這一短板，18F標記的示蹤劑隨之產(chǎn)生(110min)。目前已經(jīng)產(chǎn)生了18F標記的Aβ配體，如18F-florbetapir (AmyvidTM)、18F-flutemetamol(VizamylTM)、18F-florbetaben (NeuraceqTM/BAY94-9172 或AV-1)和18F-NAV4694(AZD4694)[12～15]。2012年4月，18F-florbetapir由美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)獲批使用，同年12月，歐洲藥品管理局等相關(guān)部門推薦其市場授權(quán)。另外，18F-flutemetamol和18F-florbetaben 也已相繼由FDA獲批。其中，GE公司的18F-flutemetamol(Vizamyl)是目前國際上AD診斷廣泛使用且唯一市售的 Aβ-PET成像產(chǎn)品。2017年11月，中國科學(xué)院上海藥物研究所獲批同意進口并采用單一來源的采購方式對其進行采購。

三、Aβ-PET應(yīng)用于SCD診治的研究進展

2012年，Amariglio等[16]為了探索認知正常老年人主觀認知主訴(subjective cognitive complaints, SCC)和PIB淀粉樣蛋白沉積之間的關(guān)系，納入了131例受試者(平均年齡73.5±6.0歲)。研究顯示，SCC和PIB化合物沉積明顯相關(guān)，SCC得分越高，皮層PIB化合物沉積越多，在控制了抑郁癥狀以后，結(jié)論亦相同；相反，淀粉樣蛋白沉積和客觀認知得分(情景記憶和執(zhí)行功能)之間未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)。該研究進一步表明，AD臨床前期SCD階段患者已出現(xiàn)Aβ沉積，此時患者的主觀感覺更重要。而Perrotin等[17]研究顯示，SCD患者Aβ 異常沉積腦區(qū)主要位于右內(nèi)側(cè)前額葉(PFC)及右前/后扣帶回(PCC)，且記憶力自信心下降與淀粉樣蛋白沉積有關(guān)，表明此階段患者的主觀感覺是有客觀依據(jù)的。

2013年，阿爾茨海默病協(xié)會(Alzheimer′s Association，AA)、核醫(yī)學(xué)與分子影像學(xué)會(Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging，SNMMI)組成淀粉樣蛋白影像工作組(Amyloid Imaging Task Force，AIT)，并制定出了3個適合Aβ-PET檢查的使用標準(Appropriate Use Criteria，AUC) ：(1)臨床表現(xiàn)不典型的進展型MCI，確定診斷后，患者將更大獲益。(2)提示AD源性癡呆，但臨床表現(xiàn)不典型或存在可疑的混合病因。(3)早發(fā)進展型認知功能下降患者[9]。無疑，SCD患者也位列其中。

同時為了收集Aβ-PET對診斷不確定且符合AUC使用標準的認知障礙患者在診斷、診斷信心、患者管理以及臨床療效方面的證據(jù)，AA和其他的利益股東美國放射學(xué)院(American College of Radiology，ACR)共同發(fā)起了一個長達4年的大規(guī)模研究-癡呆淀粉樣蛋白掃描證據(jù)(Dementia-Evidence for Amyloid Scanning，IDEAS)研究。該研究于2016年2月開始著手招募受試，旨在通過評價18000名65例以上符合AUC標準的老年人PET臨床使用情況，以進一步提高診斷的準確性，提升診斷的自信心、減少誤診率以及不恰當治療帶來的一些不良事件，如將膽堿酯酶抑制劑(AChEI)應(yīng)用于額顳葉癡呆等。同時，通過Aβ-PET掃描能夠減少一些其他的診斷檢查與化驗，如腦結(jié)構(gòu)檢查(頭MRI/CT)、神經(jīng)心理測試以及FDG-PET等。

研究顯示，Aβ-PET掃描前與掃描后比較，診斷的總變化率為9%～68%。掃描前診斷AD，掃描后診斷變化率為13%～37%。掃描前診斷為非AD，掃描后診斷變化率為14%～62%[18]。對于掃描前不確定的病例，掃描后診斷變化率高達66%。淀粉樣蛋白陽性的病例，掃描后90%～99%獲得了最終的診斷。淀粉樣蛋白陰性的病例，87%～99%也獲得了非AD的病因診斷(如路易體癡呆、額顳葉癡呆以及一些精神性疾病等)。公布淀粉樣蛋白結(jié)果增加了診斷的自信心以及診斷的確定性，同時也改變了患者的管理與治療計劃，改變率為37%～87%，而這些改變主要涉及一些藥物治療、臨床試驗以及基因檢測等方面，減少了誤診率以及錯誤診治帶來的一些不良后果。

同時，為實現(xiàn)利用Aβ-PET提升診斷、改善患者管理以及加速AD修飾治療的目的，歐洲委員會和歐洲制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合行動，啟動了一項為期5年的預(yù)防阿爾茨海默癥淀粉樣蛋白影像研究(Amyloid Imaging to Prevent Alzheimer′s Disease，AMY-PAD)[20]。該研究主要包括兩項子研究，疾病預(yù)后及自然病史研究(Prognostic and Natural History Study，AMYPAD-PNHS)以及診斷和患者管理研究(Diagnostic and Patient Management Study，AMYPAD-DPMS)。該研究除納入AD癡呆以及MCI患者外，亦納入了SCD(plus)人群，區(qū)別與既往研究。該研究通過將目標人群隨機分為3組，第1組(ARM1)為基線期4周之內(nèi)完成PET檢查，而第2組(ARM2)為基線期8個月后進行PET檢查，第3組(ARM3)為醫(yī)生自由開具PET檢查，無具體時間限定?；€期3、6、13個月后分別對比3組的病因診斷、診斷自信心以及傾向于AD診斷的可能性。同時第1組在基線期18個月后再次行PET掃描。主要終點是3個月后，ARM1與ARM2獲得高度自信病因診斷的不同比例，次級終點涉及診斷和診斷信心、診斷/治療管理、健康經(jīng)濟學(xué)與患者相關(guān)結(jié)果，以及圖像定量方法。這一結(jié)果的公布將會影響未來Aβ-PET的報銷問題。

另外，Aβ-PET能用作風(fēng)險分析，就增加/降低AD風(fēng)險而言可以公開其結(jié)果[19]。最新證據(jù)表明，公布認知功能未損害者淀粉樣蛋白沉積結(jié)果能夠降低心理傷害風(fēng)險[20]。基于人群的研究數(shù)據(jù)顯示，50～60歲，Aβ沉積陽性率<5%，60～70歲為10%，70～80歲為25%，而80～90歲為>50%，路易體癡呆陽性率也相對較高[21]。研究顯示，認知正常的Aβ沉積率為10%～44%，很多人死亡之前可能都沒有出現(xiàn)AD癡呆的相應(yīng)癥狀[22]。最近的美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病學(xué)會(National Institute on Aging and Alzheimer′s Association, NIA-AA)標準將其命名為“阿爾茨海默病病理改變”[23]。但是神經(jīng)退行性疾病德國中心正在進行的多中心的縱向認知障礙及癡呆研究(German Center for Neurodegenerative Diseases-Longitudinal Cognitive Impairment and Dementia Study，DELCODE)一階段數(shù)據(jù)顯示，SCD患者與正常對照組比較，腦脊液中的Aβ已經(jīng)出現(xiàn)降低，而Tau和p-Tau比較，未發(fā)現(xiàn)增加趨勢[24]。AD臨床前期SCD階段的Aβ-PET檢查有利于區(qū)分起病不同階段的病理改變。另外，Shelton等[25]研究顯示，一旦患者腦內(nèi)Aβ沉積陽性，只要壽命足夠長，20年后一定會發(fā)病。

綜上所述，Aβ-PET不是確診檢查，它需要結(jié)合臨床資料，如癥狀體征及體格檢查、其它輔助檢查數(shù)據(jù)做出綜合判斷，該檢查對診斷及治療具有很強的參考意義。對于SCD患者是否公布淀粉樣蛋白沉積結(jié)果，取決于患者的需求。對AD高風(fēng)險人群進行早期的Aβ檢查可以對確診人群實施更早的藥物及非藥物干預(yù)，降低醫(yī)療資源的利用(減少其他檢查及醫(yī)療咨詢)，并提高患者的生存質(zhì)量。

四、展 望

鑒于上述原因及研究發(fā)現(xiàn)，Aβ-PET對SCD患者的診斷價值需要后續(xù)研究進一步去驗證。由于目前大部分對Aβ-PET的研究聚焦于該技術(shù)的有效性及對疾病發(fā)病機制的了解，而對評估其臨床應(yīng)用價值的研究相對較少，致使Aβ-PET在臨床運用和成本效益方面缺少明確的證據(jù)支持，諸多醫(yī)療機構(gòu)報銷滯后，影響其推廣。中國AD臨床前期聯(lián)盟組織的建立正在為SCD患者Aβ檢查提供數(shù)據(jù)支持[26～28]。筆者也期待歐洲的AMYPAD研究報告的得出，使關(guān)于該熱點的成本效益問題給出答案，為我國居民健康及醫(yī)療保險的支付者提供參考依據(jù)，也為AD的攻克提供一個新的方向。同時，AD臨床前期SCD患者如何實施精準醫(yī)療，是未來科學(xué)研究工作需要關(guān)注的問題。