早產(chǎn)兒真菌敗血癥的診療進(jìn)展

楊立穎，馬建榮

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房，北京 100026)

近年來，隨著早產(chǎn)兒醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(neonatal intensive care unit，NICU)搶救早產(chǎn)兒和超早產(chǎn)兒的成功率越來越高。然而，由于早產(chǎn)兒的生理病理特點(diǎn)及侵入性操作(臍靜脈及外周中心靜脈導(dǎo)管)的廣泛使用、廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，早產(chǎn)兒真菌敗血癥的發(fā)生率逐年升高，其中最常見的為念珠菌感染。真菌敗血癥是NICU的一個(gè)嚴(yán)重問題，是導(dǎo)致早產(chǎn)兒患病及死亡的重要原因之一[1]。文獻(xiàn)報(bào)道，真菌感染占晚發(fā)早產(chǎn)兒感染的9%[2]，NICU早產(chǎn)兒真菌敗血癥的發(fā)生率為0.04%～0.2%，其中念珠菌感染在NICU的發(fā)生率為2.4%～9.0%，死亡率為25%[3-6]。在我國NICU中，念珠菌敗血癥的發(fā)生率為1.3%～9%，而在極低出生體重患兒中，念珠菌敗血癥的發(fā)生率為8.5%～30.3%[2]。早產(chǎn)兒敗血癥尤其是真菌敗血癥，通常是致命的，其死亡率可達(dá)1.06%～2.43%，且還可以引起壞死性小腸結(jié)腸炎和嚴(yán)重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變[7]?，F(xiàn)就早產(chǎn)兒真菌敗血癥的診療進(jìn)展予以綜述，以為研究及探討其發(fā)病情況提供參考依據(jù)。

1 真菌敗血癥的病因、診斷及臨床表現(xiàn)

1.1病因 早產(chǎn)兒的真菌感染主要是白色念珠菌(43.5%)和近平滑念珠菌(33.3%)[2]。在對中國11家醫(yī)院的NICU調(diào)查中，白色念珠菌感染是最常見的菌種，且念珠菌感染可隨地域不同而改變[8]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，垂直傳播(病原體主要來源于母親泌尿生殖道)通常為白色念珠菌感染，而水平傳播主要為近平滑念珠菌感染，原因?yàn)橹行撵o脈置管[9-10]。引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染最常見的致病菌為白色念珠菌，而近平滑念珠菌很少引起播散性腦膜炎[11]。在早產(chǎn)兒中使用中心靜脈置管會導(dǎo)致近平滑念珠菌感染逐漸增加，據(jù)估計(jì)，極低出生體重兒中約2.5%的血液感染由真菌病原學(xué)引起[12]，但真菌敗血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也可以通過母體垂直獲得以及從NICU環(huán)境水平獲得定植而增加。真菌感染的危險(xiǎn)因素除包括出生孕周、出生體重、接觸第三代頭孢菌素抗生素、長期機(jī)械通氣、住院時(shí)間長等外，還包括深靜脈置管、長期使用皮質(zhì)激素、醫(yī)護(hù)人員的手和病房的空氣等，這些因素均可造成侵襲性真菌感染[13-14]。

1.2診斷 診斷早產(chǎn)兒敗血癥并不容易，因?yàn)榻?jīng)常出現(xiàn)類似于敗血癥的非感染性疾病，特別是在極低出生體重早產(chǎn)兒中，由于缺乏最佳的診斷標(biāo)準(zhǔn)，雖然金標(biāo)準(zhǔn)仍是血培養(yǎng)分離出真菌，但并不是所有真菌敗血癥全部能分離出病原體，侵襲性感染可發(fā)生在看似無癥狀的早產(chǎn)兒中，所以應(yīng)綜合評估病史和危險(xiǎn)因素來診斷真菌敗血癥[15]。

目前，我國真菌敗血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)仍參照中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組制訂的新生兒敗血癥確診標(biāo)準(zhǔn)，并要求兩個(gè)部位的血標(biāo)本均要培養(yǎng)出同一種真菌[16]。血培養(yǎng)是新生兒敗血癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”，故應(yīng)至少取1 mL全血接種到血培養(yǎng)瓶，但即使是這樣，仍有多達(dá)25%的早產(chǎn)兒真菌敗血癥血標(biāo)本無法培養(yǎng)出真菌，且取血量越多，其陽性率越高[15]。

此外，其他細(xì)菌學(xué)診斷包括：①腦脊液評估，是診斷腦膜炎的必要條件。如果患兒有穩(wěn)定的心肺和凝血狀態(tài)，建議對所有疑似膿毒癥或經(jīng)血液培養(yǎng)證實(shí)為菌血癥的患兒進(jìn)行腰部穿刺以確定是否存在腦膜炎。有研究顯示，23%的菌血癥患兒存在腦膜炎，38%的患兒血液中未分離出病原體，這強(qiáng)調(diào)了腦脊液檢查的重要性[17-18]。②尿培養(yǎng)，主要針對那些高度懷疑但未被證實(shí)感染的極低出生體重兒。有學(xué)者認(rèn)為，若從極低出生體重兒尿中分離出念珠菌，結(jié)合其他侵襲性感染的證據(jù)，應(yīng)及時(shí)開始治療[19]。③氣管插管分泌物培養(yǎng)，這種方法無太大診斷價(jià)值，它可能反映的是定植而不是感染。④其他，如膽汁、胸腔積液、腹水等體液培養(yǎng)，在早產(chǎn)兒中更為少見。

除血液、腦脊液和尿液培養(yǎng)外，非培養(yǎng)基的實(shí)驗(yàn)室測試也可能有助于識別受感染早產(chǎn)兒，并決定抗菌治療的持續(xù)時(shí)間。當(dāng)基于培養(yǎng)的方法不確定時(shí)，非基于培養(yǎng)的測試可能起到輔助作用，包括主要組織相容性復(fù)合體 Ⅱ、腫瘤壞死因子-α、CD64、血小板、C反應(yīng)蛋白等[15]。

真菌培養(yǎng)雖然是診斷早產(chǎn)兒真菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)，但其陽性率并非100%，血培養(yǎng)檢查念珠菌的靈敏度僅為50%～80%[20]；且其培養(yǎng)時(shí)間長、易誤診，可出現(xiàn)假陰性結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，采用多重串聯(lián)聚合酶鏈反應(yīng)聯(lián)合β-D-葡聚糖測定技術(shù)檢測真菌的靈敏度為90%，特異度為79.5%[21]。因此，這種方法在今后的臨床工作中可能會越來越有意義。

1.3臨床表現(xiàn) 與其他細(xì)菌性敗血癥相比，真菌敗血癥無特殊臨床表現(xiàn)，在發(fā)病期很難鑒別。在早產(chǎn)兒中，其顯著臨床特征包括全身性感染癥狀，如發(fā)熱、體溫過低、心動(dòng)過速、發(fā)育遲緩、嗜睡，但在很多病例中，這些癥狀和體征均不存在[22]。真菌敗血癥可累及多個(gè)器官，如肺、眼、腎、腦、腦膜、骨及關(guān)節(jié)等，當(dāng)真菌感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)后會導(dǎo)致不同程度的預(yù)后不良[22]。在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，會出現(xiàn)感染指標(biāo)的明顯變化，如外周血白細(xì)胞總數(shù)明顯升高(>20×109/L)或降低(<5×109/L)，并伴有血小板明顯減少(<100×109/L)，C反應(yīng)蛋白呈中、重度升高及降鈣素原的增加。在早產(chǎn)兒外周血常規(guī)檢查中，特別是晚期早產(chǎn)兒，出現(xiàn)不明原因的血小板明顯減少時(shí)，需高度警惕真菌感染。且腦脊液的檢查可出現(xiàn)腦膜炎的表現(xiàn)，如細(xì)胞數(shù)增多、蛋白水平升高、腦脊液真菌培養(yǎng)陽性等。平均血小板體積與血小板分布寬度在發(fā)生真菌感染時(shí)增加，其原因?yàn)檎婢腥緯r(shí)血小板破壞增多、消耗增多及血小板分布異常導(dǎo)致血栓前狀態(tài)，血小板減少[23]。此外，C反應(yīng)蛋白水平升高和血小板降低可作為真菌感染的標(biāo)志，且還可以輔助評估抗真菌治療的有效性[24]。

可見，真菌敗血癥的診斷要結(jié)合患兒的臨床表現(xiàn)及一些特異性和非特異性的實(shí)驗(yàn)室檢查方法最終明確診斷。

2 治 療

一旦確診早產(chǎn)兒真菌感染，應(yīng)積極治療，以降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率。且需根據(jù)藥物敏感性選擇合理藥物，對于有真菌敗血癥高危因素的早產(chǎn)兒尤其是極低和超低出生體重兒，一旦臨床表現(xiàn)出真菌感染癥狀，在血培養(yǎng)結(jié)果出來之前可經(jīng)驗(yàn)性使用抗真菌治療。但也有研究表明，早產(chǎn)兒真菌敗血癥死亡率與性別、出生地、妊娠孕周、危險(xiǎn)因素、住院時(shí)間、抗生素接觸或接受抗真菌預(yù)防無關(guān)[25]。

2.1抗真菌藥物治療

2.1.1多烯類 兩性霉素B是多烯類抗真菌藥物，是目前最可靠和廣譜的真菌治療藥物[26]。但使用兩性霉素B存在一些不良反應(yīng)，最主要的為輸液相關(guān)反應(yīng)和腎毒性。為提高兩性霉素B的治療效果，有公司研制出了兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物、兩性霉素B脂質(zhì)體和兩性霉素B膠體分散體3種脂質(zhì)相關(guān)制劑。這3種制劑的脂質(zhì)組成有很大差別，并導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)參數(shù)顯著不同，其中兩性霉素B脂質(zhì)體療效和安全性最佳。在發(fā)達(dá)國家，對于大多數(shù)侵襲性真菌感染的治療，兩性霉素B脂質(zhì)制劑作為較傳統(tǒng)兩性霉素B更安全的替代品廣泛應(yīng)用，且具有相同的療效。隨著成本的持續(xù)下降，及有效性和安全性的不斷提高，這些藥物將成為主要的抗真菌藥物。但兩性霉素B脂質(zhì)制劑在國內(nèi)價(jià)格較高，而真菌敗血癥的藥物療程長，故其在國內(nèi)未成為一線用藥。

2.1.2三唑類 目前，臨床上常用的抗真菌感染藥物為氟康唑。其可以經(jīng)靜脈或口服給藥，對約95%新生兒中的常見念珠菌有抑制作用。但如果接受氟康唑預(yù)防的早產(chǎn)兒發(fā)生侵襲性念珠菌病，則推薦使用不同類別的抗真菌藥物。藥動(dòng)學(xué)表明，每天6～12 mg/kg氟康唑可達(dá)到治療早產(chǎn)兒念珠菌病的血清濃度；而早產(chǎn)兒真菌感染以念珠菌最常見，故目前首選氟康唑治療，劑量為6 mg/(kg·d)，每日1次，靜脈滴注(時(shí)間>30 min)，療程為4～6周[27]。Rios等[28]對早產(chǎn)兒侵襲性念珠菌病的研究顯示，與安慰劑組和未接受預(yù)防性治療組相比，接受氟康唑預(yù)防性治療組的侵襲性念珠菌病發(fā)生率降低；同時(shí)他們還評估了念珠菌的定植情況，結(jié)果顯示接受氟康唑預(yù)防性治療組患者的定植比例低于安慰劑組或未接受預(yù)防性治療組。美國一項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn)評估了氟康唑預(yù)防早產(chǎn)兒真菌敗血癥的有效性和安全性，結(jié)果表明氟康唑預(yù)防降低了侵襲性念珠菌病的發(fā)生率[29]。

2.1.3棘球白素類藥物 棘球白素類藥物是通過真菌天然產(chǎn)物的化學(xué)修飾產(chǎn)生的半合成脂肽，具有優(yōu)良的軟組織和骨穿透性，在肝脾念珠菌病和骨髓炎中有應(yīng)用[30-31]。目前，卡泊芬凈和米卡芬凈為最常用棘球白素類藥物，具有相對較高的敏感性和安全性。此類藥物不易通過血腦屏障，故如果存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的可能性，應(yīng)考慮使用其他易通過血腦屏障的藥物，如兩性霉素或氟康唑。在未知或無法評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的情況下，棘球白素類可與兩性霉素或氟康唑聯(lián)合使用。因此，對于可疑或公認(rèn)的新生兒念珠菌病，沒有最佳的抗真菌藥物；應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)和抗真菌藥物的臨床經(jīng)驗(yàn)來指導(dǎo)藥物的選擇。

2.2推薦性治療 目前，氟康唑仍為早產(chǎn)兒最常用的藥物，其次為脂質(zhì)體兩性霉素B和卡泊芬凈[32]。迅速開始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療(在知道陽性培養(yǎng)物之前)，是有效治療早產(chǎn)兒真菌敗血癥的先決條件，從而能在不損害神經(jīng)發(fā)育的情況下提高存活率[33]。經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)基于特定NICU的流行病學(xué)；早產(chǎn)兒出現(xiàn)任何真菌感染的臨床表現(xiàn)或微生物學(xué)證據(jù)均應(yīng)得到及時(shí)治療，并考慮其是否為播散性疾病和血源性念珠菌腦膜腦炎[34]。應(yīng)對所有疑似播散性真菌敗血癥的早產(chǎn)兒進(jìn)行腰部穿刺和視網(wǎng)膜檢查，如果血培養(yǎng)持續(xù)陽性，建議對頭部、心臟和腎臟進(jìn)行超聲檢查，以排除播散性真菌感染[33]。且如果臨床技術(shù)條件允許，可移除中心靜脈導(dǎo)管，以減少持續(xù)存在于中心靜脈導(dǎo)管的念珠菌菌落[34]。然而，關(guān)于新生兒抗真菌治療的時(shí)間尚未達(dá)成共識，大多數(shù)NICU在陰性培養(yǎng)后至少治療14 d[35]。且治療終末器官感染(心內(nèi)膜炎和腎臟感染)的時(shí)間也不明確，推薦使用6周或更長時(shí)間[36]。

2.3非藥物治療 早產(chǎn)兒真菌敗血癥不僅需要使用抗真菌藥物，還需采取綜合治療，確定真菌感染時(shí)，需要在48 h內(nèi)拔出中心靜脈導(dǎo)管，根據(jù)病情在其他部位重新置管[35]。同時(shí)，也可根據(jù)病情予以對癥支持治療，如采取周圍靜脈營養(yǎng)補(bǔ)充足夠能量、靜脈注射丙種球蛋白提高機(jī)體免疫、輸紅細(xì)胞糾正貧血、血漿支持等。靜脈注射免疫球蛋白在早產(chǎn)兒敗血癥治療中的潛在益處來自補(bǔ)充免疫球蛋白，其可能通過增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞毒性和改善中性粒細(xì)胞功能來激活免疫反應(yīng)[15]。對于有低血壓休克者，應(yīng)該積極給予血管活性藥物(多巴胺、多巴酚丁胺等)對癥處理。

3 預(yù) 防

目前，雖然大多數(shù)真菌敗血癥無臨床特異性，但一旦引起并發(fā)癥則非常嚴(yán)重，因此預(yù)防感染至關(guān)重要。當(dāng)感染發(fā)生時(shí)，須及時(shí)使用適當(dāng)?shù)目咕鷦┻M(jìn)行治療。由于真菌診斷的局限性，其發(fā)生率可能較目前報(bào)道的要高，尤其是早產(chǎn)兒因自身免疫功能差(皮膚屏障功能差、蛋白水平低)易發(fā)生真菌感染，感染后可導(dǎo)致嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，所以預(yù)防是最優(yōu)策略。與非新生兒期的念珠菌病相比，新生兒(尤其是早產(chǎn)兒)侵襲性念珠菌病的結(jié)局更差，且新生兒真菌血癥的持續(xù)時(shí)間顯著延長，感染性休克發(fā)生率、感染死亡率和住院死亡率高于兒童[37]。

有研究顯示，自預(yù)防使用氟康唑以來，非白色念珠菌感染在極低出生體重兒真菌感染中也呈上升趨勢[38]。在出生后6周內(nèi)預(yù)防性給予氟康唑?qū)π律鷥耗钪榫念A(yù)防有效、安全，但對耐藥性無影響[39]。Abou Jaoude等[40]的研究顯示，在2007—2011年出生體重<900 g的超早產(chǎn)兒中，預(yù)防使用氟康唑的早產(chǎn)兒真菌敗血癥的發(fā)生率由46.2%下降至24.7%。有研究對出生體重<750 g的早產(chǎn)兒預(yù)防性靜脈注射或口服氟康唑，劑量為6 mg/kg，每周2次，結(jié)果顯示其達(dá)到了預(yù)防早產(chǎn)兒侵襲性念珠菌病的目的[41]。目前，預(yù)防性應(yīng)用氟康唑的推薦劑量為3 mg/(kg·次)，每周3次，每隔2周減少1次，療程為6周[42]。但也有研究顯示，預(yù)防使用氟康唑并沒有降低早產(chǎn)兒真菌敗血癥的發(fā)生率及死亡率[43]。

有文獻(xiàn)報(bào)道，益生菌補(bǔ)充劑(特別是乳酸桿菌)能降低NICU早產(chǎn)兒真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，益生菌在減少口腔、陰道和腸道真菌定植方面有積極作用，且能緩解臨床癥狀；在某些情況下，還能降低危重患者侵襲性真菌感染的發(fā)生率[44-45]。母乳中含有大量增強(qiáng)免疫力的物質(zhì)，如乳鐵蛋白等。有研究指出，母乳喂養(yǎng)可以降低NICU感染的發(fā)生率[46]。

此外，降低侵襲性念珠菌病的風(fēng)險(xiǎn)還包括治療有癥狀的陰道念珠菌病，從而減少分娩時(shí)垂直傳播引起的真菌定植。同時(shí)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該規(guī)范醫(yī)療操作，減少醫(yī)源性感染的機(jī)會；加強(qiáng)無菌操作(靜脈營養(yǎng)液的配置、侵襲性操作)及手衛(wèi)生；合理使用抗生素，避免濫用激素和免疫抑制劑；加強(qiáng)新生兒病房的院內(nèi)感染監(jiān)測，盡早胃腸內(nèi)喂養(yǎng)；對于早產(chǎn)兒長期使用機(jī)械通氣并長期使用廣譜抗生素者，應(yīng)密切關(guān)注深部真菌感染的可能，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。

4 小 結(jié)

早產(chǎn)兒真菌敗血癥的病死率非常高，但發(fā)病時(shí)無特異性臨床表現(xiàn)，若未及時(shí)發(fā)現(xiàn)，可引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒的生命及健康。目前，診斷真菌敗血癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍為血培養(yǎng)，但其他一些非特異性的化驗(yàn)檢查也能輔助診斷早產(chǎn)兒真菌敗血癥。氟康唑是理想的預(yù)防性藥物，但臨床醫(yī)師也應(yīng)該提高警惕，對于早產(chǎn)兒真菌敗血癥應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，并合理實(shí)施預(yù)防方案。未來，應(yīng)積極研究真菌感染早期的診斷方法，提高診斷的準(zhǔn)確性和敏感性，評估抗真菌藥物的安全性，以制訂更合理的早產(chǎn)兒真菌感染藥物預(yù)防方案。