朱栩杭，蔣烈浩，陳善，蘭霞斌，周玲燕，譚卓，王佳峰

310022 杭州，中國科學院腫瘤與基礎醫(yī)學研究所/中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院/浙江省腫瘤醫(yī)院 頭頸腫瘤外科(朱栩杭、蔣烈浩、蘭霞斌、譚卓、王佳峰 )，超聲科(周玲燕)；317502 浙江 臺州，浙江省腫瘤醫(yī)院臺州院區(qū) 頭頸腫瘤外科(陳善)

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，近十年在全球范圍內(nèi)成為增長最快的惡性腫瘤，這可能是由于診斷強度增加、輻射暴露，環(huán)境污染，生活方式改變等多種因素綜合作用的結(jié)果[1-2]。近期研究表明肥胖與多種腫瘤有關，其中也包括甲狀腺癌，但肥胖與甲狀腺癌的不良臨床病理因素的相關性研究較少，仍存爭論[3]。本研究通過回顧性分析2 631例甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)患者的臨床資料，探討體重指數(shù)(body mass index,BMI)與PTC臨床病理因素的相關性，為其合理治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 入選病例

研究納入了2015年1月至2016年12月期間浙江省腫瘤醫(yī)院住院治療的PTC，入選標準：1)初治患者；2)均行手術為主的治療；3)組織病理學證實為PTC。排除標準：1)年齡<18歲；2)重要臨床病理因素缺失；3)復發(fā)性或其他病理類型甲狀腺癌。所有患者遵循《2012年版甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》的規(guī)定行手術治療[4]。研究回顧性分析了患者首次就診時的臨床病理因素，主要包括年齡、性別、BMI、腫瘤大小、包膜侵犯、腺外侵犯、多灶性、分期等。按照《美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)癌癥分期手冊》第八版進行TNM分期。年齡作為連續(xù)性變量分析，并以55歲為截點分為兩組；腫瘤最大徑作為連續(xù)性變量分析，并以10mm為截點分為兩組；TNM分期由于按照最新AJCC標準，絕大多數(shù)為I期，故將II/III/IV期合并分析。

1.2 BMI計算方法

BMI=體重(kg)/身高2(m2)，參照《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準-成人體重判斷》[5]分為四類：肥胖，BMI≥28kg/m2；超重，24kg/m2≤BMI<28kg/m2；體重正常，18.5kg/m2≤BMI<24kg/m2；體重過低，BMI<18.5kg/m2。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 20.0 for Windows軟件包建立數(shù)據(jù)庫進行統(tǒng)計分析。構(gòu)成比或率比較采用卡方檢驗或精確概率法；2個及2個以上樣本均數(shù)差別的顯著性檢驗采用方差分析；采用Logistic回歸模型計算風險比(odds ratio,OR)及其置信區(qū)間(confidence interval,CI)分析BMI與其他臨床病理因素的關系，以P<0.05有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 入選病例臨床病理因素情況以及根據(jù)BMI的分布

表1顯示了2 631例PTC患者的臨床病理資料，其中男596例(22.7%)，女2 035例(77.3%)；年齡18～82歲，中位年齡46歲；BMI 14.65kg/m2～40.37 kg/m2，中位BMI 23.18 kg/m2，其中體重過低100例(3.8%)，體重正常1 479例(56.2%)，超重844例(32.1%)，肥胖208例(7.9%)。術后病理顯示單癌灶2 088例(79.4%)，多癌灶543例(20.6%)；有包膜累犯1 333例(50.7%)，腺外侵犯208例(7.9%)；腫瘤最大直徑1～70mm，中位7mm，其中甲狀腺微小癌1 983例(75.4%)；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1 003例(38.1%)，有遠處轉(zhuǎn)移9例(0.3%)。按照《AJCC癌癥分期手冊》第八版分期標準,I期2 436例(92.6%)、II期175例(6.7%)、III期16例(0.6%)、IV期4例(0.2%)。

統(tǒng)計學分析顯示PTC患者的年齡、性別、腫瘤最大徑、包膜累犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期在不同BMI分組中差異有統(tǒng)計學意義(表1)。男性患者比例隨著BMI的增高，逐漸增高(P<0.001)；平均腫瘤最大徑在體重正常組中最低(P<0.001)；包膜累犯率(P=0.011)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(P<0.001)、較高TNM分期比例(P<0.001)在BMI正常組中均為最低；多癌灶患者比例隨著BMI的增高，逐漸增高，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.099)(表1)。

表1 2 631例甲狀腺乳頭狀癌患者的臨床病理資料及體重指數(shù)分組

Table 1. Clinicopathological Characteristics of 2,631 PTC Patients among Different BMI Groups

CharacteristicTotal(n=2,631)Underweight(n=100)Normal(n=1,479)Overweight(n=844)Obese(n=208)StatisticPBMI(kg/m2)23.45(±3.21)17.56(±0.88)21.64(±1.44)25.65(±1.09)30.22(±2.23)--Age(year)45.38(±11.22)37.47(±13.02)44.48(±10.90)48.15(±10.90)44.36(±10.89)39.12<0.001#Male596(22.7%)10(10%)230(15.6%)268(31.8%)88(42.3%)137.47<0.001?Primarytumorsize(mm)8.80(±6.96)9.81(±7.29)8.21(±6.12)9.17(±7.49)10.98(±9.24)11.97<0.001#Capsuleinvasion1,333(50.7%)51(51.0%)719(48.6%)437(51.8%)126(60.6%)11.090.011?Extrathyroidalinvasion208(7.9%)8(8.0%)107(7.2%)79(9.4%)14(6.7%)3.760.288?Multifocality543(20.6%)18(18.0%)285(19.3%)187(22.2%)53(25.5%)6.280.099?Lymphnodemetastasis1,003(38.1%)51(51.0%)522(35.3%)341(40.4%)89(42.8%)15.830.001?Distantmetastasis9(0.3%)0(0%)5(0.3%)3(0.4%)1(0.5%)0.470.926+TNMstage(II,III,IV)195(7.4%)8(8.0%)84(5.7%)91(10.8%)12(5.8%)21.31<0.001?

PTC: Papillary thyroid cancer; BMI: Body mass index.#: ANOVA test;*: Chi-square test;+: Fisher’s exact test.

2.2 體重過低組、超重組和肥胖組分別與體重正常組的比較

體重過低組和體重正常組相比，單因素分析顯示兩組腫瘤最大徑(P=0.003)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(P=0.002)差異有統(tǒng)計學意義，多因素分析顯示高BMI是腫瘤最大徑>10mm(OR=0.589,CI: 0.362～0.956，P=0.032)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(OR=0.587,CI: 0.379～0.907，P=0.002)的相關危險因素。其他臨床病理因素如性別、年齡、包膜累犯、腺外侵犯和腫瘤分期等差異無統(tǒng)計學意義(表2)。

超重組與體重正常組相比，單因素分析兩組在年齡(P<0.001)、性別(P<0.001)、腫瘤最大徑(P<0.001)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.014)和TNM分期(P<0.001)中的差異有統(tǒng)計學意義。多因素分析顯示高BMI是年齡≥55歲(OR=1.780,CI:1.450～2.186，P<0.001)、男性(OR=2.535,CI:2.057～3.124，P<0.001)、腫瘤最大徑>10mm(OR=1.282,CI:1.021～1.610，P=0.033)的風險因素(表2)。

肥胖組與正常組相比，單因素分析兩組在性別(P<0.001)、多癌灶(P=0.036)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率方面(P=0.035)差異有統(tǒng)計學意義。多因素分析顯示高BMI是男性(OR=2.032,CI:1.731～2.386，P<0.001)、多癌灶(OR=1.223,CI:1.025～1.461，P=0.026)的風險因素(表2)。

2.3 體重異常組與體重正常組的比較

由于多個PTC重要不良臨床病理因素在體重正常組中發(fā)生率最低，我們將體重過低組、超重組和肥胖組合并為體重異常組，并同體重正常組相比。單因素分析兩組在年齡(P<0.001)、性別(P<0.001)、腫瘤最大徑(P<0.001)、包膜累犯(P=0.014)、多癌灶(P=0.049)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.001)和TNM分期(P<0.001)中的差異有統(tǒng)計學意義。多因素分析顯示體重異常是年齡≥55歲(OR=1.538,CI:1.269～1.865，P<0.001)、男性(OR=2.529,CI:2.084～3.069，P<0.001)、腫瘤最大徑>10mm(OR=1.430,CI:1.150～1.777，P=0.001)、多癌灶(OR=1.227,CI:1.010～1.491，P=0.039)的風險因素(表3)。

表2 體重過低組、超重組和肥胖組分別與體重正常組的臨床病理因素比較

Table 2.Difference between Underweight/Overweight/Obese Group and Normal Group in Clinicopathological Factors

VariableNormal(n=1,479)UnivariateanalysisMulti-variateanalysisχ2PPOR95%CIUnderweight(n=100)Maximumtumordiameter>10mm0.9160.0030.0320.5890.362-0.956Lymphnodemetastasis9.9940.0020.0160.5870.379-0.907Overweight(n=844)Age29.2640.002<0.0011.7801.450-2.186Gender83.759<0.001<0.0012.5352.057-3.124Maximumtumordiameter12.245<0.0010.0331.2821.021-1.610Lymphnodemetastasis6.006<0.0010.9041.0120.831-1.232TNMstage20.0840.0140.4860.8650.575-1.301Obese(208)Gender85,345<0.001<0.0012.0321.731-2.386Multifocality4.3910.0360.0261.2231.025-1.461Lymphnodemetastasis4.4340.0350.2750.9101.025-1.461

表3 體重異常組與體重正常組的臨床病理因素比較

Table 3. Difference between Abnormal Weight and Normal Weight Patients in Clinical-pathological Factors

VariableNormal(n=1,479)UnivariateanalysisMulti-variateanalysisPPOR95%CIAbnormal(n=1152)Age<0.001<0.0011.5381.269-1.865 <55years(862/1202) ≥55years(290/277)Gender<0.001<0.0012.5292.084-3.069 Male(366/230) Female(786/1,247)Maximumtumordiameter<0.001<0.0011.4301.150-1.777 ≤10mm(816/1,167) >10mm(336/312)Capsuleinvasion0.0170.1491.1290.958～1.331 No(538/760) Yes(614/719)Extrathyroidalinvasion0.1480.5541.1520.720-1.844 No(1,051/1,372) Yes(101/107)Multifocality0.0490.0391.2271.010-1.491 No(894/1,194) Yes(258/285)Lymphnodemetastasis0.0010.8701.0150.848-1.215 No(671/957) Yes(481/522)Distantmetastasis0.9680.7730.8170.207-3.229 No(1,148/1,474) Yes(4/5)TNMstage<0.0010.8941.0920.636-1.876 I(1,041/1,395) II/III/IV(111/84)

將年齡、性別、腫瘤最大徑、包膜累犯、腺外侵犯、多癌灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、體重異常納入Logistic回歸模型，結(jié)果顯示較晚TNM分期(II/III/IV)期的風險因素包括年齡、腺外侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P<0.05)，而體重異常并不是風險因素(表4)。如果將年齡因素排除Logistic回歸模型之外，體重異常(OR=1.642,CI:1.178～2.289，P=0.003)顯示為較晚TNM分期(II/III/IV期)的風險因素(表5)。

表4 甲狀腺乳頭狀癌TNM分期的Logistic風險模型

Table 4. Logistic Regression Model for TNM Stage of Papillary Thyroid Carcinoma

CharacteristicβSEPOR(95%CI)Age0.4430.034<0.0011.557(1.456-1.665)Extra-thyroidalinvasion2.3540.363<0.00110.525(5.170-21.428)Lymphnodemetastasis6.3160.517<0.0015.535(2.017-15.243)

表5 甲狀腺乳頭狀癌TNM分期的Logistic風險模型(去除年齡因素)

Table 5. Logistic Regression Model for TNM Stage of Papillary Thyroid Carcinoma (Age Excluded)

CharacteristicβSEPOR(95%CI)Bodymassindex0.4960.1690.0031.642(1.178-2.289)Extra-thyroidalinvasion1.4760.203<0.0014.377(2.938-6.552)Lymphnodemetastasis2.3200.230<0.00110.180(6.480-15.992)

3 討 論

國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示我國甲狀腺癌發(fā)病率以每年約20%的速度快速增長，目前已成為大城市女性風險最高的癌癥之一[2,6]。甲狀腺癌的增長主要歸結(jié)于PTC的增加；由于微小癌和非微小癌同時增加，學術界認為是由于診斷強度增加、輻射暴露，環(huán)境污染，生活方式改變等多種因素綜合作用的結(jié)果[5]。與此同時，肥胖日益成為我國嚴峻的健康問題，肥胖人群快速增長，肥胖被認為與多種疾病包括腫瘤相關，近年來有多個大樣本人群研究或薈萃分析證實肥胖是甲狀腺癌的發(fā)病風險相關[7-9]。隨著肥胖被證實是甲狀腺癌的發(fā)病風險因素，其與甲狀腺癌臨床病理因素和預后的關系備受關注，然而這些研究的結(jié)果并不一致[10-13]，因此我們進行了本項大樣本回顧性研究。

本研究顯示,不同BMI分組PTC患者的年齡、性別、腫瘤最大徑、包膜累犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期的分布存在差異，這與其他一些研究結(jié)果相似[12, 14-16]，PTC常見不良臨床病理因素如高齡、較大腫瘤、包膜累犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和較晚分期均與肥胖相關，提示肥胖可能是PTC不良預后因素。有研究顯示肥胖與PTC的重要不良預后因素腺外侵犯相關，但本研究未顯示其差異有統(tǒng)計學意義。

以往大多研究僅分析了超重或肥胖與PTC預后因素的關系，未分析體重過低與臨床病理因素的相關性。本研究因樣本量大，故根據(jù)BMI將PTC分為體重過低組、體重正常組、超重、肥胖4組進行分析。研究發(fā)現(xiàn)BMI與PTC一些重要不良因素并不呈線性相關，似乎呈“U”型分布，如腫瘤最大徑在體重正常組中最短，而包膜累犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和較晚分期也在體重正常組中比例最低。因此我們將體重過低組、超重組和肥胖組分別同體重正常組比較，研究顯示體重過低也是PTC較大腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險因素，這與另一項來自中國的研究相似，值得進一步關注[14]。

由于我們的研究提示無論BMI過高還是過低均與PTC部分不良臨床病理因素相關，因此我們將體重過低組、超重組和肥胖組合并為體重異常組，與體重正常組進行比較分析。單因素分析顯示，BMI異常與PTC較大年齡、男性、較大腫瘤、包膜累犯、多癌灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和較晚TNM分期有關，多因素分析顯示體重異常是較大腫瘤、多癌灶的風險因素。《AJCC癌癥分期手冊》第八版于2018年開始在全球應用，PTC分期在前版基礎上做出了許多重要改進，全新的TNM分期系統(tǒng)中III,IV期比例大幅下降，I期比例顯著提高，本研究中同樣顯示I期患者比例達90%以上[17]。本研究中我們對所有PTC重新按《AJCC癌癥分期手冊》第八版進行分期，I期患者比例在90%以上，故將II、III、IV期患者合并分析。盡管單因素分析顯示體重異常組分期較晚患者比例明顯高于體重正常組，但多因素分析顯示較晚TNM分期的風險因素為年齡、腺外侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，BMI并未顯示差異有統(tǒng)計學意義，這可能與其他因素影響較大和較晚分期比例過低有關。PTC分期受年齡因素影響非常大，當我們將年齡因素不納入Logistic回歸分析時，體重異常顯示是較晚TNM分期的獨立風險因素，這也提示體重異?？赡苁荘TC不良預后因素。

值得提出的是，本研究存在一些局限性：第一、為回顧性研究，存在偏倚，相當一部分患者缺乏血糖、血脂、心血管系統(tǒng)等狀況的醫(yī)學細節(jié)，這些可能為BMI的混雜因素；第二、盡管BMI是判斷肥胖程度最常用的指標，但其他指標(如腰臀比、腰圍)也是推薦的肥胖判斷指標。有研究提示相對于BMI，腹型肥胖與惡性腫瘤的相關性更強，而我們納入的病例缺乏這些指標；第三、隨訪時間較短，且部分病人失訪，研究未能分析BMI對甲狀腺癌復發(fā)、生存的影響。總之，后續(xù)需要設計良好的前瞻性研究進一步分析肥胖與甲狀腺癌預后的相關性。

盡管如此，本研究有幾點優(yōu)勢，第一，樣本量超過2 000余例，可以按照BMI分多組進行分析，并發(fā)現(xiàn)BMI下降也與PTC部分不良臨床病理因素相關，這在以往研究尚未報道；第二，世界衛(wèi)生組織將18.5kg/m2≤BMI<25kg/m2定義為體重正常，BMI≥25kg/m2則為超重或肥胖，以往研究大都采用該標準，然而該標準并不適合亞洲人群[18]?！吨腥A人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準-成人體重判斷》建議體重正常為18.5kg/m2≤BMI<24kg/m2， 本研究采用該標準進行分析可能更適合中國人群；第三,本研究中我們按照《AJCC癌癥分期手冊》第八版對納入病例進行了重新分期，新的分期系統(tǒng)對PTC的死亡風險能夠更好地區(qū)分并能兼顧對復發(fā)風險的判斷[19]，因此研究結(jié)論可能更具科學性。

總之，我們的研究顯示體重過低、超重和肥胖均是PTC多個不良臨床病理因素的風險因素，如果不將年齡納入模型，多因素分析顯示BMI異常是PTC較晚TNM分期的獨立風險因素，這些提示BMI異常可能是PTC的不良預后因素。

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