張玉龍，曾 焱，成黎明，謝 超，苗 瓊，陳春燕

(昆明市兒童醫(yī)院麻醉科，昆明 650034)

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)指早產(chǎn)兒未血管化的視網(wǎng)膜暴露于高濃度氧，引起毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管閉塞，刺激纖維血管組織增生，輕者引起斜視、弱視等并發(fā)癥，重者可引起牽拉性視網(wǎng)膜脫離，甚至失明。1942年，ROP由Terry首先報道，1984年由世界眼科學(xué)會正式命名為ROP[1-2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，ROP已成為世界范圍內(nèi)小兒失明的主要原因，占兒童致盲原因的6%～18%[3]。隨著我國助孕醫(yī)學(xué)的發(fā)展以及高齡產(chǎn)婦的增加和二胎政策的放開，早產(chǎn)兒出生率呈上升趨勢，每年有300 000～400 000早產(chǎn)兒發(fā)生ROP，20 000～30 000患兒存在失明風(fēng)險，早產(chǎn)兒胎齡越小，體重越低，發(fā)生ROP的概率越高[4]。根據(jù)中國ROP篩查指南，出生孕周<32周或體重<2 000 g可作為ROP的篩查標(biāo)準(zhǔn)，篩查時間為出生后4～6周或矯正胎齡31～32周開始[5]。早產(chǎn)兒體重低，各器官發(fā)育不全，免疫力低，當(dāng)機(jī)體受到缺氧、疼痛、手術(shù)等傷害性刺激時，會發(fā)生一系列的應(yīng)激反應(yīng)，嚴(yán)重時可危及生命。ROP的發(fā)生與吸氧密切相關(guān)，故應(yīng)警惕大多數(shù)被救治的早產(chǎn)兒發(fā)生ROP的可能[6]。ROP病情進(jìn)展迅速，有效治療時間窗短，應(yīng)早期篩查，早期治療。目前，激光光凝術(shù)是ROP的有效治療手段，李曼紅等[7]對激光光凝術(shù)治療ROP的臨床研究發(fā)現(xiàn)，激光光凝術(shù)可治療閾值前Ⅰ型和閾值期的ROP。ROP激光光凝術(shù)操作非常精細(xì)，需要在麻醉下實(shí)施，且要求術(shù)后患兒盡可能地快速蘇醒回病房，但早產(chǎn)兒的生理特點(diǎn)給麻醉帶來了很大的挑戰(zhàn)和困難。現(xiàn)對ROP激光光凝術(shù)的麻醉方法及麻醉藥物的選擇予以綜述，以期為臨床提供幫助。

1 麻醉方法的選擇

1.1表面麻醉 1993年，英國開始在麻醉下治療ROP[8]。Jalali等[9]最初采用眼的表面麻醉，由助手固定患兒頭部，但因鎮(zhèn)痛不全術(shù)中患兒哭鬧、掙扎等應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)烈，手術(shù)操作風(fēng)險極大，且患兒術(shù)后有發(fā)生心肺并發(fā)癥的可能；之后出現(xiàn)了基礎(chǔ)麻醉下實(shí)施的表面麻醉，但麻醉可控性差，若基礎(chǔ)麻醉藥物劑量不足或表面麻醉效果不佳，仍會出現(xiàn)與單純表面麻醉相同的情況；若基礎(chǔ)麻醉藥物劑量過高，可導(dǎo)致患兒呼吸道梗阻，甚至呼吸停止，危及生命。

1.2全身麻醉 隨著國內(nèi)外ROP激光光凝術(shù)的發(fā)展，表面麻醉逐漸被摒棄，全身麻醉成為最佳選擇。隨著麻醉技術(shù)的發(fā)展，采用嗎啡、嗎啡/芬太尼聯(lián)合等鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的全身麻醉方法相繼出現(xiàn)[10-11]。Jiang等[12]對表面麻醉、全身麻醉機(jī)控呼吸和靜注芬太尼機(jī)控呼吸進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，表面麻醉組術(shù)中術(shù)后的心肺并發(fā)癥較多，全身麻醉(全身麻醉藥+肌松藥)機(jī)控呼吸組及靜注芬太尼機(jī)控呼吸組均能保證麻醉安全，但有部分病例術(shù)后拔管延遲，芬太尼組術(shù)中術(shù)后鎮(zhèn)痛確切。另有研究顯示，全身麻醉在激光治療量、治療總時間、激光誤打總數(shù)、角膜水腫和安全性等方面均優(yōu)于表面麻醉[13]。

目前，ROP激光光凝術(shù)的麻醉方法主要包括全憑靜脈麻醉、全憑吸入全身麻醉以及靜吸復(fù)合麻醉。七氟烷在小兒麻醉中的效果顯著，在早產(chǎn)兒吸入麻醉中的應(yīng)用廣泛，具有不可替代的優(yōu)勢。朱詩利等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，ROP激光光凝術(shù)時全憑七氟烷麻醉較靜脈誘導(dǎo)后七氟烷維持麻醉的效果好，但少數(shù)全憑七氟烷麻醉患兒出現(xiàn)插管反應(yīng)，加深麻醉、解痙治療后緩解，但有少數(shù)患兒在術(shù)畢蘇醒時發(fā)生不良反應(yīng)。Sato等[15]觀察比較5家醫(yī)院局部麻醉、靜脈注射噴他佐辛或芬太尼麻醉、吸入七氟烷麻醉發(fā)生的疼痛反應(yīng)、生命體征和不良事件發(fā)現(xiàn)，吸入七氟烷麻醉的疼痛反應(yīng)最少、生命體征最平穩(wěn)、不良事件最少。因此，早產(chǎn)兒麻醉離不開七氟烷吸入麻醉，以七氟烷吸入為主，但復(fù)合不同靜脈麻醉藥物的差異還需進(jìn)一步研究。

全身麻醉的氣道控制極其重要。早產(chǎn)兒使用全身麻醉藥物后較清醒時更易出現(xiàn)呼吸道梗阻，甚至呼吸停止。與氣管插管相比，患兒短小手術(shù)麻醉中放置喉罩的應(yīng)激反應(yīng)減小，圍術(shù)期血流動力學(xué)更為平穩(wěn)，術(shù)后蘇醒時間明顯縮短，發(fā)生呼吸道并發(fā)癥的可能性降低，對于存在困難氣道的患兒，放置喉罩較氣管插管更簡便。早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)發(fā)育差，肺泡不成熟，容易并發(fā)肺不張、肺炎及急性呼吸窘迫綜合征等并發(fā)癥，放置喉罩不僅可以減少氣道損傷，還可大大降低肺部并發(fā)癥的發(fā)生率。姜柏林等[16]建議在嬰幼兒和早產(chǎn)兒眼科玻璃體及視網(wǎng)膜手術(shù)中采用七氟烷誘導(dǎo)下保留自主呼吸的喉罩壓力支持通氣。Wanous等[17]對新生兒中放置喉罩可行性的全國性多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)新生兒能夠在35 s內(nèi)一次性成功置入喉罩，心率和氧飽和度與基礎(chǔ)值的變化很小；與氣管插管相比，喉罩置入技術(shù)更容易掌握。喉罩麻醉時，需要密切監(jiān)測呼氣末二氧化碳濃度，并需防止麻醉過淺造成的喉痙攣。由于我國地域和經(jīng)濟(jì)條件的限制，絕大多數(shù)早產(chǎn)兒手術(shù)時還是采用氣管插管。表淺麻醉下的氣管插管可導(dǎo)致血壓升高、心動過緩、氧飽和度明顯下降，甚至氣道損傷等不良反應(yīng)；且多次插管發(fā)生以上不良反應(yīng)的概率大大增加，每次插管生理參數(shù)均會出現(xiàn)顯著紊亂，嘗試的次數(shù)與患兒損傷和缺氧的程度以及插管的成敗關(guān)系密切[18]。由于早產(chǎn)兒頭部較小且易晃動、上氣道軟組織易堵塞氣道、喉頭位置高、會厭呈U形等均可影響氣管插管操作，因此，行氣管插管前應(yīng)做好充分準(zhǔn)備(適合的直喉鏡片、彎喉鏡片、各型號氣管導(dǎo)管以及管芯)，由熟練的麻醉醫(yī)師操作，以保證1次插管成功，減小對患兒的影響。

2 麻醉藥物的選擇

2.1吸入麻醉藥 七氟烷作為吸入麻醉藥，具有誘導(dǎo)迅速、消除迅速、麻醉效能強(qiáng)、可控性好等優(yōu)點(diǎn)，最適合小兒麻醉。七氟烷為無色透明液體，芳香味，不溶于水，血/氣分配系數(shù)小，起效快，對氣道刺激小，較其他吸入麻醉藥更適用于新生兒和早產(chǎn)兒的麻醉。早產(chǎn)兒機(jī)體各系統(tǒng)器官發(fā)育不全，藥物血漿半衰期長，經(jīng)肝腎代謝藥物在體內(nèi)消除慢。靜脈麻醉藥使用過多會影響早產(chǎn)兒的蘇醒時間和蘇醒質(zhì)量，導(dǎo)致術(shù)畢拔管困難，多數(shù)患兒需帶氣管導(dǎo)管送至重癥監(jiān)護(hù)病房繼續(xù)治療，既增加了早產(chǎn)兒氣道損傷和肺部感染的風(fēng)險，又增加了患兒家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。七氟烷主要經(jīng)肺排出，新生兒應(yīng)用的安全性高，蘇醒迅速[19]。王強(qiáng)等[20]的研究顯示，早產(chǎn)兒吸入6%七氟烷誘導(dǎo)至意識消失后，調(diào)整呼氣末七氟烷濃度，維持15 min，行氣管插管，平穩(wěn)氣管插管時的七氟烷最低肺泡有效濃度為2.55%，可有效避免嗆咳、喉痙攣及插管失敗。此外，胎齡<37周早產(chǎn)兒平穩(wěn)氣管拔管時，七氟烷的最低肺泡有效濃度為1.43%[21]。七氟烷可減少視網(wǎng)膜中央動脈的血液供應(yīng)，明顯降低眼內(nèi)壓，并可在一定程度上抑制早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變。Kim等[22]通過對小鼠視網(wǎng)膜病變模型的研究發(fā)現(xiàn)，七氟烷可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)抑制視網(wǎng)膜血管的生成，有助于手術(shù)的成功。ROP患兒行玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗時，也采用七氟烷麻醉[23]。但是，部分全憑七氟烷吸入麻醉氣管插管患兒術(shù)畢蘇醒拔除氣管導(dǎo)管時，可發(fā)生不同程度的喉痙攣或術(shù)后躁動，需要靜脈注射麻醉藥(如丙泊酚)加深麻醉，消除以上不良反應(yīng)。

2.2鎮(zhèn)痛藥(阿片類藥物) 阿片類藥物較七氟烷更早應(yīng)用于ROP激光光凝術(shù)。術(shù)中眼瞼牽開器對鞏膜的壓迫以及激光對視網(wǎng)膜的刺激等都會造成不同程度的疼痛，合理應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥可以避免疼痛引起的不良應(yīng)激反應(yīng)。嗎啡和芬太尼最早應(yīng)用于ROP激光光凝術(shù)，具有很好的鎮(zhèn)痛效果，但可導(dǎo)致患兒呼吸抑制，呼吸延遲恢復(fù)，術(shù)后需要呼吸機(jī)輔助呼吸，限制了其臨床應(yīng)用。隨著麻醉藥物的發(fā)展，不良反應(yīng)小、消除快、短效的阿片類藥物相繼出現(xiàn)，其中舒芬太尼和瑞芬太尼的應(yīng)用最多。

2.2.1舒芬太尼 舒芬太尼主要激動μ型阿片受體，易通過血腦屏障，鎮(zhèn)痛效果好、持續(xù)時間長，相同鎮(zhèn)痛效應(yīng)的呼吸抑制作用較其他阿片類藥物小。Liang等[24]將舒芬太尼應(yīng)用于小兒眼科手術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中血流動力學(xué)平穩(wěn)，鎮(zhèn)痛效果顯著，術(shù)畢患兒蘇醒迅速。Lili等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，采用0.1 μg/kg的舒芬太尼復(fù)合七氟烷麻醉，不僅可達(dá)到良好的麻醉效果，還能抑制七氟烷的術(shù)后煩躁。但早產(chǎn)兒由于呼吸中樞及肺發(fā)育不全，應(yīng)用舒芬太尼具有一定的風(fēng)險，術(shù)后大多需要長時間復(fù)蘇或帶氣管導(dǎo)管送至監(jiān)護(hù)室繼續(xù)呼吸治療，對于順利拔除氣管導(dǎo)管者，也必須嚴(yán)密監(jiān)測患兒的呼吸情況，預(yù)防呼吸暫停發(fā)生。Hronová等[26]對早產(chǎn)兒輸注舒芬太尼和咪達(dá)唑侖的研究表明，舒芬太尼的累積劑量和長期治療可顯著增加其發(fā)生戒斷綜合征的風(fēng)險，因此需要控制用量或應(yīng)用時間。

2.2.2瑞芬太尼 瑞芬太尼為μ型阿片類受體激動劑，起效快，靜脈注射1 min內(nèi)可達(dá)有效濃度，消除半衰期短，患兒蘇醒快，可安全用于新生兒及早產(chǎn)兒的手術(shù)麻醉、疾病治療及重癥監(jiān)護(hù)病房的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛。瑞芬太尼不依賴肝腎代謝，主要由血液和組織中的非特異性酯酶水解，體內(nèi)無蓄積。李立晶等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，與單純七氟烷麻醉相比，新生兒全身麻醉術(shù)畢前約15 min停用瑞芬太尼，術(shù)畢時停用七氟烷的術(shù)后拔管時間無差別。Demirel等[28]對應(yīng)用瑞芬太尼ROP激光光凝術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，即使以(0.4±0.1) μg/(kg·min)的平均速率連續(xù)輸注瑞芬太尼，低血壓和心動過緩等不良反應(yīng)也很少發(fā)生。當(dāng)瑞芬太尼以0.33 μg/(kg·min)的輸注速率與七氟烷聯(lián)合應(yīng)用時，麻醉效果滿意，并可減少吸入麻醉藥的用量，不良反應(yīng)少[27]。瑞芬太尼常見的不良反應(yīng)包括心動過緩和肌肉強(qiáng)直，但安全劑量內(nèi)一般不會引起嚴(yán)重的心動過緩，它是對心血管系統(tǒng)抑制最輕微的阿片類藥物。de Kort等[29]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用瑞芬太尼誘導(dǎo)氣管插管時，靜脈快速注射會引發(fā)早產(chǎn)兒與新生兒的胸壁僵硬，引起通氣困難，需要復(fù)合七氟烷或丙泊酚才能達(dá)到完成插管的更好的鎮(zhèn)靜條件。此外，需注意瑞芬太尼較其他阿片類藥物更易誘發(fā)痛覺過敏。

2.3氯胺酮 氯胺酮為N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，一直作為傳統(tǒng)的經(jīng)典小兒全身麻醉用藥。氯胺酮可以增強(qiáng)早產(chǎn)兒交感神經(jīng)興奮作用，可預(yù)防未成熟的心血管系統(tǒng)血液的左向右分流，并增強(qiáng)呼吸道的擴(kuò)張作用，但給予氯胺酮后患兒的蘇醒時間延長，且導(dǎo)致氣道分泌物增加，增加呼吸道不良事件的發(fā)生風(fēng)險。有實(shí)驗(yàn)研究表明，氯胺酮能誘導(dǎo)未成熟腦中的神經(jīng)元細(xì)胞死亡，對發(fā)育中大腦產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，進(jìn)一步改變大腦的結(jié)構(gòu)和功能[30]。因此，目前大多數(shù)早產(chǎn)兒和新生兒都不建議給予氯胺酮麻醉。

3 鎮(zhèn)靜藥

3.1丙泊酚 丙泊酚是一種短效麻醉藥，具有麻醉效能強(qiáng)、起效快、持續(xù)時間短、蘇醒迅速等特點(diǎn)。目前，幾乎所有的全身麻醉都需要丙泊酚。丙泊酚可在體內(nèi)分布的同時快速消除，主要在肝臟代謝，但肝功能障礙甚至肝硬化患者仍可應(yīng)用，其體內(nèi)消除速率不變，并在小腸、腎臟等肝外代謝[31]。丙泊酚在早產(chǎn)兒或新生兒中應(yīng)用的優(yōu)勢不斷被發(fā)現(xiàn)。七氟烷與丙泊酚均可安全用于新生兒，七氟烷能保證患兒心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)穩(wěn)定，丙泊酚能協(xié)助七氟烷的鎮(zhèn)靜并限制驚厥反應(yīng)，還能消除術(shù)后七氟烷的煩躁影響[32]。新生動物實(shí)驗(yàn)的研究發(fā)現(xiàn)，低劑量反復(fù)使用丙泊酚5 d后對認(rèn)知功能和神經(jīng)細(xì)胞凋亡無明顯影響，而中/高劑量反復(fù)使用丙泊酚可顯著增加凋亡因子、促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，并損害認(rèn)知功能。實(shí)驗(yàn)證明，在腦生長突增期間，低劑量重復(fù)使用丙泊酚是安全的[33]。

3.2右美托咪定 右美托咪定屬于α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用，主要通過抑制交感神經(jīng)、抑制術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)、維持術(shù)中血流動力學(xué)反應(yīng)達(dá)到麻醉效果。右美托咪定主要通過腎臟排泄，不良反應(yīng)包括低血壓、心動過緩、心房顫動等。新生兒圍術(shù)期應(yīng)用右美托咪定能維持術(shù)中血壓和心率的平穩(wěn)狀態(tài)并抑制炎癥介質(zhì)的釋放，對免疫功能抑制輕微[34]。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，七氟烷能抑制新生大鼠腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和酪氨酸激酶B的表達(dá)，抑制神經(jīng)元細(xì)胞增殖，而右美托咪定可以通過腎上腺素受體減輕七氟烷誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性[35]。足月新生兒對右美托咪定的清除率顯著降低，早產(chǎn)兒對其清除率更低[36]。因此，右美托咪定對實(shí)施全身麻醉插管后快速清醒的影響還有待進(jìn)一步的研究。

4 小 結(jié)

ROP激光光凝術(shù)麻醉方法和麻醉藥物的選擇對手術(shù)的成功和患兒的預(yù)后十分重要。目前，國內(nèi)外ROP激光光凝術(shù)的麻醉方法均趨向于氣管插管或放置喉罩的靜吸復(fù)合全身麻醉；既為術(shù)者提供了良好的手術(shù)條件，又能維持正常的患兒生命體征。由于ROP患兒合并癥多，手術(shù)耐受力相對較差，故手術(shù)時間短，術(shù)畢要求盡快清醒，必須選擇起效快、消除快，麻醉深度容易調(diào)控，麻醉維持平穩(wěn)的麻醉藥物，這樣，才能避免麻醉誘導(dǎo)插管和術(shù)后拔管時出現(xiàn)心肺并發(fā)癥，以及拔管后出現(xiàn)呼吸抑制或呼吸暫停。綜合國內(nèi)外的研究提示：七氟烷、瑞芬太尼、丙泊酚是較適合用于ROP激光光凝術(shù)的麻醉藥物。