邵 為 林 濤 仲海燕 徐恩杰 周許輝

乳腺癌是女性人群中最常見的惡性腫瘤之一，大約有6%的乳腺癌患者在初次就診時(shí)候已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移最常見的是骨轉(zhuǎn)移，也可轉(zhuǎn)移至肺、肝臟和腦[1,2]。超過90%的乳腺癌患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移，這也從側(cè)面反映了目前缺乏有效的手段來預(yù)測乳腺癌的轉(zhuǎn)移部位。

一、乳腺癌轉(zhuǎn)移

有研究者采用乳腺癌轉(zhuǎn)移的小鼠模型，結(jié)合原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移瘤組織及基因分析，建立了特異的基因表達(dá)標(biāo)簽，用來預(yù)測乳腺癌是否會(huì)發(fā)生骨、肺和腦轉(zhuǎn)移[3,4]。結(jié)果顯示，不同基因表達(dá)決定了轉(zhuǎn)移器官的特異性。該研究進(jìn)一步將乳腺癌轉(zhuǎn)移部位與乳腺癌內(nèi)在的5種分子亞型相互關(guān)聯(lián)，即表達(dá)細(xì)胞腔或者上皮標(biāo)志物的細(xì)胞腔A型(luminal A)和細(xì)胞腔B型(luminal B)，過表達(dá)ERBB2致癌基因的HER-2neu型，與正常乳腺分子表型相似的正常相似型(normal-like)，以及高表達(dá)肌上皮或間葉細(xì)胞標(biāo)志物的基底相似型(basal-like)[4]。

研究表明，基底型發(fā)生腦、肺和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率較高，但發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率較低[3]。對于乳腺癌轉(zhuǎn)移的器官特異性的可能機(jī)制，目前的研究認(rèn)為這取決于腫瘤到特異器官的血流類型以及腫瘤細(xì)胞的歸巢能力，而歸巢到器官的過程進(jìn)一步受到靶器官化學(xué)誘導(dǎo)因子，黏附分子和腫瘤細(xì)胞表面相關(guān)受體的調(diào)控。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移會(huì)導(dǎo)致機(jī)體原有的由破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收以及由成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成之間失去平衡。骨轉(zhuǎn)移癌根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)不同分為溶骨性的和成骨性的轉(zhuǎn)移癌，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移主要表現(xiàn)為溶骨性的轉(zhuǎn)移癌[5]。

二、缺氧微環(huán)境與乳腺癌

瘤內(nèi)缺氧是一個(gè)獨(dú)立于臨床診斷和分期的判斷疾病預(yù)后標(biāo)志之一[6]。瘤內(nèi)缺氧通常發(fā)生在實(shí)體瘤細(xì)胞增殖并且氧消耗增加的時(shí)候。由于實(shí)體瘤內(nèi)部血管結(jié)構(gòu)和功能的異常，可獲得的氧氣量會(huì)相應(yīng)減少，有數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌實(shí)體瘤中氧分壓(PO2)范圍為2.5～28.0mmHg(1mmHg=0.133kPa)，平均PO2為10mmHg，而正常乳腺組織為60mmHg，并且PO2<10mmHg與腫瘤的轉(zhuǎn)移瘤和致死率有相關(guān)性[7]。

腫瘤細(xì)胞在應(yīng)對缺氧微環(huán)境時(shí)候會(huì)激活缺氧誘導(dǎo)因子，即HIF-1和HIF-2。HIF-1由一種氧調(diào)控的HIF-1α亞基和一種結(jié)構(gòu)性表達(dá)的HIF-1β亞基組成，起到一種異質(zhì)蛋白的作用[8]。在生理氧濃度狀態(tài)下，HIF-1α亞基被羥基化到脯氨酸殘基564和(或)402，從而導(dǎo)致von Hippel-Lindau(VHL)E3泛素連接酶復(fù)合體引導(dǎo)HIF-1α與蛋白酶結(jié)合從而發(fā)生降解。3種氧依賴的多聚羥化酶[PHD1(多聚羥化酶結(jié)構(gòu)域1)、PHD2和PHD3]控制HIF蛋白豐富度。在低氧狀態(tài)下，多聚羥化酶表達(dá)下降，從而導(dǎo)致HIF-1α富集并且與HIF-1β形成二聚體[9]。HIF-1異質(zhì)二聚體結(jié)合到缺氧應(yīng)答基因的DNA序列5′-RCGTG-3′端，并與如p300之類的共激活蛋白共同作用，從而轉(zhuǎn)錄激活HIF-1目標(biāo)基因。HIF-2α的調(diào)控方式與HIF-1α類似，也是與HIF-1β結(jié)合形成HIF-2異質(zhì)二聚體。雖然HIF-1α與HIF-2α在序列上有極高的相似性，但HIF-2僅能轉(zhuǎn)錄激活部分由HIF-1激活的基因。HIF目標(biāo)基因包括許多與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因，提示該基因可能與乳腺癌患者預(yù)后不良相關(guān)。如果不考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的問題，那么HIF-1α在腫瘤組織中高表達(dá)的乳腺癌患者比低表達(dá)的患者預(yù)后較差[10]。

實(shí)體瘤缺氧微環(huán)境的發(fā)現(xiàn)使得研究者開始探究HIFs在乳腺癌轉(zhuǎn)移中的作用。例如，乳腺上皮細(xì)胞HIF-1α敲除的乳腺癌小鼠肺轉(zhuǎn)移癌的發(fā)生率明顯低于對照組乳腺癌小鼠。將原位移植的人類乳腺癌細(xì)胞注射到有免疫缺陷的小鼠乳房脂肪墊中，發(fā)現(xiàn)HIF-1在乳腺癌血路轉(zhuǎn)移至肺組織的過程中有很重要的作用。因此，尋找能夠盡早識(shí)別出可以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的缺氧微環(huán)境的方法是非常有研究前景的。另外最近的一些綜述也闡述了缺氧微環(huán)境可以促使骨轉(zhuǎn)移瘤的生成[3]。

三、缺氧微環(huán)境加劇乳腺癌骨轉(zhuǎn)移過程

腫瘤細(xì)胞可以通過血管或淋巴管途徑，經(jīng)過侵蝕鄰近組織，從而到達(dá)血液進(jìn)行擴(kuò)散。因此，腫瘤細(xì)胞能夠遷移侵蝕周圍組織，必須減少細(xì)胞間的連接作用，降解細(xì)胞基質(zhì)(ECM)，并且進(jìn)入血管或者淋巴管，這就是內(nèi)滲作用。腫瘤細(xì)胞只能在循環(huán)中存活，而骨轉(zhuǎn)移癌要想發(fā)生，癌細(xì)胞必須黏附到骨髓毛細(xì)血管，通過外滲作用定植于骨髓間隙。許多研究證實(shí)，腫瘤要想轉(zhuǎn)移并在遠(yuǎn)處器官中存活，必須要有適合轉(zhuǎn)移的微環(huán)境[11]。但是在腫瘤進(jìn)展過程中，癌細(xì)胞何時(shí)、何地以及如何轉(zhuǎn)移不得而知。腫瘤的轉(zhuǎn)移很可能發(fā)生在原發(fā)腫瘤演變的早期，甚至發(fā)生在侵蝕作用以前。另一方面，轉(zhuǎn)移也可以發(fā)生在晚期，這是由于腫瘤細(xì)胞對于轉(zhuǎn)移部位微環(huán)境的需要很長的適應(yīng)過程。因此，無論是在原發(fā)部位還是在轉(zhuǎn)移部位，潛在的缺氧微環(huán)境都是促使腫瘤細(xì)胞向遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的重要信號。例如在骨組織中，由于其存在極大的氧梯度，擴(kuò)散的腫瘤細(xì)胞可以在骨髓中感受到這種缺氧微環(huán)境[11]。

一項(xiàng)納入了83例無淋巴結(jié)及明顯的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α蛋白在腫瘤原發(fā)部位中的高表達(dá)與骨髓穿刺液中是否存在癌細(xì)胞有相關(guān)性[1]。這些存在于骨髓中的早期轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞預(yù)示了術(shù)后在骨組織和其他器官會(huì)發(fā)生明顯的轉(zhuǎn)移，更進(jìn)一步說明了HIF-1α在早期轉(zhuǎn)移中的作用。HIF-1α在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的機(jī)制在小鼠模型中得到了進(jìn)一步研究，研究者采用持續(xù)表達(dá)HIF-1α陰性產(chǎn)物的MDA-MB-231細(xì)胞進(jìn)行研究，將MDA-MB-231亞克隆細(xì)胞注射到免疫缺陷小鼠的左心室，讓其隨著血液循環(huán)在骨中形成克隆體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤區(qū)域以及長骨血管密度隨著細(xì)胞中HIF-1表達(dá)量減少而顯著減少；采用shRNA技術(shù)敲除HIF-1α也同樣觀察到溶骨性缺損的減少，癌轉(zhuǎn)移區(qū)血管密度減少，以及生存時(shí)間的延長。研究者進(jìn)一步將C3H10T1/2鼠胚胎成纖維母細(xì)胞以及鼠初級顱骨成骨細(xì)胞暴露于缺氧微環(huán)境或者持續(xù)激活HIF-1α的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的分化受到抑制，并能促進(jìn)破骨細(xì)胞形成[12]。

四、缺氧微環(huán)境與上皮-間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化(EMT)

上皮間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化(EMT)指的是上皮細(xì)胞失去極性并且向間葉細(xì)胞形態(tài)轉(zhuǎn)化，是腫瘤瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要方式[13]。與EMT相關(guān)的缺氧誘導(dǎo)基因已經(jīng)被證實(shí)存在于多種癌細(xì)胞中。相關(guān)基因包括SNAIL1、SLUG(SNAIL2)和TWIST可以下調(diào)上皮細(xì)胞鈣黏蛋白表達(dá)，這種蛋白對于黏附連接很重要，在細(xì)胞間的黏附以及組織結(jié)構(gòu)的維持起到重要功能。上皮細(xì)胞鈣黏蛋白表達(dá)的喪失或減少通常發(fā)生在晚期癌組織侵襲性的頭端[14]。許多針對乳腺癌的細(xì)胞學(xué)的研究表明，缺氧微環(huán)境會(huì)導(dǎo)致上皮細(xì)胞鈣黏蛋白、SNAIL1和SLUG的轉(zhuǎn)錄抑制因子表達(dá)增加，這一過程受到NOTCH1信號通路以及由SNAIL1和SLUG操縱子轉(zhuǎn)錄激活的HIF-1調(diào)控[15]。另有研究表明，在MDA-MB-231骨轉(zhuǎn)移衍生細(xì)胞系(BO1833)中，上皮細(xì)胞鈣黏蛋白通過HIF-1依賴的PPAR-γ途徑的調(diào)控會(huì)上調(diào)其表達(dá)。

HIF-1α可以直接調(diào)控乳腺癌細(xì)胞中TWIST的表達(dá)。在胚胎發(fā)育過程中，TWIST可以促進(jìn)原腸胚的形成以及中胚層的分化。在乳腺癌中，TWIST的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致上皮細(xì)胞鈣黏蛋白介導(dǎo)到的細(xì)胞間的黏附作用喪失，間葉細(xì)胞標(biāo)志物上調(diào)，以及誘導(dǎo)細(xì)胞能動(dòng)性。體外實(shí)驗(yàn)中，缺氧微環(huán)境或者HIF-1α過表達(dá)會(huì)通過TWIST機(jī)制誘導(dǎo)非轉(zhuǎn)移性乳腺癌產(chǎn)生轉(zhuǎn)移表型；TWIST微小干擾RNA(siRNA)可以逆轉(zhuǎn)該效應(yīng)[15]。除了TWIST之外，AXL(一種受體酪氨酸激酶)最近被證實(shí)為一種新HIF靶基因,它可以促進(jìn)VHL缺乏或缺氧微環(huán)境中的癌細(xì)胞的EMT、侵襲和轉(zhuǎn)移。最新的文獻(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)了AXL可以促進(jìn)許多種類的癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，包括乳腺癌、卵巢癌以及肺癌[3]。

轉(zhuǎn)錄抑制因子ZEB1被認(rèn)為具有啟動(dòng)癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移的潛能，ZEB1通過激活MMP-1誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的形成；ZEB1還可促進(jìn)BMP抑制基因的轉(zhuǎn)錄，并可以通過miR-200家族間接抑制BMP抑制子的降低。最后，ZEB1基因表達(dá)可以促進(jìn)由BMP抑制子介導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化。在大腸癌細(xì)胞中，HIF-1α可以直接結(jié)合到ZEB1近端操縱子中的缺氧應(yīng)答原件(HRE)，從而導(dǎo)致ZEB1轉(zhuǎn)錄激活和表達(dá)增加。另外，ZEB1基因表達(dá)的下調(diào)可以抑制由HIF-1α誘導(dǎo)的EMT和細(xì)胞侵襲[16]。

五、HIF調(diào)控的腫瘤侵襲和內(nèi)滲作用

研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)體瘤的侵襲端可以檢測到HIF-1α高表達(dá)。侵襲性腫瘤細(xì)胞可以通過激活的金屬蛋白酶基質(zhì)(MMPs)以及肽鏈內(nèi)切酶降解基膜(ECM)。MMP-2和MMP-9可以降解作為基膜主要成分的Ⅳ型膠原纖維。缺氧可以通過HIF-1過程增加MMP-2和MMP-9的表達(dá)及活性，而乳腺癌中MMP-2水平增加與預(yù)后不良具有相關(guān)性[17]。缺氧微環(huán)境除了會(huì)導(dǎo)致由胞外蛋白裂解作用激活的分泌型MMPs產(chǎn)生量增加外，也會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞膜通過直接將HIF-2結(jié)合到MMP14基因位點(diǎn)的HRE來連接MT1-MMP。

雖然ECM被蛋白酶降解已經(jīng)被證實(shí)為腫瘤細(xì)胞侵襲的一個(gè)重要機(jī)制，但是近年來研究表明，膠原纖維(尤其是Ⅰ型膠原纖維)可以在細(xì)胞侵襲過程中提供遷移途徑。在進(jìn)展型乳腺癌的小鼠模型的組織中發(fā)現(xiàn)，乳腺癌表現(xiàn)為局部膠原纖維沉積增加，這可能在腫瘤早期就已經(jīng)形成。隨著腫瘤體積增加，膠原纖維逐漸被強(qiáng)化、成束以及排列成線性[18]。許多研究觀察到腫瘤細(xì)胞更傾向于沿著膠原纖維束進(jìn)行侵襲。另外，膠原纖維排列成線型的類型及程度對于乳腺癌具有評估其預(yù)后的價(jià)值。

在乳腺癌中，HIF-1α可以促進(jìn)膠原纖維的生物合成以及線性排列，該過程是在缺氧微環(huán)境中，通過轉(zhuǎn)錄激活膠原脯氨酰基(P4HA1、P4HA2)以及膠原賴氨?；?PLOD1、PLOD2)羥化酶而實(shí)現(xiàn)的，同時(shí)賴氨酰氧化酶家族(LOX、LOXL2和LOXL4)也參與了該過程[6]。適當(dāng)?shù)牧u基化作用可以促使新合成的前膠原多肽鏈折疊成穩(wěn)定的三螺旋結(jié)構(gòu)，接著該產(chǎn)物會(huì)分泌到細(xì)胞外間隙之中。在人類乳腺癌細(xì)胞種植的免疫缺陷小鼠模型中，無論敲除HIF-1α、P4HA1或P4HA2哪一個(gè)基因，都會(huì)導(dǎo)致腫瘤纖維化減少，同時(shí)無論敲除P4HA1或P4HA2中哪一個(gè)基因都會(huì)使得癌細(xì)胞完全失去肺和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特性[19]。然而，敲除PLOD2基因并不會(huì)抑制膠原纖維的沉積，但是會(huì)使得膠原纖維形成交聯(lián)，從而影響乳腺癌的轉(zhuǎn)移。

六、缺氧微環(huán)境與外滲作用

外滲作用包括對腫瘤細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)控，而HIF基因可以促進(jìn)外滲作用。L1CAM是一種可以被HIFs轉(zhuǎn)錄激活的蛋白，具有通過與整合素、神經(jīng)纖毛蛋白抗體1和CD24的嗜同種作用或異嗜性作用產(chǎn)生的細(xì)胞黏附作用。研究表明，乳腺癌細(xì)胞暴露在缺氧環(huán)境中48h就會(huì)增加對于血管內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cell，ECs)的黏附，而不表達(dá)HIF-1或者L1CAM的則會(huì)減少對ECs的黏附。采用細(xì)胞工程學(xué)的方法使得MDA-MB-231細(xì)胞中HIF-1的表達(dá)水平低于基線水平并將L1CAM過表達(dá)，接著將該細(xì)胞注入小鼠循環(huán)系統(tǒng)，與注入正常的MDA-MB-231小鼠比較，外滲作用有所增強(qiáng)[20,21]。缺氧也會(huì)誘導(dǎo)與L1CAM蛋白相互作用的CD24的表達(dá),而HIF-1α過表達(dá)會(huì)增加CD24的mRNA和蛋白水平。與L1CAM相似，shRNA的表達(dá)會(huì)減少CD24的水平進(jìn)而減少腫瘤轉(zhuǎn)移，而在HIF-1α敲除癌細(xì)胞中CD24會(huì)顯著過表達(dá)。雖然這些實(shí)驗(yàn)并未在乳腺癌細(xì)胞中進(jìn)行，但是根據(jù)免疫組化的結(jié)果，早期侵襲性乳腺癌的不良預(yù)后與CD24的表達(dá)相關(guān)。以上研究說明，HIF-1具有調(diào)控CD24在乳腺癌中過表達(dá)的潛能。另外也有研究表明，血管生成素樣類似物4(ANGPTL4)與L1CAM作為HIF誘導(dǎo)的蛋白也被證實(shí)參與了乳腺癌細(xì)胞的外滲作用[21]。

七、缺氧與骨組織歸巢微環(huán)境

乳腺癌細(xì)胞歸巢到轉(zhuǎn)移部位可能是腫瘤細(xì)胞趨化因子受體和靶器官配體分泌的共同引導(dǎo)的作用?；|(zhì)細(xì)胞源性因子1(SDF-1)/趨化因子受體(CXCR4)信號復(fù)合體在骨轉(zhuǎn)移中可能起到重要的作用。例如，SDF-1在骨髓基質(zhì)細(xì)胞中十分豐富。表達(dá)編碼SDF-1和CXCR4的基因在多種細(xì)胞中均會(huì)受到缺氧狀態(tài)下HIF依賴途徑的誘導(dǎo)[18]。在體外實(shí)驗(yàn)中利用srRNA抑制CXCR4的表達(dá)，或者用相應(yīng)抗體或者肽鏈進(jìn)行中和封閉，可以抑制腫瘤肺轉(zhuǎn)移。另外，SDF-1/CXCR4在缺氧微環(huán)境中會(huì)合成小管，乳腺癌細(xì)胞會(huì)黏附到ECs上并且通過HIF依賴途徑刺激跨越內(nèi)皮細(xì)胞遷移。抑制CXCR4或者用SDF-1中和抗體處理ECs后，乳腺癌細(xì)胞黏附及通過人類臍靜脈上皮細(xì)胞(HUVEC)遷移顯著減少。因此，CXCR4可以作為一種用來預(yù)測存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者是否會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物[5,19]。缺氧微環(huán)境，HIF依賴表達(dá)的趨化因子，以及相應(yīng)的配體如CXCR6、CCR5和CCL5已經(jīng)被證實(shí)可以增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞直接遷移能力。除了CXCR4之外，CTGF和骨橋蛋白(OPN)也是癌細(xì)胞歸巢或黏附到骨組織的重要基因[22，23]。

八、在骨組織中缺氧微環(huán)境對破骨細(xì)胞的調(diào)控

骨組織包含多種骨髓源性的細(xì)胞(BMDCs)，包括造血干細(xì)胞、間葉細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞，以及骨組織缺氧區(qū)域。一旦癌細(xì)胞到達(dá)骨髓，該細(xì)胞就會(huì)黏附到骨基質(zhì)，并且促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，從而形成腫瘤的骨轉(zhuǎn)移，其中骨組織中的缺氧微環(huán)境也發(fā)揮著相應(yīng)的作用。例如，HIF-1α受到缺氧而激活，從而促進(jìn)骨原始細(xì)胞聚集，并且影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化以及活性。乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子作用于骨組織微環(huán)境的宿主細(xì)胞，從而促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，增強(qiáng)骨重吸收作用。有趣的是，缺氧微環(huán)境可以誘導(dǎo)前列腺、乳腺以及結(jié)腸癌細(xì)胞中甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)的分泌以及基因的表達(dá)。乳腺癌細(xì)胞中PTHrP的表達(dá)可以破壞溶解骨組織。PTHrP的轉(zhuǎn)錄可以由HIF-2α通過結(jié)合PTHrP基因操縱子區(qū)域中缺氧應(yīng)答原件進(jìn)行增強(qiáng)[7,20]。

由于腫瘤細(xì)胞在骨組織中可以保留于缺氧微環(huán)境，PTHrP的分泌可以在骨組織中增強(qiáng)。PTHrP的表達(dá)量為原位腫瘤中的60%，但在正常乳腺組織中不表達(dá)。一項(xiàng)對照研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的原發(fā)病灶中可以檢測到92%的PTHrP陽性率，而非骨轉(zhuǎn)移癌患者的骨組織中僅為17%,這說明PTHrP在原發(fā)灶中的表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤在骨組織中傾向性定植和生長。核因子(NF-κB)受體激活劑配體(RANKL)以及其同源受體RANK是調(diào)控破骨細(xì)胞功能和生存的重要調(diào)節(jié)因子。有研究表明，抑制RANKL可以阻止腫瘤誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成，保護(hù)骨組織免于破壞，并且可以抑制骨轉(zhuǎn)移癌的進(jìn)展。缺氧微環(huán)境可以誘導(dǎo)RANK和RANKL的mRNA以及蛋白在MDA-MB-231以及MCF-7乳腺癌細(xì)胞中生成，并且可以加速RANKL介導(dǎo)的癌細(xì)胞遷移。除了RANKL外，缺氧還可以誘導(dǎo)腎上腺髓質(zhì)激素的生成，從而可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞在骨組織中的增殖，擴(kuò)大骨轉(zhuǎn)移癌形成的溶骨性缺損。

綜上所述，目前關(guān)于乳腺癌的研究多采用肺作為轉(zhuǎn)移靶器官的模型，而對于骨轉(zhuǎn)移的模型較少有報(bào)道。值得注意的是如果要進(jìn)一步證實(shí)動(dòng)物模型中轉(zhuǎn)移癌研究的相關(guān)結(jié)論，必須要獲得轉(zhuǎn)移癌患者相應(yīng)組織標(biāo)本，由于治療手段及倫理學(xué)的限制，相關(guān)工作較難開展。雖然缺氧微環(huán)境在乳腺癌轉(zhuǎn)移的作用仍未能明確，但是眾多研究表明，缺氧誘導(dǎo)的相關(guān)基因的表達(dá)在促進(jìn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要的作用。HIF-1α的表達(dá)水平有望成為乳腺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素，該指標(biāo)對于預(yù)測乳腺癌轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)度具有重要意義。因此，后續(xù)對于缺氧微環(huán)境導(dǎo)致乳腺癌轉(zhuǎn)移特異性的相關(guān)機(jī)制研究仍然十分重要，這或許可以成為治療乳腺癌轉(zhuǎn)移的新靶點(diǎn)。