石興勇，王吉，陳斌

(1. 湖南農(nóng)業(yè)大學(xué) 動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，長沙 410000； 2. 湖南農(nóng)業(yè)大學(xué) 動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，長沙 410000；3. 湖南賽諾生物科技股份有限公司，長沙 410000； 4. 長沙綠葉生物科技有限公司，長沙 410000)

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是指經(jīng)人工飼養(yǎng)、繁育，遺傳背景明確或來源清楚，攜帶的微生物及寄生蟲受到控制，用于科學(xué)研究、教學(xué)、生產(chǎn)和檢定以及其他科學(xué)實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物[1]。目前常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猴、犬、豬等，小型豬的使用在大多數(shù)的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究中還很低。但近年來，無論是國際還是國內(nèi)，小型豬的生產(chǎn)量和使用量都在逐年增加[2-3]。

小型豬的品系化培育發(fā)展起步較晚，國外始于20世紀(jì)30 ～ 40年代，而我國則起步于20世紀(jì)70 ～ 80年代[4]。相對(duì)于其他實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，小型豬在其生理特點(diǎn)、生物學(xué)特性上有著其它實(shí)驗(yàn)動(dòng)物難以企及的優(yōu)勢(shì)，尤其是在人類疾病動(dòng)物模型等領(lǐng)域越來越受到青睞[5-6]。本文就我國當(dāng)前實(shí)驗(yàn)用小型豬的發(fā)展現(xiàn)狀進(jìn)行簡要概述并對(duì)未來的發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行展望。

1 小型豬的生物學(xué)特性

小型豬在分類上屬于動(dòng)物界、脊索動(dòng)物門、脊椎動(dòng)物亞門、哺乳綱、偶蹄目、野豬科、豬屬、豬種，染色體數(shù)目2n=38，自然條件下的平均壽命可達(dá)16年。小型豬是雜食性動(dòng)物，喜歡拱土覓食，具有喜愛清潔的特性，睡覺和排泄的地點(diǎn)都相對(duì)固定，母性行為明顯，護(hù)仔性強(qiáng)。小型豬在部分器官生理結(jié)構(gòu)及系統(tǒng)與人類極其相似，臟器重量似于人，是較為理想的研究人類相關(guān)疾病的模型動(dòng)物。

2 小型豬在科學(xué)研究中的應(yīng)用

豬和人在皮膚、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等解剖組織、生理和營養(yǎng)代謝方面極為相似。小型豬從早期研究酒精對(duì)機(jī)體影響的動(dòng)物模型[7]，經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，逐漸延伸到人類心血管疾病[8]、糖尿病[9]等領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究。近年來，隨著研究的深入和小型豬品系化培育的發(fā)展，以小型豬為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的人類疾病研究越來越多，小型豬在皮膚、心血管系統(tǒng)、糖尿病以及骨科等領(lǐng)域的研究中，與其他實(shí)驗(yàn)動(dòng)物相比，已具有不可替代性。其在皮膚研究領(lǐng)域的應(yīng)用主要為皮膚燒傷、損傷和瘢痕等模型研究[10-13]。在心血管系統(tǒng)疾病研究領(lǐng)域，主要作為動(dòng)脈粥樣硬化模型研究，如動(dòng)脈粥樣硬化的致病因素和藥物及其他因子對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響等模型研究[14-17]。在糖尿病研究領(lǐng)域中，Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病的小型豬模型研究均有相關(guān)的模型建立報(bào)道[18-19]。在骨科領(lǐng)域研究中，主要以小型豬的骨壞死、骨損傷修復(fù)等模型研究[20-21]。

此外，小型豬在人類疾病的模型研究中正在逐漸涉及到更廣的領(lǐng)域。在腦科研究領(lǐng)域里，有缺血性腦病的小型豬模型[22]、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington’s disease，HD)的小型豬模型[23]，以及藥物在腦區(qū)的影響的相關(guān)研究模型[24-25]。在毒理學(xué)研究以及藥物安全評(píng)價(jià)領(lǐng)域中，小型豬同樣被認(rèn)為是一個(gè)非常具有潛力的新型研究平臺(tái)[26-27]。在異種移植領(lǐng)域，早在2009年，國際異種移植協(xié)會(huì)發(fā)布了關(guān)于接受Ⅰ型糖尿病豬胰島產(chǎn)品臨床試驗(yàn)條件的一致聲明，同時(shí)公布了相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)。公開資料顯示，早期美國監(jiān)管部門對(duì)小型豬作為異種移植供體豬的要求也發(fā)布了相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)并得到了廣泛的認(rèn)可[28]。當(dāng)前小型豬的異種移植研究已有一定的臨床數(shù)據(jù)，如小型豬作為異種移植供體豬臨床試驗(yàn)篩選[29]以及小型豬異種移植耐受模型研究[30]。隨著研究的深入，小型豬在科學(xué)研究中的優(yōu)勢(shì)將逐漸被發(fā)掘，使用范圍也將會(huì)越來越廣闊。

3 常用小型豬資源概況

3.1 國外小型豬資源

國際上對(duì)于小型豬的培育，大多是采用不同的地方豬種進(jìn)行雜交選育而成，因此遺傳基礎(chǔ)差異較大。早在20世紀(jì)40年代，美國明尼蘇達(dá)大學(xué)LM Winters教授領(lǐng)導(dǎo)的小組在荷曼研究所育成了全世界第一個(gè)小型豬品系[4]，之后美國科學(xué)家所培育的小型豬品系中，多數(shù)都是以該品系為基礎(chǔ)進(jìn)行改良選育而成。歐美國家常用的小型豬品系如表1所示。雜交選育是歐美國家常用小型豬品系的主要育成方式，這種育成方式致使豬群的血緣繁雜、遺傳背景多樣。在用途上，國外的小型豬由于發(fā)展較早，研究更加深入，使用范圍也較為廣闊。

3.2 國內(nèi)小型豬資源

中國是一個(gè)養(yǎng)豬大國，小型豬資源豐厚，加之中國地理地域等因素，在小型豬的選育上具有天然封閉群特性和高度近交等先天條件。以長期自然形成的小型豬種群為種源進(jìn)行種內(nèi)選育，培育各具特色的小型豬品系，能滿足生命科學(xué)研究中的多種需求。目前我國常用的小型豬品系如表2所示。我國小型豬品系的主要育成方式是種源選育和近交繁殖，豬群遺傳背景清晰，遺傳性狀穩(wěn)定。我國實(shí)驗(yàn)小型豬發(fā)展起步晚，速度緩，主要應(yīng)用領(lǐng)域在基礎(chǔ)研究和產(chǎn)品質(zhì)量檢定上，更加深入的研究還有待相關(guān)人員的努力。

表1 國外常用小型豬品系Table 1 Miniature swine strains commonly used abroad

表2 國內(nèi)常用的小型豬品系Table 2 Miniature swine strains commonly used in China

4 中國現(xiàn)行實(shí)驗(yàn)小型豬地方標(biāo)準(zhǔn)及生產(chǎn)使用概況

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物工作的規(guī)范性和科學(xué)性的重要保證，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物地方標(biāo)準(zhǔn)是我國實(shí)驗(yàn)動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)體系的重要組成部分。目前我國實(shí)驗(yàn)用豬現(xiàn)行有效的國家標(biāo)準(zhǔn)僅有《GB/T 22914-2008 SPF豬病原的控制與監(jiān)測》一份。據(jù)中國實(shí)驗(yàn)動(dòng)物信息網(wǎng)(https://www.lascn.net/Category_1212/Index.aspx)顯示，截止2018年5月，我國現(xiàn)行實(shí)驗(yàn)用豬的地方標(biāo)準(zhǔn)有36個(gè)，分別是北京、湖南、江蘇、海南、黑龍江和云南頒布的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。地方標(biāo)準(zhǔn)的制定與推行對(duì)于實(shí)驗(yàn)小型豬資源的品系化、規(guī)范化、規(guī)?；?、產(chǎn)業(yè)化發(fā)展具有積極的引導(dǎo)作用。

據(jù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物許可證查詢管理系統(tǒng)(http://www.lascn.net/permit/searchpermit.aspx)顯示，截至2018年5月，我國具有實(shí)驗(yàn)小型豬生產(chǎn)許可的單位有34家、小型豬使用許可證的單位有112家。如圖1所示，2013年至2017年期間我國具有實(shí)驗(yàn)小型豬生產(chǎn)和使用許可的單位均呈線性增長趨勢(shì)，其中具有使用許可的單位從2013年16家增加到2017年的106家，以平均每年25家的數(shù)量遞增，在生產(chǎn)許可方面則以每年5家左右的數(shù)量增加。從圖表上看，小型豬的使用在逐年增加且速度較快，而生產(chǎn)上雖然也在增加，但增加的趨勢(shì)上遠(yuǎn)不及使用的增加趨勢(shì)，實(shí)驗(yàn)用小型豬在使用和生產(chǎn)上存在一定的脫節(jié)。

圖1 2013 ～ 2017年期間我國具有實(shí)驗(yàn)小型豬有效生產(chǎn)/使用許可的單位數(shù)量Figure 1 Number of units with effective production permits/use permits for experimental miniature swine in China from 2013 to 2017

5 我國實(shí)驗(yàn)小型豬發(fā)展面臨的主要問題及對(duì)策

由于我國的地域特點(diǎn)以及傳統(tǒng)的育種方式，許多小型豬種具有明顯的地域特征，是天然的封閉群豬群。長久以來我國許多地方豬群多數(shù)情況下都是以近親繁殖的方式繁衍后代，豬群的近交程度高，這對(duì)近交系品系化培育具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。地方豬群的種群特征明顯，遺傳性狀、繁殖性能穩(wěn)定，不同群體各具特色。但是，目前我國實(shí)驗(yàn)用小型豬發(fā)展還面臨著很多問題，主要表現(xiàn)在如下幾個(gè)方面。

5.1 保護(hù)力度小

目前在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的相關(guān)法律法規(guī)方面，我國尚未形成一個(gè)完善的體系。我國對(duì)于保護(hù)野生動(dòng)物資源的意識(shí)很早就有了，早在1988年就通過了《中華人民共和國野生動(dòng)物保護(hù)法》，地方政府也在積極發(fā)布相關(guān)的管理?xiàng)l例。然而，相關(guān)從業(yè)人員普遍面對(duì)的問題是：工作條件差，待遇低，人才流失嚴(yán)重，缺乏必要的技術(shù)培訓(xùn)。尤其是基層的飼養(yǎng)人員，文化水平普遍偏低，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源的認(rèn)知程度不高?！秾?shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例》(全國)和地方實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例的發(fā)布，加強(qiáng)了我國對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的管理，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的監(jiān)管和保護(hù)力度都獲得了很大程度的提升，但與國外高水平的國家相比還略有不足，部分國家如巴西、墨西哥在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用和保護(hù)等方面已經(jīng)有了專門的立法進(jìn)行規(guī)范[31-32]。同時(shí)，在動(dòng)物福利倫理等方面，我國對(duì)其監(jiān)管重視程度也不及國外[33]。

5.2 發(fā)展阻力大

小型豬品系化發(fā)展的阻力分為內(nèi)在阻力和外在阻力。內(nèi)在阻力源于豬源自身問題：高度近交和近交衰退。高度近交與近交衰退是我國小型豬品種品系化育種過程中無法回避的高難度挑戰(zhàn)，近交衰退嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)?dǎo)致育種絕代。外在阻力主要源于小型豬的直接經(jīng)濟(jì)價(jià)值。小型豬生長緩慢，體型小，直接經(jīng)濟(jì)價(jià)值不能同家豬相比。在沒有外來投入的前提下，小型豬很難得到大規(guī)模的繁殖，投入與產(chǎn)出不成正比直接阻礙了小型豬的發(fā)展。2014年我國育成并報(bào)道了首個(gè)小型豬近交系即五指山小型豬近交系(WZSP)[34]，小型豬近交系的成功培育，意味著我國已經(jīng)具備了有效可行的小型豬近交系培育策略和鑒定方法，為其他品系小型豬近交系的培育提供了可借鑒的培育經(jīng)驗(yàn)，如培育過程中如何近交衰退問題的處理、目標(biāo)性狀的維持、飼育過程的管理等。同時(shí)也為小型豬近交系培育完成提供可參考的鑒定方法。五指山小型豬近交系的育成是我國躋身實(shí)驗(yàn)小型豬品系化發(fā)展領(lǐng)域前列的重要標(biāo)志。

5.3 育成品系少

我國小型豬的育成品系和種群基數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。從整體上看，目前我國主要的小型豬品系有版納小型豬、巴馬小型豬、貴州小型豬、五指山小型豬、合作豬、西藏小型豬和部分未命名品系的小型豬，這相對(duì)于我國上百種地方品種的豬種資源來說，品系數(shù)量還是太少。從地域上看，我國實(shí)驗(yàn)小型豬的生產(chǎn)地域分布不均，主要集中在北京、江蘇、廣東、上海等地。從種群基數(shù)上，不同品系小型豬的種群基數(shù)相差較大，大的種群有數(shù)千近萬頭，而小的種群則只有數(shù)百頭甚至更少，其中巴馬小型豬和貴州小型豬的群體規(guī)模數(shù)量就占到了小型豬規(guī)?？偭康囊话胍陨?。我國當(dāng)前實(shí)驗(yàn)用小型豬資源無論是品系還是數(shù)量都尚未滿足科學(xué)研究所需，更多品系的育成還有待相關(guān)從業(yè)隊(duì)伍的努力奮斗。

解決我國當(dāng)前實(shí)驗(yàn)小型豬發(fā)展所面臨的問題，需要循序漸進(jìn)。我國實(shí)驗(yàn)用小型豬的開發(fā)應(yīng)用至今也才40多年，而豬的傳代周期相對(duì)較長，育成一個(gè)成熟穩(wěn)定的品系，需要的時(shí)間很長。法律法規(guī)的完善以及相關(guān)從業(yè)人員的整體待遇水平、專業(yè)技能水平的提升都不是一朝一夕能完成的。育種阻力的克服，既要在育種過程中不斷地積累經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)也要借鑒國外成功的培育經(jīng)驗(yàn)來完善自己的培育方案。實(shí)驗(yàn)用小型豬品系的育成，需要發(fā)揮我國豬種資源的自身優(yōu)勢(shì)，利用傳統(tǒng)的育種方法，結(jié)合先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)如基因敲除、細(xì)胞克隆、低溫貯藏等新技術(shù)[35]，可以在短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)新品系及定向化品系的繁育。新技術(shù)的綜合利用無論是對(duì)新品系的育成還是種群資源的保護(hù)都具有重要意義。

6 我國實(shí)驗(yàn)小型豬發(fā)展展望

小型豬資源的開發(fā)與保護(hù)需要地方政府與企業(yè)、私人的協(xié)同努力。我國小型豬種源豐富，但品系繁雜，群體規(guī)模小，產(chǎn)仔數(shù)偏少，高度近交下的生產(chǎn)性能低，加之外來投入少，保護(hù)力度小，直接經(jīng)濟(jì)價(jià)值低等因素一直限制著實(shí)驗(yàn)動(dòng)物化小型豬的發(fā)展。短期內(nèi)對(duì)小型豬資源的投入是遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于產(chǎn)出的，小型豬資源的開發(fā)與保護(hù)，需要政府長期的大力扶持，企業(yè)或私人的長久努力。

實(shí)驗(yàn)用小型豬的品系化、標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)?；?、產(chǎn)業(yè)化是我國實(shí)驗(yàn)用小型豬發(fā)展的大方向、大趨勢(shì)。品系化、標(biāo)準(zhǔn)化是小型豬資源作為科研用途的重要基礎(chǔ)。規(guī)模化、產(chǎn)業(yè)化是實(shí)現(xiàn)小型豬資源由投入轉(zhuǎn)為產(chǎn)出的最終途徑。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不同于經(jīng)濟(jì)動(dòng)物，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生產(chǎn)管理需要執(zhí)行較為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)操作程序(Standard Operating Procedure，SOP)，在飼養(yǎng)條件和種群管理上具有更高、更嚴(yán)的要求。當(dāng)前國際、國內(nèi)主流的動(dòng)物模型大多數(shù)是大鼠、小鼠等模型，并已形成了成熟產(chǎn)業(yè)鏈。小型豬雖然有著其自身獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但是由于小型豬飼育條件要求相對(duì)較高，品系化培育難度大，培育周期長，育成品系少以及已有品系種群基數(shù)小等實(shí)際問題，決定了目前小型豬的發(fā)展進(jìn)程只能循序漸進(jìn)，其快速發(fā)展所要走的路還比較長。

新興技術(shù)的利用是我國小型豬定向化品系培育的重要手段?！癈RISPR/Cas9”技術(shù)被認(rèn)為能夠在活細(xì)胞中最有效、最便捷地“編輯”任何基因。通過基因編輯技術(shù)獲得目的基因缺失或基因片段嵌入的“活細(xì)胞”，再結(jié)合已經(jīng)較為成熟的動(dòng)物克隆技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)短時(shí)間內(nèi)獲得滿足實(shí)驗(yàn)需求的基因型動(dòng)物個(gè)體。目前使用該技術(shù)育成能夠滿足需求的豬只已經(jīng)具有較多的研究報(bào)道和成功案例[36,37]。但由于該技術(shù)尚未完全成熟、技術(shù)要求高、研究成本高、成功率低等原因，以及克隆動(dòng)物的生物安全與社會(huì)倫理依舊存在著爭論等因素，該技術(shù)現(xiàn)階段還未能普及和大規(guī)模使用，目前只在少數(shù)豬群或者試驗(yàn)豬只上得到應(yīng)用。新興技術(shù)在動(dòng)物定向化品系培育上具有巨大的潛力，相信隨著基因編輯和動(dòng)物克隆技術(shù)的不斷發(fā)展，實(shí)現(xiàn)小型豬品系短時(shí)間內(nèi)全新品系、定向化品系育成只是時(shí)間問題。

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