中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì)甲狀腺癌專家委員會(huì)

前言

基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、兼顧診療產(chǎn)品的可及性、吸收精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新進(jìn)展，制定中國(guó)常見(jiàn)癌癥的診斷和治療指南，是中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)的基本任務(wù)之一。近年來(lái)，臨床診療指南的制定出現(xiàn)新的趨向，即基于診療資源的可及性，這尤其適合發(fā)展中或地區(qū)差異性顯著的國(guó)家和地區(qū)。中國(guó)是幅員遼闊，地區(qū)經(jīng)濟(jì)和學(xué)術(shù)發(fā)展不平衡的發(fā)展中國(guó)家，CSCO指南需要兼顧地區(qū)發(fā)展差異、藥物和診療手段的可及性以及腫瘤治療的社會(huì)價(jià)值三個(gè)方面。因此，CSCO指南的制定，要求每一個(gè)臨床問(wèn)題的診療意見(jiàn)，需根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和專家共識(shí)度形成證據(jù)級(jí)別，同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品的可及性和效價(jià)比形成推薦等級(jí)。證據(jù)級(jí)別高、可及性好的方案，作為Ⅰ級(jí)推薦；證據(jù)級(jí)別較高、專家共識(shí)度稍低，或可及性較差的方案，作為Ⅱ級(jí)推薦；臨床實(shí)用，但證據(jù)等級(jí)不高的，作為Ⅲ級(jí)推薦。CSCO指南主要基于國(guó)內(nèi)外臨床研究成果和CSCO專家意見(jiàn)，確定推薦等級(jí)，便于大家在臨床實(shí)踐中參考使用。CSCO指南工作委員會(huì)相信，基于證據(jù)、兼顧可及、結(jié)合意見(jiàn)的指南，更適合我國(guó)的臨床實(shí)際。我們期待得到大家寶貴的反饋意見(jiàn)，并將在更新時(shí)認(rèn)真考慮、積極采納合理建議，保持CSCO指南的科學(xué)性、公正性和時(shí)效性。

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì)

2019年1月

CSCO診療指南證據(jù)類別(2019)

CSCO診療指南推薦等級(jí)(2019)

推薦等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ級(jí)推薦1A類證據(jù)和部分2A類證據(jù)一般情況下,CSCO指南將1A類證據(jù)和部分專家共識(shí)度高且在中國(guó)可及性好的2A類證據(jù)作為Ⅰ級(jí)推薦。具體來(lái)說(shuō),CSCO指南Ⅰ級(jí)推薦具有如下特征:可及性好的普適性診治措施(包括適應(yīng)證明確),腫瘤治療價(jià)值相對(duì)穩(wěn)定,基本為國(guó)家醫(yī)保所收錄;Ⅰ級(jí)推薦的確定,不因商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)而改變,主要考慮的因素是患者的明確獲益性Ⅱ級(jí)推薦1B類證據(jù)和部分2A類證據(jù)一般情況下,CSCO指南將1B類證據(jù)和部分專家共識(shí)度稍低或在中國(guó)可及性不太好的2A類證據(jù)作為Ⅱ級(jí)推薦。具體來(lái)說(shuō),CSCO指南Ⅱ級(jí)推薦具有如下特征:在國(guó)際或國(guó)內(nèi)已有隨機(jī)對(duì)照的多中心研究提供的高級(jí)別證據(jù),但是可及性差或者效價(jià)比低,已超出平民經(jīng)濟(jì)承受能力的藥物或治療措施;對(duì)于獲益明顯但價(jià)格昂貴的措施,以腫瘤治療價(jià)值為主要考慮因素,也可以作為Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦2B類證據(jù)和3類證據(jù)對(duì)于正在探索的診治手段,雖然缺乏強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),但是專家組具有一致共識(shí)的,可以作為Ⅲ級(jí)推薦供醫(yī)療人員參考不推薦/反對(duì)對(duì)于已有充分證據(jù)證明不能使患者獲益的,甚至導(dǎo)致患者傷害的藥物或者醫(yī)療技術(shù),專家組具有一致共識(shí)的,應(yīng)寫明“專家不推薦”或者必要時(shí)“反對(duì)”?？梢允侨魏晤悇e等級(jí)的證據(jù)

CSCO甲狀腺癌診療指南(2019)更新要點(diǎn)

因本指南側(cè)重分化型甲狀腺癌，指南標(biāo)題由《持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌診療指南》改為《持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌診療指南》

1. 持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌的診斷及動(dòng)態(tài)評(píng)估

1.1 診斷基本原則及MDT診療模式：前面增加相關(guān)背景介紹如流行病學(xué)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制等背景介紹，并增加相關(guān)多篇文獻(xiàn)。為簡(jiǎn)便起見(jiàn)，將“持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌”以其英文字母開(kāi)頭縮寫為“prmDTC”。

1.2 診斷方法：

推薦表部分

診斷方法中新增Ⅱ級(jí)推薦“再次手術(shù)前超聲引導(dǎo)下甲狀腺FNA細(xì)胞學(xué)檢查、細(xì)胞免疫組化m、分子病理”。

“各種影像檢查，具體如下”增加了注釋c

頸部超聲，后面括號(hào)內(nèi)注釋“c-g”修訂為“d”。

注釋部分：

注釋a中增加Tg預(yù)測(cè)兒童遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的最佳界值為156ng/ml，并增加來(lái)自我國(guó)的參考文獻(xiàn)。

注釋b中在“故須同時(shí)監(jiān)測(cè)Tg和TgAb水平的變化，”后面加“并動(dòng)態(tài)分析，”，并在原來(lái)段尾補(bǔ)充：“TgAb的中位清除時(shí)間約3年，對(duì)治療后TgAb持續(xù)不降或下降后再次升高者，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)影像學(xué)檢查?！辈⒏较嚓P(guān)參考文獻(xiàn)。

注釋c.增加為“對(duì)于prmDTC患者，建議采用多種影像學(xué)檢查，以便準(zhǔn)確評(píng)估疾病狀態(tài)。其中超聲是一線檢查手段?！?/p>

注釋d：重點(diǎn)突出超聲檢查儀器、人員、掃查范圍及異常表現(xiàn)。增加了“如超聲發(fā)現(xiàn)局部惡性或可疑惡性病灶，應(yīng)加做頸部增強(qiáng)CT檢查”；將2018版“1.4超聲評(píng)估時(shí)機(jī)”的內(nèi)容整理，并入此處。評(píng)估方法改為“應(yīng)根據(jù)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層和動(dòng)態(tài)療效評(píng)估進(jìn)行：1～5年內(nèi)，低危和中危患者/ER和IDR患者不必要每年一次超聲檢查”；將2018版“1.5超聲導(dǎo)引下細(xì)針穿刺活檢策略”的內(nèi)容整理，并入此處。

注釋e：增加了“頸部增強(qiáng)CT聯(lián)合US檢查較單獨(dú)US檢查可以更準(zhǔn)確的檢出DTC的復(fù)發(fā)病灶，幫助明確是否存在更多潛在prmDTC病灶”。

注釋m：新增“需參照2017年新版WHO甲狀腺腫瘤分類明確組織學(xué)類型”“腺內(nèi)播散”；如“所含對(duì)應(yīng)腫瘤成分不符合標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)注明提示不良預(yù)后的組織學(xué)亞型所占比例。對(duì)形態(tài)學(xué)為FTC的病例，需盡可能評(píng)估血管內(nèi)癌栓數(shù)量”。

注釋n：將“常用鑒別良惡性腫瘤的分子標(biāo)記”更新為“常用的分子標(biāo)記”。常用的提示預(yù)后不良的分子標(biāo)記新增“TERT啟動(dòng)子、TP53”，并附相關(guān)參考文獻(xiàn)。

2. 持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌多學(xué)科綜合治療

在標(biāo)題“持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌多學(xué)科綜合治療”中加入“分化型”，改為“持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌多學(xué)科綜合治療”。

2.2 外科治療

在正文文字“……在減少醫(yī)源性損傷的同時(shí)降低腫瘤復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)?！焙笤黾印笆中g(shù)時(shí)機(jī)的選擇和手術(shù)范圍的確定是外科醫(yī)生在診治這類病人時(shí)需要重點(diǎn)考慮的問(wèn)題。外科治療的目標(biāo)是盡可能治愈或控制疾病、改善生存，并保留重要器官的功能?！?/p>

在正文文字最后增加“研究表明，手術(shù)次數(shù)對(duì)預(yù)后有明顯影響，三次以上手術(shù)的患者預(yù)后更差”，并增加參考文獻(xiàn)。

2.2.1 手術(shù)治療前?？婆R床評(píng)估

表格前增加引文“手術(shù)前?？婆R床評(píng)估包括既往治療情況的回顧、目前疾病狀態(tài)和重要器官功能的評(píng)價(jià)，這些是決定再次手術(shù)與否和手術(shù)范圍的基礎(chǔ)。結(jié)構(gòu)性病灶是再次手術(shù)的靶病灶，因此對(duì)外科醫(yī)生來(lái)說(shuō)，術(shù)前影像學(xué)檢查是最重要的評(píng)估內(nèi)容，需明確是否存在結(jié)構(gòu)性病灶并定位病灶?！?/p>

輔助檢查一欄將“懷疑氣道受累時(shí)，行喉鏡檢查明確氣道情況；懷疑食管受累時(shí)，行食管鏡檢查”更改為“懷疑氣道受累時(shí)，行喉鏡/氣管鏡檢查明確氣道情況；懷疑食管受累時(shí)，行食管鏡/上消化道造影檢查”。

輔助檢查一欄將“懷疑有頸血管受累時(shí)，CT血管重建(或MRI/MRA)檢查”更改為“懷疑有頸血管受累時(shí)，CT或核磁共振血管成像(CTA或MRA)檢查”。

2.2.2 無(wú)周圍重要結(jié)構(gòu)侵犯的局部持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶的外科治療策略

頸側(cè)區(qū)最后一條將“調(diào)整后的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃范圍一般包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)或其中1～2個(gè)區(qū)域[4，10-11]”更改為“調(diào)整后的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃范圍一般包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、V區(qū)或其中1～2個(gè)區(qū)域[4，10-12]”，并增加參考文獻(xiàn)。

注釋a：將“約1/3 的術(shù)后病人甲狀腺床區(qū)可以發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)(<11mm)，但是其中僅少部分(<10%)被證實(shí)為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，而且在長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察過(guò)程中很少的病變會(huì)發(fā)生進(jìn)展”更改為“約1/3的術(shù)后病人甲狀腺床區(qū)可以發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)，其中結(jié)節(jié)較小(<11mm)的病人僅有少部分(<10%)在隨診中出現(xiàn)結(jié)節(jié)增大，且最終病理證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌的比例亦很低(<5%)”。

2.2.3與2.2.4順序?qū)φ{(diào)

順序更改為“2.2.3病灶侵犯周圍重要結(jié)構(gòu)的局部持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶的外科治療策略”“2.2.4再手術(shù)時(shí)喉返神經(jīng)及甲狀旁腺的保護(hù)”。

2.2.3 病灶侵犯周圍重要結(jié)構(gòu)的局部持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶的外科治療策略

引文中將“粘連、侵犯周圍的重要結(jié)構(gòu)，如喉、氣管、食管、頸血管和喉返神經(jīng)”更改為“粘連、侵犯周圍的重要結(jié)構(gòu)，如喉、氣管、食管、頸血管和重要的神經(jīng)，如喉返神經(jīng)、迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)、膈神經(jīng)、臂叢神經(jīng)等”。

引文中將“R0(完全切除且切緣陰性)、R1(切緣陽(yáng)性)”更改為“R0(完全切除且鏡下切緣陰性)、R1(鏡下切緣陽(yáng)性)”。

注釋b：增加“對(duì)于侵犯到氣管腔內(nèi)的病灶，常采用節(jié)段性切除、端端吻合方法重建氣道，不能端端吻合者可采用自體血管化皮瓣及肌皮瓣方法修復(fù)氣道。在病灶侵犯至食管腔內(nèi)的病人中，切除大范圍侵犯的病灶后亦需重建修復(fù)食管，可采用自體血管化皮瓣及肌皮瓣方法進(jìn)行修復(fù)，切除局部侵犯的病灶后可直接對(duì)位縫合修補(bǔ)管腔；當(dāng)病灶僅侵至食道肌層時(shí)，通?？稍陴つは陆馄?、切除病灶，不需要食道重建。”

注釋b：將“采取食管/氣管/喉部分切除術(shù)時(shí)”更改為“采取食管/氣管/喉部分切除或節(jié)段切除術(shù)時(shí)”。

注釋b：將“其轉(zhuǎn)歸決定于是否能完整的切除腫瘤灶并保留患者相關(guān)生理功能”更改為：“其轉(zhuǎn)歸決定于是否能完整切除腫瘤灶并保留患者相關(guān)生理功能”。

增加相關(guān)參考文獻(xiàn)(1、6、7、8、15、19、20)

2.2.4 再手術(shù)時(shí)喉返神經(jīng)及甲狀旁腺的保護(hù)

喉返神經(jīng)一欄將“術(shù)后發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷者可行手術(shù)探查、二期修復(fù)”更改為“術(shù)后診斷神經(jīng)損傷者可行手術(shù)探查、二期修復(fù)”。

注釋b：將“對(duì)于術(shù)后發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷者”更改為“對(duì)于術(shù)后發(fā)現(xiàn)聲帶麻痹、診斷神經(jīng)損傷者”。

參考文獻(xiàn)6：將“中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，82：1042-1045.”改為“中華醫(yī)學(xué)雜志，2002，82：1042-1045.”

參考文獻(xiàn)15：將“The Laryngoscope，2009，119：1947-1950.4”改為“Laryngoscope，2009，119：1947-1950.”

2.2.5 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的外科治療策略

注釋c：將“Chiu等報(bào)道手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移灶患者的中位疾病特異性生存期為22個(gè)月”改為“Chiu等報(bào)道手術(shù)切除DTC腦轉(zhuǎn)移灶患者的中位疾病特異性生存期為22個(gè)月”。

2.3131I治療

縮減2.3下面說(shuō)明文字為“131I治療是DTC術(shù)后的重要輔助治療手段之一，顯著降低了高危DTC人群的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及死亡風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于攝碘性轉(zhuǎn)移性高危DTC患者，131I治療可顯著提高其總生存率及疾病特異性生存率。

經(jīng)過(guò)前期131I治療后，若動(dòng)態(tài)評(píng)估提示疾病得到有效控制，可考慮重復(fù)進(jìn)行131I治療，并結(jié)合131I累積劑量權(quán)衡患者獲益及風(fēng)險(xiǎn)，以確定131I治療及隨訪頻度。”并相應(yīng)刪減及增補(bǔ)文獻(xiàn)。

2.3.1 標(biāo)題由“131I治療前臨床評(píng)估”變更為“131I治療前準(zhǔn)備及專科臨床評(píng)估”

1. 表格部分，去掉“常規(guī)輔助檢查”部分，“血碘測(cè)定”納入實(shí)驗(yàn)室檢查的Ⅲ級(jí)推薦，“全身骨顯像”從影像學(xué)檢查的Ⅱ級(jí)推薦變更為Ⅲ級(jí)推薦，“BRAFV600E突變檢測(cè)”從病理學(xué)檢查的Ⅱ級(jí)推薦變更為Ⅲ級(jí)推薦。

2. 注釋b，c：由原“131I治療前準(zhǔn)備”部分的注釋a，b移至此處。

3. 注釋d：“低碘飲食(飲食碘攝入量<50μg/d)可增加131I在攝碘轉(zhuǎn)移灶中的攝取量和半衰期，但遠(yuǎn)期治療獲益尚無(wú)明確證據(jù)。含碘制劑和藥物中的穩(wěn)定性碘可增加體內(nèi)碘負(fù)荷，在131I治療前應(yīng)避免使用；已使用的，應(yīng)停用并間隔相應(yīng)時(shí)間；檢測(cè)尿碘或尿碘肌酐比及血清碘可輔助判斷碘負(fù)荷狀態(tài)”為新增內(nèi)容。

4. 原注釋c變更為注釋e，原注釋d，e，f刪除，原注釋g，h，i依次變更為注釋f，g，h。

2.3.2 標(biāo)題由“131I在持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性DTC中的應(yīng)用指征”變更為“131I治療策略”

2.3.2.1 標(biāo)題變更為“131I治療的實(shí)施”

1. 表格部分，將原2.3.2.1、2.3.2.2和2.3.4的內(nèi)容整合成一個(gè)表格，其中“Tg+ I-”變更為“病灶未明”。

2. 注釋b：“對(duì)于無(wú)法手術(shù)的患者，在病灶攝取131I的前提下，131I是有效治療方法之一。有研究提示，針對(duì)伴有腺外浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的DTC患者，較高的初始131I治療劑量(>50mCi)使其無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于<50mCi組(121個(gè)月 vs 25個(gè)月)；同時(shí)，相對(duì)高劑量的131I治療(150mCi)亦會(huì)使高危風(fēng)險(xiǎn)分層DTC患者的疾病復(fù)發(fā)率降低；有研究探索了個(gè)體化131I劑量與其治療療效之間的關(guān)系，結(jié)果提示，基于組織病理學(xué)特征、刺激性Tg以及Dx-WBS結(jié)果個(gè)體化調(diào)整131I治療劑量后，更多伴有局部轉(zhuǎn)移的患者(88%)在單次131I治療后即可獲得完全緩解”，以及“這些研究提示，131I治療前精細(xì)化評(píng)估及個(gè)體化劑量實(shí)施可能更有助于降低DTC患者潛在的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并提高prmDTC的131I治療療效。”為新增內(nèi)容。原2.3.2.1部分的注釋a中刪除“經(jīng)過(guò)治療后病情得到緩解，轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)部分或大部分消失，甚至全部消失”。

3. 注釋c：“肺轉(zhuǎn)移患者的131I治療決策應(yīng)綜合權(quán)衡以下因素：①轉(zhuǎn)移灶的大?。盒仄?jiàn)的大結(jié)節(jié)(macronodular)、CT探測(cè)到的微小結(jié)節(jié)(micronodular)以及低于CT分辨率的病變。②病灶的親碘性(avidity for RAI)及對(duì)之前131I治療的療效反應(yīng)。③病灶的穩(wěn)定性評(píng)估。伴有微小肺轉(zhuǎn)移灶的攝碘性患者，由于其對(duì)131I治療反應(yīng)好并極有可能達(dá)到完全緩解，因此，針對(duì)這部分患者，如明確其轉(zhuǎn)移灶可繼續(xù)攝碘，則可重復(fù)131I治療，重復(fù)的時(shí)間間隔為6～12個(gè)月。相反，伴有多發(fā)大結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移者預(yù)后較多發(fā)小結(jié)節(jié)差。有研究顯示，131I治療后第一年肺內(nèi)轉(zhuǎn)移性大結(jié)節(jié)性病灶生長(zhǎng)速度是預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。對(duì)伴有大結(jié)節(jié)的肺轉(zhuǎn)移灶患者，經(jīng)評(píng)估之前的131I治療，具有獲益者可考慮重復(fù)治療，有關(guān)其治療時(shí)間間隔尚存爭(zhēng)議。有關(guān)肺轉(zhuǎn)移患者的131I治療劑量，常采用經(jīng)驗(yàn)性治療，針對(duì)肺微轉(zhuǎn)移灶常采用100～200mCi(70歲以上患者100～150mCi)，亦可以48h時(shí)體內(nèi)滯留劑量80mCi及對(duì)骨髓的吸收劑量限值200cGy的劑量計(jì)算法。放射性肺炎和肺纖維化是高劑量治療罕見(jiàn)的并發(fā)癥，針對(duì)肺轉(zhuǎn)移灶呈彌漫性攝碘的患者，建議采用基于體內(nèi)滯留劑量及骨髓受照射劑量給予131I劑量。懷疑肺纖維化者應(yīng)建議進(jìn)一步的肺功能檢查，肺纖維化的出現(xiàn)常是制約患者后續(xù)131I治療的關(guān)鍵因素”為新增內(nèi)容，原2.3.2.1部分的注釋b內(nèi)容刪除。

4. 注釋d：“中軸骨為DTC骨轉(zhuǎn)移好發(fā)部位，其中頸椎轉(zhuǎn)移最常伴發(fā)骨不良事件”為新增內(nèi)容。原2.3.2.1部分的注釋c內(nèi)容“不能手術(shù)切除的病灶可以單獨(dú)或聯(lián)合采用如下治療方法：131I、外照射、血管內(nèi)栓塞、射頻切除、雙膦酸鹽藥物治療、椎體成形術(shù)等”變更為“不能手術(shù)切除的病灶依次可以考慮其他局部治療如131I治療、外照射等，或親骨性系統(tǒng)治療，如雙膦酸鹽藥物治療等”?！皩?duì)攝碘的骨轉(zhuǎn)移灶采取131I治療可以給患者帶來(lái)生存獲益，尤其是以骨轉(zhuǎn)移為DTC首發(fā)癥狀、不伴有骨外轉(zhuǎn)移、累積治療劑量較高的患者”為新增內(nèi)容。

5. 注釋f：“對(duì)于sTg≥10ng/ml而各種影像學(xué)檢查尚未發(fā)現(xiàn)明確病灶者，可考慮行經(jīng)驗(yàn)性131I治療。若此類患者在經(jīng)驗(yàn)性131I治療后，全身顯像陽(yáng)性、病灶縮小和(或)Tg水平下降，可考慮重復(fù)131I治療；但如治療后131I全身顯像仍未見(jiàn)明確病灶、Tg無(wú)明顯下降者，則不再建議再次131I治療”為新增內(nèi)容。

刪除原2.3.5 重復(fù)131I治療的最大劑量及安全性

2.3.2.2 標(biāo)題變更為“131I治療后的管理”

1. 表格部分，由原2.3.6.1、2.3.6.2級(jí)2.3.6.3整合而成，并增加隨訪方案中的Ⅲ級(jí)推薦，包括131I治療后1～3個(gè)月，“其他影像學(xué)檢查(增強(qiáng)CT或MRI、18F-FDG PET/CT、全身骨顯像)”為Ⅲ級(jí)推薦；131I治療后6～12個(gè)月，“全身骨顯像”由Ⅱ級(jí)推薦變更為Ⅲ級(jí)推薦；長(zhǎng)期隨訪，“18F-FDG PET/CT、全身骨顯像”為Ⅲ級(jí)推薦。

2. 注釋d：增加碘難治性DTC的定義，

“RAIR-DTC的定義如下：

在無(wú)外源性碘負(fù)荷干擾的情況下，TSH刺激狀態(tài)(>30mIU/L)時(shí)，出現(xiàn)下列情形之一即可界定為RAIR-DTC：

①轉(zhuǎn)移灶在清甲成功后的首次131I治療后全身顯像中即表現(xiàn)為不攝碘，致其無(wú)法從后續(xù)的131I治療中獲益。

②原本攝碘的功能性轉(zhuǎn)移灶經(jīng)131I治療后逐漸喪失攝碘能力。

③部分轉(zhuǎn)移灶攝碘，而部分轉(zhuǎn)移灶不攝碘。

④攝碘轉(zhuǎn)移灶在經(jīng)過(guò)多次131I治療后雖然保持?jǐn)z碘能力但仍在1年內(nèi)出現(xiàn)病情進(jìn)展”。

3. 注釋e：“經(jīng)治療后動(dòng)態(tài)評(píng)估，終止后續(xù)131I治療的指征包括：①經(jīng)治療后達(dá)到ER(參看3.1)；②進(jìn)展為RAIR-DTC；③伴有嚴(yán)重心血管疾病、嚴(yán)重肝腎功能障礙以及其他嚴(yán)重并發(fā)癥(如粒細(xì)胞缺乏、嚴(yán)重全血細(xì)胞減少等)”為新增內(nèi)容。

刪除2.3.6.4131I治療后療效評(píng)估

刪除2.3.7 終止131I治療指征

2.3.3 標(biāo)題由原來(lái)的“2.3.8131I治療的不良反應(yīng)”變更為“131I治療相關(guān)不良反應(yīng)的防治策略”

1. 表格部分，增加不良反應(yīng)“惡心、嘔吐”的Ⅱ級(jí)推薦“使用高選擇性的5-羥色胺3受體拮抗劑；水化治療以加速腎臟排泄”。增加不良反應(yīng)“口干、唾液腺腫脹”的Ⅲ級(jí)推薦“使用細(xì)胞保護(hù)劑氨磷汀保護(hù)唾液腺；膽堿受體激動(dòng)劑毛果蕓香堿緩解口干”。不良反應(yīng)“頸部腫脹”變更為“病灶部位的放射性炎癥反應(yīng)”。刪除“合并其他基礎(chǔ)疾病加重”部分的推薦。增加“可能的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)”，其中“生育缺陷、后代致畸致癌”的Ⅰ級(jí)推薦為“服131I后前3d大量飲水、勤排尿以減少性腺暴露”，“繼發(fā)惡性腫瘤”的Ⅱ級(jí)推薦為“進(jìn)行常規(guī)的腫瘤篩查”。

2. 注釋a：“131I治療DTC后常出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，多于服131I后48h內(nèi)逐漸自行緩解。研究表明，131I治療劑量在5.55GBq或更高時(shí)，胃腸道反應(yīng)的發(fā)生則更為普遍。輕癥患者常無(wú)需特殊處理，癥狀較重者可考慮使用甲氧氯普胺、昂丹司瓊等5-羥色胺3受體拮抗劑等；水化治療以加速腎臟排泄等”為新增內(nèi)容。

3. 注釋b：“131I治療后唾液腺損傷的發(fā)生率與累積治療劑量呈正相關(guān)。舌下含化維生素C或進(jìn)食酸性水果可加速唾液的排出，降低131I在腺體內(nèi)滯留的時(shí)間”為新增內(nèi)容。

4. 注釋c：原注釋d變更為注釋c，并刪除“DTC術(shù)后首次131I治療可能對(duì)唾液腺的儲(chǔ)備功能造成損害，口服維生素E可減輕這一影響，在一定程度上起到保護(hù)唾液腺的作用”。

5. 注釋d，e，f：依次為原注釋a，b，e。

6. 注釋g：“目前，尚無(wú)前瞻性大樣本研究分析多次131I治療對(duì)患者性腺的短期和長(zhǎng)期影響。131I治療后前3d大量飲水、勤排尿可有效減少性腺暴露。目前也沒(méi)有足夠的隨訪資料分析131I治療后對(duì)后代生長(zhǎng)發(fā)育和惡性腫瘤患病率及生存率的影響”為新增內(nèi)容。

7. 注釋h：原2.3.8.2的內(nèi)容移至此處，并增加“盡管接受高累積劑量(如超過(guò)22.2GBq)的131I治療有增加罹患繼發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但考慮到患病風(fēng)險(xiǎn)極低，故患者僅需接受符合其年齡及性別特征的常規(guī)腫瘤篩查即可”

2.4 TSH抑制治療

注釋部分：

2.4.1 注釋a：新增“近期的薈萃分析顯示，對(duì)于DTC術(shù)后TSH抑制合并吸收不良的患者，LT4液性制劑可能比片劑效果更佳。但國(guó)內(nèi)尚無(wú)L-T4液性制劑?！薄凹韧J(rèn)為，TSH存在日節(jié)律，但近期的研究表明，在LT4抑制治療劑量類似的情況下，DTC患者上午與下午采血檢測(cè)TSH并無(wú)顯著性差異。這可能有助于DTC患者提高復(fù)診和隨訪的便捷性?！?。增加相關(guān)參考文獻(xiàn)(4，7)

2.4.2 注釋a：新增“一項(xiàng)樣本量較大的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)平均18.8年的隨訪，DTC術(shù)后TSH控制<0.1mU/L的患者各類CVD風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加，但CVD相關(guān)死亡率卻更低。這可能與DTC患者術(shù)后隨訪更積極、CVD的防治更及時(shí)和生活方式改善有關(guān)。對(duì)于DTC術(shù)后的絕經(jīng)后女性，經(jīng)過(guò)6年的L-T4抑制治療，TSH低于0.5mU/L組的脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)44.6%?！?；并強(qiáng)調(diào)，“并督促患者規(guī)律復(fù)診，以求早期預(yù)防、早期診治”。增加相關(guān)參考文獻(xiàn)(5，6)。

2.5 外照射治療

推薦表部分：

Ⅲ級(jí)推薦：多發(fā)肺轉(zhuǎn)移，后面括號(hào)內(nèi)注釋補(bǔ)充“局部轉(zhuǎn)移病灶危及生命或伴有嚴(yán)重壓迫等癥狀者”。

單發(fā)或寡轉(zhuǎn)移：統(tǒng)一更改為“寡轉(zhuǎn)移”

注釋部分：

注釋c：寡轉(zhuǎn)移定義更改為“寡轉(zhuǎn)移的定義現(xiàn)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通常認(rèn)為轉(zhuǎn)移灶數(shù)量在1～5個(gè)以內(nèi)”。

注釋c：肺轉(zhuǎn)移適應(yīng)證補(bǔ)充“4)局部轉(zhuǎn)移病灶危及生命或伴有嚴(yán)重壓迫等癥狀者”。

注釋g：取消具體劑量推薦，更改為“大分割治療有明顯的生物學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，與新型治療手段聯(lián)合可能有潛在臨床獲益，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)”。

注釋h：將“三維外照射技術(shù)”更改為“三維或調(diào)強(qiáng)外照射等技術(shù)”

2.6 系統(tǒng)性治療

增加引言：“RAIR-DTC的生物學(xué)特征呈現(xiàn)較大異質(zhì)性，需對(duì)患者病情及進(jìn)展趨勢(shì)全面評(píng)估的基礎(chǔ)上制定治療策略。對(duì)于無(wú)癥狀、穩(wěn)定或緩慢進(jìn)展的患者通常采用每3～6個(gè)月定期隨訪的策略；部分患者在根治后的12～14個(gè)月內(nèi)即出現(xiàn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)的疾病進(jìn)展，專家建議將這部分患者定義為進(jìn)展性RAIR-DTC，包括以下任一情形：①局部晚期；②其他部位轉(zhuǎn)移；③有癥狀或威脅生存。并建議對(duì)不適合局部治療的進(jìn)展性RAIR-DTC進(jìn)行系統(tǒng)性治療。”

2.6.1 標(biāo)題由“化療”變更為“分子靶向治療”

原2.6.2“分子靶向治療”部分的2.6.2.1“分子靶向治療策略”、2.6.2.2“分子靶向治療不良反應(yīng)及處理策略”、2.6.2.3“分子靶向治療終止指征”前移至2.6.1，分別變更為：2.6.1.1、2.6.1.2、2.6.1.3。

2.6.1.1 分子靶向治療策略

(1)刪除“隨著甲狀腺癌分子病理機(jī)制研究的不斷進(jìn)展，以激酶抑制劑為代表的分子靶向治療逐步在晚期甲狀腺癌治療中得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用，該技術(shù)的出現(xiàn)標(biāo)志著甲狀腺癌治療跨入了新的時(shí)代。目前國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南認(rèn)為，手術(shù)、131I以及TSH抑制治療無(wú)效或存在治療禁忌的進(jìn)展性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性DTC患者可考慮接受分子靶向藥物治療。”

(2)“實(shí)施分子靶向治療前，應(yīng)考慮以下因素”，增加內(nèi)容：“④存在耐藥可能，且后續(xù)治療手段療效有限?！?/p>

(3)推薦表：

1)分層因素的“有癥狀或短期內(nèi)腫瘤快速進(jìn)展性DTC”變更為“有癥狀或進(jìn)展性RAIR-DTC”。

2)“無(wú)癥狀、穩(wěn)定或緩慢進(jìn)展”的Ⅱ級(jí)推薦刪除“參加臨床試驗(yàn)(2A類)”。

3)“有癥狀或進(jìn)展性RAIR-DTC”的Ⅱ級(jí)推薦由“參加臨床試驗(yàn)(2A類)”變更為“侖伐替尼(1B)”，增加Ⅲ級(jí)推薦“參加臨床試驗(yàn)(2B)”。

(4)注釋：

1)刪除注釋a，原注釋b變更為注釋a，內(nèi)容中增加“近期，韓國(guó)一項(xiàng)臨床研究在真實(shí)世界評(píng)估了索拉非尼治療RAIR-DTC的有效性和安全性，該研究顯示的索拉非尼治療RAIR-DTC的PFS與DECISION研究相一致?！?。

2)增加注釋b，“侖伐替尼是繼索拉非尼之后，于2015年2月13日獲得FDA批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展性局部晚期或轉(zhuǎn)移性RAIR-DTC的第二個(gè)分子靶向藥物。侖伐替尼的獲批是基于一項(xiàng)全球多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究(SELECT研究)結(jié)果。該研究顯示，與安慰劑相比，侖伐替尼顯著延長(zhǎng)進(jìn)展性局部晚期或轉(zhuǎn)移性RAIR-DTC患者的mPFS(18.3月vs. 3.6月，HR=0.21，99%CI：0.14-0.31，P<0.001)，同時(shí)顯著提高ORR(64.8%vs. 1.5%，OR=28.87，95%CI：12.46-66.86，P<0.001)。預(yù)設(shè)亞組分析[13]數(shù)據(jù)顯示，侖伐替尼顯著延長(zhǎng)老年患者(>65歲)的mOS(未達(dá)到vs. 18.4月，HR=0.53，95%CI：0.31-0.91，P=0.020)。目前，侖伐替尼用于中國(guó)放射性碘131難治性分化型甲狀腺癌患者的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[14]正在進(jìn)行中，截至2019年2月，已完成所有患者入組。此外，侖伐替尼已于2018年9月4日經(jīng)中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)，用于治療此前未接受過(guò)系統(tǒng)治療的不可切除的肝細(xì)胞癌患者?！薄?/p>

3)刪除原注釋e。

4)注釋f變更為“一項(xiàng)單臂前瞻性臨床試驗(yàn)探索了甲磺酸阿帕替尼治療進(jìn)展性碘RAIR-DTC中的療效、安全性及劑量比較，研究初步提示其可安全用于RAIR-DTC，且在8周治療中即出現(xiàn)明確的血清學(xué)及影像學(xué)反應(yīng)；在6個(gè)周期的隨訪中，每日500mg劑量較750mg組毒副反應(yīng)輕、療效相近”。

2.6.2 化療

1. 推薦表：分層因素的“有癥狀或短期內(nèi)腫瘤快速進(jìn)展性DTC”變更為“有癥狀或進(jìn)展性RAIR-DTC”。對(duì)于“有癥狀或進(jìn)展性RAIR-DTC”，“阿霉素(2B)”由“Ⅱ級(jí)推薦”變更為“Ⅲ級(jí)推薦”。

2. 注釋：刪除原注釋a，原注釋b變更為注釋a，其中增加“阿霉素是美國(guó)FDA唯一批準(zhǔn)的化療藥物?！?/p>

2.7 其他治療

2.7.1 消融治療

增加prmDTC消融治療的適應(yīng)證：“目前prmDTC消融治療的適應(yīng)證包括以下三種情況[2-3]：經(jīng)規(guī)范的外科治療或RAI治療后，仍存在孤立病灶；外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高；患者拒絕手術(shù)。消融病灶控制在3～4個(gè)以內(nèi)，大小控制在2cm以內(nèi)，消融安全而且有效[4-5]?！?/p>

增補(bǔ)“2.7.2125I粒子植入治療”

125I粒子植入治療為不能再次手術(shù)、131I治療不可控及不適合靶向治療的持續(xù)或復(fù)發(fā)病灶提供了一種可選擇的手段。有研究表明其可以快速控制轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大小和血清Tg水平[1]。

并附國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)證據(jù)。

增加3.療效評(píng)估

將原“1.3動(dòng)態(tài)療效評(píng)估”按照診療思路跳至指南最后部分改為“3.療效評(píng)估”單列參考文獻(xiàn)

1 持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌的診斷及動(dòng)態(tài)評(píng)估

甲狀腺癌以其發(fā)病率逐年增高日益引人關(guān)注，根據(jù)2018年數(shù)據(jù)，全球甲狀腺癌發(fā)病率為6.7/100000，我國(guó)每年新增病例達(dá)19萬(wàn)(194232例)[1]。值得注意的是，SEER數(shù)據(jù)庫(kù)顯示美國(guó)甲狀腺癌患者的5年生存率高達(dá)98.1%[2]，而我國(guó)這一數(shù)據(jù)僅為84.3%[3]，這提示中國(guó)甲狀腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)不容忽視，同時(shí)也意味著我國(guó)的相關(guān)臨床醫(yī)生將會(huì)接診更多的晚期患者。

分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)主要包括甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid cancer，PTC)、甲狀腺濾泡癌(follicular thyroid cancer，F(xiàn)TC)、Hürthle細(xì)胞癌，共占甲狀腺癌的94%[4]，由于其在一定程度上保留了甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的功能，如鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體(sodium iodide symporter，NIS)的表達(dá)及攝碘、分泌甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)、依賴于促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)生長(zhǎng)的方式等，使得放射性碘131(131I)治療、Tg在復(fù)發(fā)中的監(jiān)測(cè)及TSH抑制治療在DTC中具有獨(dú)特、重要的作用。雖然多數(shù)DTC經(jīng)過(guò)規(guī)范化的手術(shù)、131I治療及TSH抑制治療后預(yù)后較好，但仍有14.9%的患者存在疾病持續(xù)/復(fù)發(fā)[5]，7%～23%的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[6]，這類復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性DTC的處置一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。2009年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)(ATA)指南中首次提出有關(guān)DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層體系，該分層主要納入了病灶大小、病理亞型、包膜及血管侵犯程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、131I治療后全身顯像(131I post-treatment whole body scan，Rx-WBS)等權(quán)重因素[7]。此后，隨著M Xing等有關(guān)分子特征如BRAFV600E與DTC復(fù)發(fā)及侵襲性的深入研究[8-9]，以及GW Randolph等有關(guān)淋巴結(jié)侵襲特征與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的研究[10]，2015年ATA指南對(duì)此復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層又進(jìn)行了更新，將BRAF等分子特征以及淋巴結(jié)侵犯特征等因素細(xì)化地納入了風(fēng)險(xiǎn)分層[11]；應(yīng)指出，在ATA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層的權(quán)重因素之外，患者的一般特征(如年齡、性別)、初始手術(shù)、131I治療、TSH抑制治療、腫瘤病理特征及分子特征，如BRAF、TERT基因突變等多種因素均影響著DTC的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[12-15]。研究顯示，由于生長(zhǎng)緩慢等因素，有關(guān)DTC復(fù)發(fā)或前期治療后腫瘤持續(xù)的概念仍很難界定與區(qū)分，有研究將維持無(wú)病狀態(tài)1年以上又出現(xiàn)新的病灶界定為復(fù)發(fā)，反之則為持續(xù)，但該界定仍存爭(zhēng)議[5]。持續(xù)/復(fù)發(fā)病灶可以出現(xiàn)在甲狀腺床，也可以通過(guò)淋巴道、血行或種植等途徑出現(xiàn)在甲狀腺床以外的部位，如頸部區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。本指南旨在針對(duì)持續(xù)(persistence)/復(fù)發(fā)(recurrence)及轉(zhuǎn)移性(metastatic)DTC(prmDTC)的診斷、治療及評(píng)估進(jìn)行闡述和推薦。

1.1 診斷基本原則及MDT診療模式

內(nèi)容Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦MDT學(xué)科構(gòu)成超聲科、放射科、病理科、外科、核醫(yī)學(xué)科、內(nèi)分泌科、放療科、腫瘤科等MDT討論內(nèi)容對(duì)prmDTC的診斷及外科治療、131I治療、內(nèi)分泌治療、放射性治療、系統(tǒng)性治療等進(jìn)行決策誘導(dǎo)分化治療、化療等系統(tǒng)治療、參加臨床試驗(yàn)等決策

【注釋】

a. prmDTC的診治應(yīng)重視多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(multidisciplinary team，MDT)的作用，推薦有條件的單位將此類患者的診療納入MDT管理。

b. MDT的實(shí)施過(guò)程中由多個(gè)學(xué)科的專家共同分析患者的病史、臨床表現(xiàn)、影像、病理和分子生物學(xué)資料，對(duì)患者的一般狀況、疾病的診斷、分期/侵犯范圍、發(fā)展趨向和預(yù)后作出全面的評(píng)估，并根據(jù)當(dāng)前的國(guó)內(nèi)外治療規(guī)范/指南或循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，結(jié)合現(xiàn)有的治療手段及患者意愿，為患者制定最適合的整體治療策略。

c. MDT原則應(yīng)該貫穿每一位患者的治療全程。

d. MDT團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)根據(jù)治療過(guò)程中患者病情的變化、對(duì)之前治療的反應(yīng)而適時(shí)調(diào)整治療方案，以期最大幅度地提高治愈率、改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)患者的生存。

1.2 診斷方法

診斷方法Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦實(shí)驗(yàn)室診斷血清Tga及TgAbb(2A)穿刺洗脫液Tg測(cè)定(2A)影像學(xué)診斷各種影像檢查,具體如下c:①懷疑局部持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移②懷疑遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移頸部超聲d(2A)、增強(qiáng)CT或MRIe(2A)CTg(2A)、131I-WBS+SPECT/CT(2A)、MRIh(懷疑神經(jīng)系統(tǒng)受累)(2A)、99mTc-MDPi(懷疑骨骼受累)(2A)超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)(2A)、131I-WBS+SPECT/CTf(2A)、18F-FDGPET/CT(2A)MRI(神經(jīng)系統(tǒng)以外器官受累時(shí))(2A)、18F-FDGPET/CTj(2A)病理診斷①既往病理結(jié)果②本次病理結(jié)果既往原發(fā)病灶的確認(rèn)對(duì)既往組織標(biāo)本進(jìn)行復(fù)閱大體檢查k、光鏡下檢查l再次手術(shù)前超聲引導(dǎo)下甲狀腺FNA細(xì)胞學(xué)檢查、細(xì)胞免疫組化m、分子病理n(2A)

【注釋】

a. Tg(thyroglobulin)的監(jiān)測(cè)有助于進(jìn)行術(shù)后評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)分層。在全甲狀腺切除后，無(wú)TgAb干擾下，低血清Tg水平具有較高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，如TSH抑制狀態(tài)下Tg檢測(cè)不到(<0.2ng/ml)或刺激性Tg<1ng/ml，預(yù)示疾病很可能達(dá)到完全緩解；Tg水平增高(如抑制性Tg>1ng/ml)則提示存在疾病持續(xù)/復(fù)發(fā)的可能[11]。而與131I-全身顯像(whole body scan，WBS)顯示殘余甲狀腺不匹配的可疑增高刺激性Tg(preablative stimulative Tg，ps-Tg)水平可能提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的存在，由于受到殘余甲狀腺組織、血清TSH及TgAb水平等因素的影響，目前尚無(wú)明確的最佳131I治療前ps-Tg界值點(diǎn)用以指導(dǎo)131I治療決策，國(guó)內(nèi)有關(guān)ps-Tg預(yù)測(cè)成人遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的最佳界值為52.75ng/ml[16，17]，兒童為156ng/ml[18]，這將有助于為及時(shí)修正患者的131I治療劑量、避免治療不足提供分子證據(jù)。Tg在131I治療前預(yù)測(cè)療效及動(dòng)態(tài)療效評(píng)估也有其價(jià)值，近期我國(guó)學(xué)者采用兼顧血清學(xué)及影像學(xué)的治療療效評(píng)估體系探索Tg與131I治療療效的關(guān)系，顯示ps-Tg水平對(duì)DTC患者的治療反應(yīng)具有預(yù)測(cè)價(jià)值，ps-Tg>26.75ng/ml時(shí)對(duì)治療后結(jié)構(gòu)性療效不佳(structural incomplete response)病灶具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，為131I治療前評(píng)估、特別是高ps-Tg者131I治療劑量的合理定制提供了依據(jù)[19]。在手術(shù)、131I等治療后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)Tg的變化，有助于判斷131I治療療效，對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性DTC患者Tg動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)還有助于預(yù)測(cè)碘難治性DTC(RAI refractory-DTC，RAIR-DTC)的出現(xiàn)[20]。

b. 甲狀腺球蛋白抗體(Tg antibody，TgAb)的存在會(huì)降低通過(guò)化學(xué)發(fā)光免疫分析方法檢測(cè)血清Tg的測(cè)定值，從而影響通過(guò)Tg監(jiān)測(cè)病情的準(zhǔn)確性[21]，故須同時(shí)監(jiān)測(cè)Tg和TgAb水平的變化，并動(dòng)態(tài)分析，在治療前TgAb明顯增高者，TgAb的下降提示手術(shù)及131I治療有效。TgAb的中位清除時(shí)間約3年，對(duì)治療后TgAb持續(xù)不降或下降后再次升高者，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)影像學(xué)檢查[22]。

c. 對(duì)于prmDTC患者，建議采用多種影像學(xué)檢查，以便準(zhǔn)確評(píng)估疾病狀態(tài)。其中超聲是一線檢查手段[7，23]。

d. 超聲檢查應(yīng)采用高分辨率超聲儀器，并由有甲狀腺超聲檢查經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行操作[24]。頦下至鎖骨上、胸骨上后方均是掃查范圍，采用橫切面及縱切面掃查側(cè)方和中央?yún)^(qū)，可疑部位使用多切面及多普勒掃查。需特別關(guān)注咽后、咽旁及氣管食管溝區(qū)域。頸部超聲評(píng)估內(nèi)容包括頸部淋巴結(jié)、甲狀腺床、頸部軟組織、血管及氣管食管。其主要超聲成像特點(diǎn)如下(圖1)：

部位prmDTC病灶甲狀腺床甲狀腺床復(fù)發(fā)病灶長(zhǎng)軸顯示為橢圓形或不規(guī)則低回聲、橫切面縱橫比>1,微鈣化和囊性變、血流信號(hào)增加頸部淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(至少具備以下一個(gè)征象):微鈣化、囊性變、周圍或彌漫性血流信號(hào)增多、高回聲不能確定性質(zhì)淋巴結(jié):沒(méi)有淋巴結(jié)門,且至少具備以下特征之一:圓形,短軸增大(Ⅱ區(qū)>8mm,Ⅲ和Ⅳ區(qū)≥5mm),中心性血流信號(hào)增多正常淋巴結(jié)具有淋巴結(jié)門,皮髓質(zhì)分界清,彩超門型血流,部分可見(jiàn)血流信號(hào)放射狀分布皮下脂肪組織或肌肉組織prmDTC多為實(shí)性結(jié)節(jié),邊界不規(guī)則,部分可以顯示血流信號(hào)增多頸部靜脈靜脈內(nèi)出現(xiàn)瘤栓回聲,部分內(nèi)部可見(jiàn)血流信號(hào)氣管、食管氣管、食管壁連續(xù)性中斷

超聲不易區(qū)別甲狀腺床良性病變(術(shù)后瘢痕、縫線肉芽腫、食管氣管憩室、斷端神經(jīng)瘤以及炎性反應(yīng)增生性淋巴結(jié)等)和復(fù)發(fā)病灶。超聲圖像的正確解釋需結(jié)合臨床病史和化驗(yàn)指標(biāo)。如超聲發(fā)現(xiàn)局部惡性或可疑惡性病灶，應(yīng)加做頸部增強(qiáng)CT檢查；甲狀腺全切術(shù)后，超聲評(píng)估時(shí)機(jī)應(yīng)根據(jù)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層和動(dòng)態(tài)療效評(píng)估進(jìn)行[25]。1～3個(gè)月內(nèi)超聲評(píng)估應(yīng)對(duì)比術(shù)前臨床及影像學(xué)資料，判斷外科手術(shù)是否達(dá)到預(yù)期目標(biāo)；清甲后3個(gè)月，評(píng)估病灶大小及清甲療效；1～5年內(nèi)，低危和中?；颊?ER和IDR患者不必要每年一次超聲檢查；高?；颊撸扑]每年1～2次超聲檢查；術(shù)后>5年，低危和中?；颊?ER和IDR患者：不再推薦規(guī)律超聲檢查；再5年之后，行第2次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，之后的隨訪間隔取決于該次評(píng)估結(jié)果；對(duì)于高?；颊咄?。甲狀腺側(cè)葉切除術(shù)后6～12個(gè)月第 1 次評(píng)估根據(jù)疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，定期行超聲檢查；當(dāng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)了異?；芈晠^(qū)(甲狀腺床可疑復(fù)發(fā)病變及頸部可疑淋巴結(jié)腫大)，經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師仍難以明確診斷時(shí)，可采取超聲導(dǎo)引下細(xì)針穿刺活檢(fine-needle aspiration，F(xiàn)NA)或 FNA-Tg檢查[23，26]。對(duì)于超聲可疑淋巴結(jié)最短徑線≥8～10mm 時(shí)可行 FNA 細(xì)胞學(xué)檢查和 FNA-Tg；對(duì)于超聲不確定淋巴結(jié)，應(yīng)結(jié)合患者分期、病史、結(jié)節(jié)大小、部位、血清 Tg 水平，評(píng)估是否行 FNA 細(xì)胞學(xué)檢查和FNA-Tg；短徑 <5～7mm 的淋巴結(jié)評(píng)估困難，可能 FNA臨床意義有限；甲狀腺床可疑超聲病變，可疑病變大于 8mm，可行 FNA 細(xì)胞學(xué)檢查和FNA-Tg。如病灶較小且監(jiān)測(cè)徑線穩(wěn)定，可觀察。由于實(shí)驗(yàn)室條件不同，操作者手法、測(cè)定方法及測(cè)量?jī)x器也不同，F(xiàn)NA-Tg 的陽(yáng)性值標(biāo)準(zhǔn)并不一致。2013 年歐洲指南和 2011 年法國(guó)甲狀腺內(nèi)分泌研究組[23，27]的專家共識(shí)對(duì)甲狀腺術(shù)后FNA-Tg 的建議診斷陽(yáng)性值是：Tg<1ng/FNA：正常，Tg=1～10ng/FNA(需要同細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)比)，Tg>10ng/FNA：提示淋巴結(jié)內(nèi)或甲狀腺床存在腫瘤組織(TgAb 過(guò)高會(huì)干擾 FNA-Tg 的測(cè)量，導(dǎo)致虛假的 FNA-Tg 低水平表達(dá))。受到標(biāo)本量和穿刺經(jīng)驗(yàn)是否豐富的限制，并且目前臨床意義不明，不做為常規(guī)推薦。

圖1 ①～②甲狀腺床局部復(fù)發(fā)：①甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后，橫切面顯示左側(cè)甲狀腺床低回聲結(jié)節(jié)，縱橫比大于1；②縱切面顯示腫瘤內(nèi)可見(jiàn)血流信號(hào)；③～⑥可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)：③淋巴結(jié)門消失，部分囊性變；④淋巴結(jié)內(nèi)大部分囊性變；⑤淋巴結(jié)內(nèi)可見(jiàn)高回聲；⑥淋巴結(jié)邊緣型血流；⑦不能確定性質(zhì)的淋巴結(jié)：Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)，短軸長(zhǎng)約5mm；⑧正常淋巴結(jié)；⑨～⑩肌肉軟組織復(fù)發(fā)；k靜脈瘤栓：右側(cè)甲狀腺床腫瘤組織延伸至右側(cè)頸內(nèi)靜脈；l氣管受侵：右側(cè)甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后復(fù)發(fā)，侵及氣管。(M：腫瘤；IJV：頸內(nèi)靜脈；CCA：頸總動(dòng)脈；Trachea：氣管)

e. 頸部增強(qiáng)CT或MRI有助于評(píng)估超聲可能無(wú)法完全探及的部位，如縱隔和Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)，或者Tg陽(yáng)性而超聲檢查陰性時(shí)[28]。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)在CT中常表現(xiàn)為平掃點(diǎn)狀鈣化，增強(qiáng)時(shí)不均勻強(qiáng)化、囊變或壞死。此外，頸部增強(qiáng)CT聯(lián)合US檢查較單獨(dú)US檢查可以更準(zhǔn)確的檢出DTC的復(fù)發(fā)病灶，幫助明確是否存在更多潛在prmDTC病灶[29]。頸部增強(qiáng)CT或MRI還有利于評(píng)估復(fù)發(fā)病灶或淋巴結(jié)與周圍結(jié)構(gòu)及器官的相對(duì)關(guān)系，如氣管、食管、頸動(dòng)脈鞘的關(guān)系，為手術(shù)范圍提供幫助[30]。

f. 國(guó)內(nèi)臨床尚無(wú)123I和124I，放射性碘顯像所用核素為131I。131I-WBS可發(fā)現(xiàn)具有攝碘能力的病變，用于評(píng)估甲狀腺殘留復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶的攝碘情況，判定其治療效果[31]。對(duì)攝碘部位進(jìn)行SPECT/CT顯像，有助于判斷攝碘部位的性質(zhì)，排除假陽(yáng)性攝取[32]。

g. 懷疑肺轉(zhuǎn)移者應(yīng)行CT檢查，以評(píng)估肺轉(zhuǎn)移病灶部位，大小，數(shù)量，并結(jié)合治療后131I-WBS，部分肺轉(zhuǎn)移性DTC患者可能存在CT不能發(fā)現(xiàn)的微小病灶(直徑<1mm)，而131I-WBS表現(xiàn)為彌漫放射性濃聚[33-34]。

h. MRI具有良好的軟組織分辨率，是探查腫瘤腦脊髓轉(zhuǎn)移的常規(guī)影像檢查項(xiàng)目[7]。

i. DTC骨轉(zhuǎn)移應(yīng)行骨掃描，但其診斷效能高低與轉(zhuǎn)移病灶骨代謝活躍程度有關(guān)，且骨掃描發(fā)現(xiàn)病灶數(shù)目和范圍可能低于131I-WBS[35]。

j. PET/CT常用放射性藥物為18F-FDG[36]。雖然不推薦18F-FDG PET/CT作為DTC初診的常規(guī)檢查，但是對(duì)于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的高危病人，如有條件可以考慮，特別是經(jīng)131I清甲治療后Tg或TgAb持續(xù)升高，而131I-WBS全身顯像陰性，超聲，CT或MRI等影像學(xué)也無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)時(shí)[7，37-39]。

k. 大體檢查應(yīng)包括以下內(nèi)容：標(biāo)本類型、腫瘤部位、腫瘤大小、大體形態(tài)、腫瘤與毗鄰組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系、淋巴結(jié)檢出數(shù)目、大小和分組。

l. 光鏡檢查應(yīng)包括以下內(nèi)容：需參照2017年新版WHO甲狀腺腫瘤分類明確組織學(xué)類型及亞型、腫瘤大小、侵及范圍、腺內(nèi)播散、切緣、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)和總數(shù)、TNM分期[40]。對(duì)形態(tài)學(xué)為PTC的病例，在可能的情況下進(jìn)一步回報(bào)可能提示不良預(yù)后的組織學(xué)亞型，如高細(xì)胞亞型、柱狀細(xì)胞亞型、彌漫硬化型及靴釘(hobnail)亞型[40-41]等；如所含對(duì)應(yīng)腫瘤成分達(dá)不到某一亞型的診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)注明提示不良預(yù)后的組織學(xué)亞型所占比例。對(duì)形態(tài)學(xué)為FTC的病例，需盡可能評(píng)估血管內(nèi)癌栓數(shù)量[40]。

m. 常用的用于提示起源的免疫組化標(biāo)記物包括CK、Tg、TTF-1、TTF-2、PAX-8、Syn、CgA、Calcitonin和CEA等[42]。常用的提示良惡性的免疫組化標(biāo)記物包括：galectin-3、HBME-1、CK19、CD56、TPO、E-cadherin、p27、cyclinD1、P53、Ki-67指數(shù)等[31]。

n. 常用的分子標(biāo)記包括BRAFV600E、NRAS 61號(hào)密碼子、HRAS61號(hào)密碼子及KRAS 12/13號(hào)密碼子突變，RET/PTC及PAX8/PPAR重排等[43-44]。常用的提示預(yù)后不良的分子標(biāo)記包括BRAFV600E、TERT啟動(dòng)子、TP53[8-9]。其中，多篇研究證實(shí)，BRAF與TERT啟動(dòng)子共突變與PTC的侵襲性、復(fù)發(fā)、死亡風(fēng)險(xiǎn)及發(fā)生碘難治性甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)等密切相關(guān)[8，9，15，45-48]，這些研究使分子特征驅(qū)動(dòng)的DTC風(fēng)險(xiǎn)分層及個(gè)體化治療決策令人期待。

2 持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌多學(xué)科綜合治療

2.1 治療基本原則

對(duì)于prmDTC的治療方案包括手術(shù)切除、對(duì)可攝取131I的病灶行131I治療、外照射治療、L-T4抑制治療下的隨診觀察、試驗(yàn)性治療(如靶向藥物、射頻消融及經(jīng)皮超聲引導(dǎo)乙醇注射)等。其中，對(duì)于有手術(shù)指征且可以手術(shù)切除的病灶應(yīng)首選手術(shù)治療。

2.2 外科治療

prmDTC臨床中常見(jiàn)，其中約95%都發(fā)生在頸部，侵犯重要結(jié)構(gòu)少見(jiàn)[1]。在疾病持續(xù)/復(fù)發(fā)的患者中，頸部或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占74%，甲狀腺殘葉的復(fù)發(fā)占20%，氣管或鄰近肌肉的受累占6%[2，3]。因再次手術(shù)的難度、風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，所以選擇再次手術(shù)時(shí)，始終要權(quán)衡手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和獲益，在減少醫(yī)源性損傷的同時(shí)降低腫瘤復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇和手術(shù)范圍的確定是外科醫(yī)生在診治這類病人時(shí)需要重點(diǎn)考慮的問(wèn)題。外科治療的目標(biāo)是盡可能治愈或控制疾病、改善生存，并保留重要器官的功能。應(yīng)由具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的甲狀腺?？漆t(yī)師進(jìn)行手術(shù)，有時(shí)需胸外科、血管外科、耳鼻喉科(頭頸外科)、骨腫瘤科、整形外科、ICU的多科協(xié)作，在腫瘤侵犯重要結(jié)構(gòu)的病人中，盡可能切除肉眼可見(jiàn)的腫瘤對(duì)于控制腫瘤局部復(fù)發(fā)十分重要。研究表明，手術(shù)次數(shù)對(duì)預(yù)后有明顯影響，三次以上手術(shù)的患者預(yù)后更差[4]。

2.2.1 手術(shù)治療前?？婆R床評(píng)估

手術(shù)前專科臨床評(píng)估包括既往治療情況的回顧、目前疾病狀態(tài)和重要器官功能的評(píng)價(jià)，這些是決定再次手術(shù)與否和手術(shù)范圍的基礎(chǔ)。結(jié)構(gòu)性病灶是再次手術(shù)的靶病灶，因此對(duì)外科醫(yī)生來(lái)說(shuō)，術(shù)前影像學(xué)檢查是最重要的評(píng)估內(nèi)容，需明確是否存在結(jié)構(gòu)性病灶并定位病灶。

評(píng)估內(nèi)容aⅠ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦臨床資料回顧既往手術(shù)記錄及病理結(jié)果,明確既往手術(shù)范圍和疾病分期狀況了解既往手術(shù)的其他并發(fā)癥,如血腫、感染等常規(guī)體格檢查,注意記錄針對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶的專科體征實(shí)驗(yàn)室檢查血清Tg、TgAb,詳見(jiàn)1.2診斷方法(2A)檢查血鈣、PTH水平,了解甲狀旁腺功能情況輔助檢查頸部超聲(2A)頸部增強(qiáng)CT或MRI、胸部CT等,詳見(jiàn)1.2診斷方法(2A)檢查聲帶運(yùn)動(dòng)情況,明確喉返神經(jīng)功能狀況懷疑氣道受累時(shí),行喉鏡/氣管鏡檢查明確氣道情況懷疑食管受累時(shí),行食管鏡/上消化道造影檢查懷疑有頸血管受累時(shí),CT或核磁共振血管成像(CTA或MRA)檢查必要時(shí)131I-WBS+SPECT/CT,18F-FDGPET/CT,詳見(jiàn)1.2診斷方法(懷疑局部持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移)(2A)

【注釋】

a. 手術(shù)前評(píng)估內(nèi)容及考慮[1，2，5-7]：外科手術(shù)治療主要針對(duì)能夠經(jīng)影像學(xué)檢查識(shí)別的結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)病灶，通常通過(guò)FNA明確診斷后、進(jìn)行手術(shù)。決定手術(shù)前，應(yīng)了解既往手術(shù)、腫瘤分期以及喉返神經(jīng)、甲狀旁腺功能等情況，同時(shí)，還應(yīng)結(jié)合患者的年齡、合并癥以及甲狀腺癌全身播散情況，權(quán)衡并告知患者再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，制定合理的手術(shù)方案。若患者有更嚴(yán)重威脅生命的合并癥、甲狀腺癌已經(jīng)全身廣泛播散或局部病灶無(wú)法切除時(shí)，應(yīng)慎重決定是否實(shí)施針對(duì)局部持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶的再手術(shù)。若其僅為緩解局部嚴(yán)重并發(fā)癥的姑息性手術(shù)，此類手術(shù)應(yīng)盡量縮小手術(shù)范圍、控制手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。

2.2.2 無(wú)周圍重要結(jié)構(gòu)侵犯的局部持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶的外科治療策略

病灶部位Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦中央?yún)^(qū)病灶a最小徑<8mm時(shí),密切隨訪[1-5](2A)最小徑≥8mm時(shí),再次手術(shù)[1-7](2A)術(shù)前穿刺證實(shí)轉(zhuǎn)移(2A)再次手術(shù)時(shí)補(bǔ)充全甲狀腺切除術(shù),并進(jìn)行規(guī)范的區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)[1-4](2A)再次手術(shù)時(shí)未發(fā)現(xiàn)雙側(cè)氣管旁病灶者,可僅行患側(cè)中央?yún)^(qū)的手術(shù)(2B)頸側(cè)區(qū)病灶b最小徑<10mm時(shí),密切隨訪[1-4](2A)最小徑≥10mm時(shí),再次手術(shù)[1-4](2A)術(shù)前穿刺證實(shí)轉(zhuǎn)移(2A)針對(duì)前次未發(fā)現(xiàn)的病灶再次手術(shù)時(shí),應(yīng)行區(qū)域淋巴結(jié)整體切除(治療性改良頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)),并保留關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[8,9](2A)針對(duì)前次手術(shù)過(guò)的區(qū)域再次手術(shù)時(shí),因術(shù)野廣泛瘢痕、解剖結(jié)構(gòu)不清無(wú)法行廣泛的切除者,可調(diào)整清掃區(qū)域使其更為局限,調(diào)整后的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃范圍一般包括Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)或其中1～2個(gè)區(qū)域[4,10-12](2A)

【注釋】

a. 無(wú)周圍組織侵犯的中央?yún)^(qū)病灶：約1/3的術(shù)后病人甲狀腺床區(qū)可以發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)，其中結(jié)節(jié)較小(<11mm)的病人僅有少部分(<10%)在隨診中出現(xiàn)結(jié)節(jié)增大，且最終病理證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌的比例亦很低(<5%)[5]；而在以病灶≥6～10mm作為再手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，其病灶控制率仍可達(dá)到98%[6]。因此，對(duì)于甲狀腺床區(qū)較小的病灶，可以密切隨訪，當(dāng)其出現(xiàn)增大時(shí)再進(jìn)行手術(shù)；以病灶≥8mm作為分界，既可以避免漏掉可能會(huì)進(jìn)展的病灶，又能在FNA穿刺診斷、手術(shù)中定位病灶時(shí)有較大的把握[1-4]。在決策手術(shù)時(shí)，還應(yīng)考慮以下因素[1-4]：病灶的位置(是否鄰近重要結(jié)構(gòu))，Tg的倍增時(shí)間(<1年和可能<3年)[13]，是否呈18F-FDG PET顯像陽(yáng)性，既往手術(shù)范圍、并發(fā)癥(甲旁減、喉返神經(jīng)麻痹)，原發(fā)病灶是否為惡性程度高的亞型等情況。

b. 無(wú)周圍組織侵犯的頸側(cè)區(qū)病灶：研究表明，超聲懷疑頸側(cè)區(qū)有可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的患者，在多年的隨診過(guò)程中僅約9%出現(xiàn)淋巴結(jié)長(zhǎng)徑增長(zhǎng)>5mm[14]。因此，對(duì)于頸側(cè)區(qū)較小(<10mm)的病灶，仍可密切隨訪。但若頸側(cè)區(qū)持續(xù)/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)鄰近頸總動(dòng)脈，應(yīng)早期給予干預(yù)，以免腫瘤增大包繞頸總動(dòng)脈可能使患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)。

2.2.3 病灶侵犯周圍重要結(jié)構(gòu)的局部持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶的外科治療策略

Prm-DTC病灶相對(duì)有較高的機(jī)會(huì)可能粘連、侵犯周圍的重要結(jié)構(gòu)，如喉、氣管、食管、頸血管和重要的神經(jīng)，如喉返神經(jīng)、迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)、膈神經(jīng)、臂叢神經(jīng)等[1]。對(duì)于此類病灶的手術(shù)切除范圍一直存在爭(zhēng)議，但是切除肉眼可見(jiàn)的腫瘤對(duì)于控制腫瘤局部復(fù)發(fā)十分重要，也有利于延長(zhǎng)患者生存。研究顯示，局部晚期DTC患者行R0(完全切除且鏡下切緣陰性)、R1(鏡下切緣陽(yáng)性)切除時(shí)，5年疾病特異性生存率分別為94.4%、87.6%，而R2(肉眼可見(jiàn)病灶殘留)切除時(shí)生存率明顯下降，5年疾病特異性生存率僅為67.9%[2]。手術(shù)決策時(shí)必須權(quán)衡手術(shù)并發(fā)癥、重要結(jié)構(gòu)的功能喪失和腫瘤局部控制、病灶復(fù)發(fā)或持續(xù)存在帶來(lái)的問(wèn)題、總生存獲益方面的利弊[3，4]。

病灶部位Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦喉返神經(jīng)受累a術(shù)前評(píng)估無(wú)聲帶麻痹者,盡可能切除腫瘤、保留神經(jīng)功能[3-8](2A)術(shù)前評(píng)估有聲帶麻痹、腫瘤完全包裹神經(jīng)者,切除病灶及受累神經(jīng)[3-5,8](2A)若可能,術(shù)中行神經(jīng)重建[4,9](2A)氣道/消化道(喉氣管/食管)受累b病變未侵入管腔時(shí),可行腫瘤剔除術(shù)[3,4,10](2A)病變侵入管腔內(nèi)者,切除病灶及受累的器官,修復(fù)、重建或行造口術(shù)[3,4,10,11](2A)對(duì)無(wú)法切除、有窒息或有明顯咯血癥狀時(shí),可行局部姑息性手術(shù),如氣管切開(kāi)造瘺術(shù)或胃造瘺術(shù)[3,4,11](2A)頸血管受累c單側(cè)頸內(nèi)靜脈明顯受累、對(duì)側(cè)頸內(nèi)靜脈通暢時(shí),可切除頸內(nèi)靜脈、不進(jìn)行血管重建[4](2A)雙側(cè)頸內(nèi)靜脈均受累時(shí),可切除受累血管并至少重建一側(cè)頸內(nèi)靜脈,采用自體靜脈移植、重建為佳[4](2A)頸總動(dòng)脈局限性受累時(shí),切除后需進(jìn)行血管重建[4](2A)

【注釋】

a. 喉返神經(jīng)受累：在侵犯周圍重要結(jié)構(gòu)的甲狀腺癌中，約33%～61%有喉返神經(jīng)受侵。有研究提示喉返神經(jīng)受累不是生存的獨(dú)立影響因素[6，7，12]，而且與切除神經(jīng)相比，殘留微量的病變并未增加局部復(fù)發(fā)率、降低生存率[13，14]；但是，殘留較多腫瘤可能會(huì)導(dǎo)致將來(lái)更大范圍的再手術(shù)。所以，根治性切除仍是手術(shù)的基本目標(biāo)。當(dāng)然，決定手術(shù)方式時(shí)應(yīng)考慮對(duì)側(cè)喉返神經(jīng)功能情況、疾病是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況，以權(quán)衡手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和獲益[15]。術(shù)中行神經(jīng)切除后，若可能應(yīng)立即行喉返神經(jīng)修復(fù)重建。研究表明，神經(jīng)修復(fù)重建者有更好的發(fā)音、通氣狀態(tài)[9]。

b. 氣道/消化道(喉氣管/食管)受累：甲狀腺癌死亡病人中超過(guò)半數(shù)都與氣道梗阻和出血有關(guān)[4]。研究報(bào)道，3.6%～22.9%的甲狀腺癌手術(shù)病人有氣管或喉的受累，0.5%～1.5%存在氣管腔內(nèi)病變[16-18]。食管受累多是侵及至肌層、少有黏膜的侵犯[9]。氣道/消化道受累患者的手術(shù)方式可以從腫瘤的剔除、氣道/食管壁部分切除、節(jié)段切除，到廣泛的食管/氣管/喉切除，有多種不同的手術(shù)方式。手術(shù)的決策、實(shí)施應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生進(jìn)行。對(duì)于侵犯到氣管腔內(nèi)的病灶，常采用節(jié)段性切除、端端吻合方法重建氣道，不能端端吻合者可采用自體血管化皮瓣及肌皮瓣方法修復(fù)氣道[8，19，20]。在病灶侵犯至食管腔內(nèi)的病人中，切除大范圍侵犯的病灶后亦需重建修復(fù)食管，可采用自體血管化皮瓣及肌皮瓣方法進(jìn)行修復(fù)，切除局部侵犯的病灶后可直接對(duì)位縫合修補(bǔ)管腔；當(dāng)病灶僅侵至食管肌層時(shí)，通?？稍陴つは陆馄?、切除病灶，不需要食管重建[8，20]。采取食管/氣管/喉部分切除或節(jié)段切除術(shù)時(shí)，有可能保證足夠的切除范圍、減少腫瘤殘留，又能避免更廣泛切除帶來(lái)的嚴(yán)重并發(fā)癥，通常手術(shù)后需要輔以131I、放療等措施[3，4]。這類局部已侵犯上呼吸道和上消化道者，其轉(zhuǎn)歸決定于是否能完整切除腫瘤灶并保留患者相關(guān)生理功能。

c. 頸血管受累：DTC嚴(yán)重侵犯頸部血管的情況罕見(jiàn)[21]；而由于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)造成頸內(nèi)靜脈受累的情況最多見(jiàn)[22]。研究顯示，雙側(cè)頸內(nèi)靜脈梗阻至少會(huì)導(dǎo)致2%的死亡發(fā)生[23]。

2.2.4 再手術(shù)時(shí)喉返神經(jīng)及甲狀旁腺的保護(hù)

保護(hù)結(jié)構(gòu)Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦喉返神經(jīng)術(shù)中喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)[1-4]a(2A)術(shù)中發(fā)現(xiàn)喉返神經(jīng)損傷時(shí),盡量一期修復(fù)(2A)術(shù)后診斷神經(jīng)損傷者可行手術(shù)探查、二期修復(fù)[4-6]b(2A)甲狀旁腺術(shù)中辨識(shí)、保留或移植甲狀旁腺[8-12]c(2A)

【注釋】

a. 術(shù)中喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)：再手術(shù)中，努力降低手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生十分重要。文獻(xiàn)報(bào)道，再次手術(shù)時(shí)暫時(shí)性喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率為1.5%～22.2%，永久性喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率為0.3%～6.4%[13-15]。喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)在此類手術(shù)中對(duì)于減少神經(jīng)損傷、增加手術(shù)安全性有重要價(jià)值[1-4]。

b. 喉返神經(jīng)損傷修復(fù)：手術(shù)方式包括喉返神經(jīng)減壓術(shù)、端端吻合術(shù)、游離神經(jīng)移植術(shù)、舌下神經(jīng)頸袢或迷走神經(jīng)吻合術(shù)等[5，6，16]。對(duì)于術(shù)后發(fā)現(xiàn)聲帶麻痹、診斷神經(jīng)損傷者，一般可在前次手術(shù)后4～6個(gè)月手術(shù)探查、二期修復(fù)[5-7]。

c. 術(shù)中辨識(shí)、保留或移植甲狀旁腺：文獻(xiàn)報(bào)道，再次手術(shù)時(shí)暫時(shí)性甲狀旁腺損傷的發(fā)生率為6.5%～46.3%，永久性甲狀旁腺損傷的發(fā)生率可達(dá)9.5%[14，15，17]。術(shù)中應(yīng)仔細(xì)辨識(shí)、原位保留甲狀旁腺，并仔細(xì)檢查切除的標(biāo)本尋找可能切除的甲狀旁腺；對(duì)于不能原位保留的甲狀旁腺應(yīng)經(jīng)術(shù)中冰凍病理確認(rèn)后進(jìn)行移植(可移植在對(duì)側(cè)的胸鎖乳突肌中)[8-12]。

2.2.5 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的外科治療策略

Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦肺轉(zhuǎn)移孤立病灶可考慮手術(shù)治療a(2A)骨轉(zhuǎn)移可手術(shù)治療b(2A)腦轉(zhuǎn)移手術(shù)治療c(2A)其他少見(jiàn)部位轉(zhuǎn)移(肝臟、胰腺等)孤立病灶可考慮手術(shù)治療d(2B)

【注釋】

a. DTC孤立性肺轉(zhuǎn)移的患者可考慮手術(shù)切除，肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)已被確定為孤立肺轉(zhuǎn)移患者治愈的選擇。但迄今為止，對(duì)于報(bào)告肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)治療DTC患者的研究較少[1-3]。Porterfield等對(duì)48名(包括5名髓樣癌患者)行甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)死亡率較低，術(shù)后5年總體生存率為60%[4]。另一項(xiàng)研究包含了43例DTC肺轉(zhuǎn)移行肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的患者，結(jié)果顯示5年腫瘤特異性生存率為84%，10年腫瘤特異性生存率為59%。行R0切除的患者5年生存率甚至可達(dá)100%，10年生存率為77%，而腫瘤未能完全切除者5年生存率、10年生存率分別為62%、22%[5]。

b. 骨轉(zhuǎn)移病灶可手術(shù)治療的指征包括：①持續(xù)疼痛；②孤立性骨轉(zhuǎn)移；③對(duì)其他治療的不敏感；④存在或高危因素的病理性骨折和截癱；⑤明顯的神經(jīng)受累[6]。Bernier等回顧性研究了109例骨轉(zhuǎn)移DTC患者，其中24例(22%)患者完全切除轉(zhuǎn)移病灶，60例(55%)患者部分切除病灶，其他患者未接受任何手術(shù)治療，其中位生存時(shí)間分別為6.2，4.2和2.5年(P<0.05)。通過(guò)多變量分析顯示，完整的骨轉(zhuǎn)移手術(shù)是提高生存率的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，但這僅適用于年齡較小(45歲以下)的患者[7]。Orita等報(bào)道手術(shù)患者5年生存率為60%，而未手術(shù)患者僅為37%[8]。針對(duì)完全切除與減壓手術(shù)效果進(jìn)行比較，Demura等研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)的5年總體生存率為74%，10年為25%；其中全部椎間盤切除術(shù)(TES)后5年生存率為90%，而減壓手術(shù)后5年生存率為63%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但減壓手術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為57%，平均41個(gè)月后需要進(jìn)一步手術(shù)治療，而全部椎間盤切除術(shù)(TES)后復(fù)發(fā)率僅為10%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。

c. 手術(shù)是腦轉(zhuǎn)移病灶的首選治療方式；特別對(duì)于孤立轉(zhuǎn)移灶和腫瘤負(fù)荷大導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的患者而言，手術(shù)不僅可以去除轉(zhuǎn)移病灶，還可以解除威脅生命的顱內(nèi)并發(fā)癥。Chiu等報(bào)道手術(shù)切除DTC腦轉(zhuǎn)移灶患者的中位疾病特異性生存期為22個(gè)月，而未接受手術(shù)的患者生存期僅為3.6個(gè)月(P<0.01)[10]。類似研究也證實(shí)：手術(shù)切除大腦轉(zhuǎn)移灶可以使患者獲得更長(zhǎng)生存期(與非手術(shù)干預(yù)患者生存期相比分別是20.8個(gè)月與2.7個(gè)月)，其中接受了肉眼可見(jiàn)病灶切除的患者、接受了部分切除的患者和未手術(shù)患者生存期分別為18.7個(gè)月、25.5個(gè)月和2.7個(gè)月[11]。

d. 當(dāng)轉(zhuǎn)移性胰腺病灶是孤立癌灶時(shí)，轉(zhuǎn)移灶的切除能夠?qū)⑽迥晟媛侍岣叩?1%[12]。但是，由于胰腺切除術(shù)后并發(fā)癥和死亡率的發(fā)生率較高，手術(shù)前應(yīng)認(rèn)真評(píng)估?；颊哌x擇標(biāo)準(zhǔn)如下：①原發(fā)腫瘤類型預(yù)后良好；②腫瘤原發(fā)灶控制良好；③孤立性轉(zhuǎn)移灶；④患者可以耐受胰腺切除術(shù)[13]。

來(lái)自DTC的孤立性、可切除的肝轉(zhuǎn)移極少出現(xiàn)。孤立性DTC的肝轉(zhuǎn)移灶應(yīng)考慮手術(shù)切除——解剖節(jié)段性切除術(shù)，為更長(zhǎng)時(shí)間的生存提供可能[14，15]。

2.3131I治療

131I治療是DTC術(shù)后的重要輔助治療手段之一，顯著降低了高危DTC人群的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及死亡風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。對(duì)于攝碘性轉(zhuǎn)移性高危DTC患者，131I治療可顯著提高其總生存率及疾病特異性生存率[3-7]。

經(jīng)過(guò)前期131I治療后，若動(dòng)態(tài)評(píng)估提示疾病得到有效控制，可考慮重復(fù)進(jìn)行131I治療，并結(jié)合131I累積劑量權(quán)衡患者獲益及風(fēng)險(xiǎn)，以確定131I治療及隨訪頻度。

2.3.1131I治療前準(zhǔn)備及?？婆R床評(píng)估

評(píng)估內(nèi)容Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦臨床資料詳細(xì)詢問(wèn)并記錄病史及治療史,既往治療療效評(píng)估a常規(guī)體格檢查,尤其要記錄針對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶的?？企w征既往治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生及評(píng)估

評(píng)估內(nèi)容Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦實(shí)驗(yàn)室檢查甲狀腺激素及TSH測(cè)定b,cTg、TgAb血常規(guī)肝、腎功能尿碘測(cè)定d血碘測(cè)定影像學(xué)檢查診斷性131I全身顯像e頸部超聲平掃CTfMRI18F-FDGPET/CTg全身骨顯像病理學(xué)檢查BRAFV600E突變檢測(cè)h

【注釋】

a. 全面掌握患者病史及既往治療史是把握患者病情進(jìn)展、指導(dǎo)診療最關(guān)鍵的一步，應(yīng)全面、細(xì)致詢問(wèn)并記錄。伴隨疾病病情的自然變化及其對(duì)歷次治療措施所作出的不同反應(yīng)，會(huì)使得患者的復(fù)發(fā)及腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間不斷發(fā)生改變。

b.131I治療前應(yīng)停用左旋甲狀腺素(L-T4)至少2～4周。TSH會(huì)因停用L-T4后體內(nèi)甲狀腺激素水平下降而反饋性升高，但值得注意的是，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性DTC因其腫瘤組織的甲狀腺激素異位分泌可能影響TSH的反饋性升高甚至出現(xiàn)下降，因此，需密切關(guān)注這類患者的TSH變化，避免延長(zhǎng)停藥時(shí)間反致TSH下降、影響131I治療療效[1]。L-T3可作為左旋甲狀腺激素(L-T4)的替代藥物用于TSH替代及抑制治療，其優(yōu)勢(shì)在于131I治療或診斷性掃描前可將停藥時(shí)間縮短至2周左右，縮短停藥時(shí)間有助于緩解患者甲狀腺功能減退癥狀并減少對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶刺激[2]。

c. 注射重組人促甲狀腺激素(rhTSH)升高TSH水平目前僅在ATA中低危DTC患者的清甲及輔助治療中考慮使用，對(duì)于ATA高?；颊摺ǔ掷m(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性患者尚無(wú)足夠臨床證據(jù)支持其應(yīng)用。但對(duì)于因身心疾病不能耐受甲狀腺功能減退的患者和停用L-T4后TSH升高無(wú)法達(dá)標(biāo)者也可考慮使用rhTSH[1、3、4]。

d. 低碘飲食(飲食碘攝入量<50g/d)可增加131I在攝碘轉(zhuǎn)移灶中的攝取量和半衰期[5]，但遠(yuǎn)期治療獲益尚無(wú)明確證據(jù)。含碘制劑和藥物中的穩(wěn)定性碘可增加體內(nèi)碘負(fù)荷，在131I治療前應(yīng)避免使用；已使用的，應(yīng)停用并間隔相應(yīng)時(shí)間；檢測(cè)尿碘或尿碘肌酐比及血清碘可輔助判斷碘負(fù)荷狀態(tài)[6]。

e. 診斷性全身顯像(diagnostic WBS，Dx-WBS)的臨床意義見(jiàn)下表[2]

Dx-WBS(2～5mCi)的臨床意義協(xié)助了解是否存在攝碘性轉(zhuǎn)移灶預(yù)估體內(nèi)碘負(fù)荷對(duì)此次131I治療的影響輔助計(jì)算131I治療劑量決策

f.131I治療前可行頸部和/或胸部平掃CT評(píng)估病灶。如因病情需要行增強(qiáng)CT檢查，為避免含碘造影劑的使用對(duì)病灶131I攝取的影響，應(yīng)間隔1～2個(gè)月待尿碘降低時(shí)再考慮131I全身顯像或131I治療[7，8]。

g.18F-FDG PET/CT不常規(guī)應(yīng)用于131I治療前評(píng)估，其臨床應(yīng)用適應(yīng)證見(jiàn)下表[2]：

18F-FDGPET指征1)血清Tg水平持續(xù)增高(>10ng/ml)且131I-WBS陰性時(shí),協(xié)助尋找和定位病灶2)甲狀腺低分化癌、侵襲性亞型的分期,尤其是當(dāng)其他影像學(xué)檢查有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)或Tg上升時(shí)3)對(duì)侵襲性或轉(zhuǎn)移性DTC患者,評(píng)估及監(jiān)測(cè)病情4)作為預(yù)測(cè)性手段輔助制定手術(shù)或放療等治療方案,且PET/CT陽(yáng)性病灶難以從131I治療中獲益,應(yīng)及時(shí)終止

h. PTC原發(fā)灶的BRAFV600E基因突變及TERT啟動(dòng)子突變與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的攝碘能力下降有關(guān)，因此，對(duì)于存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的PTC患者，預(yù)先檢測(cè)BRAFV600E等基因突變情況，可輔助預(yù)測(cè)患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的131I攝取、治療效果及預(yù)后[9，10]。

2.3.2131I治療策略

對(duì)于無(wú)法行手術(shù)切除的prmDTC病灶，如經(jīng)131I治療前評(píng)估具有攝碘能力，可行131I治療。

2.3.2.1131I治療的實(shí)施a

病灶Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦局部病灶b局部持續(xù)/復(fù)發(fā)(攝碘性病灶)100～150mCi局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(攝碘性病灶)100～200mCi遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移肺轉(zhuǎn)移c131I治療(攝碘性病灶)150～200mCi骨轉(zhuǎn)移d131I治療(攝碘性病灶)150～200mCi腦轉(zhuǎn)移e131I治療(攝碘性病灶)病灶未明f131I治療100～200mCi

【注釋】

a.131I治療劑量有三種方法可以確定，包括：經(jīng)驗(yàn)治療劑量、吸收劑量計(jì)算治療劑量和根據(jù)血液中輻射劑量計(jì)算治療劑量。目前尚無(wú)前瞻性研究說(shuō)明何種確定治療劑量的方法為最佳，現(xiàn)臨床最常用的為經(jīng)驗(yàn)性治療劑量確定法。對(duì)于青少年、高齡患者(70歲以上)及腎功能輕中度受損患者應(yīng)酌情減少131I劑量。其中，70歲以上患者最大耐受劑量不能超過(guò)150 mCi。兒童及青少年DTC患者需根據(jù)體質(zhì)量或體表面積來(lái)調(diào)整清甲治療的131I劑量[1-4]。

b. 局部持續(xù)/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移可發(fā)生于甲狀腺床、頸部軟組織和淋巴結(jié)，對(duì)于無(wú)法手術(shù)的患者，在病灶攝取131I的前提下，131I是有效治療方法之一[1，2]。有研究提示，針對(duì)伴有腺外浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的DTC患者，較高的初始131I治療劑量(>50mCi)使其無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于<50mCi組(121個(gè)月 vs 25個(gè)月)[5]；同時(shí)，相對(duì)高劑量的131I治療(150mCi)亦會(huì)使高危風(fēng)險(xiǎn)分層DTC患者的疾病復(fù)發(fā)率降低[6]；有研究探索了個(gè)體化131I劑量與其治療療效之間的關(guān)系，結(jié)果提示，基于組織病理學(xué)特征、刺激性Tg以及Dx-WBS結(jié)果個(gè)體化調(diào)整131I治療劑量后，更多伴有局部轉(zhuǎn)移的患者(88%)在單次131I治療后即可獲得完全緩解[7]。此外，近期針對(duì)術(shù)后、131I治療后局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)并經(jīng)二次側(cè)方清掃術(shù)后患者的研究提示，二次術(shù)后131I輔助治療有助于延長(zhǎng)抑制性Tg≥1ng/ml的患者的無(wú)進(jìn)展生存期[8]。這些研究提示，131I治療前精細(xì)化評(píng)估及個(gè)體化劑量實(shí)施可能更有助于降低DTC患者潛在的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并提高prmDTC的131I治療療效。

c. 肺轉(zhuǎn)移患者的131I治療決策應(yīng)綜合權(quán)衡以下因素：①轉(zhuǎn)移灶的大?。嚎煞譃榭杀恍仄瑱z測(cè)到的大結(jié)節(jié)(macronodular)或可被CT檢測(cè)到的微小結(jié)節(jié)(micronodular)以及低于CT分辨率的病變(即131I-WBS可見(jiàn)肺內(nèi)濃聚而CT等影像學(xué)無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn))。②病灶的親碘性(avidity for RAI)及對(duì)之前131I治療的療效反應(yīng)。③病灶的穩(wěn)定性評(píng)估。伴有微小肺轉(zhuǎn)移灶的攝碘性患者，由于其對(duì)131I治療反應(yīng)好并極有可能達(dá)到完全緩解，因此，針對(duì)這部分患者，如明確其轉(zhuǎn)移灶可繼續(xù)攝碘，則可重復(fù)131I治療，重復(fù)的時(shí)間間隔為6～12個(gè)月[9-14]。相反，伴有多發(fā)大結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移者預(yù)后較多發(fā)小結(jié)節(jié)差[10]。有研究顯示，131I治療后第一年肺內(nèi)轉(zhuǎn)移性大結(jié)節(jié)性病灶生長(zhǎng)速度是預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[15]。對(duì)伴有大結(jié)節(jié)的肺轉(zhuǎn)移灶患者，經(jīng)評(píng)估之前的131I治療，具有獲益者可考慮重復(fù)治療，有關(guān)其治療時(shí)間間隔尚存爭(zhēng)議。有關(guān)肺轉(zhuǎn)移患者的131I治療劑量，常采用經(jīng)驗(yàn)性治療，針對(duì)肺微轉(zhuǎn)移灶常采用100～200mCi(70歲以上患者100～150mCi)，亦可以48h時(shí)體內(nèi)滯留劑量80mCi及對(duì)骨髓的吸收劑量限值200cGy的劑量計(jì)算法[16]。放射性肺炎和肺纖維化是高劑量治療罕見(jiàn)的并發(fā)癥，針對(duì)肺轉(zhuǎn)移灶呈彌漫性攝碘的患者，建議采用基于體內(nèi)滯留劑量及骨髓受照射劑量給予131I劑量[16]。懷疑肺纖維化者應(yīng)建議進(jìn)一步的肺功能檢查，肺纖維化的出現(xiàn)常是制約患者后續(xù)131I治療的關(guān)鍵因素[17]。

d. 中軸骨為DTC骨轉(zhuǎn)移好發(fā)部位，其中頸椎轉(zhuǎn)移最常伴發(fā)骨不良事件[18，19]。孤立、有癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶應(yīng)優(yōu)先考慮完全性外科手術(shù)切除，特別是病情進(jìn)展緩慢的患者。不能手術(shù)切除的病灶依次可以考慮其他局部治療如括131I治療、外照射等，或親骨性系統(tǒng)治療，如雙膦酸鹽藥物治療等。雖然131I很難將骨轉(zhuǎn)移灶治愈，但大部分患者經(jīng)過(guò)治療后病情穩(wěn)定，部分患者的轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量可減少甚至消失，對(duì)攝碘的骨轉(zhuǎn)移灶采取131I治療可以給患者帶來(lái)生存獲益[1，2，11，20]，尤其是以骨轉(zhuǎn)移為DTC首發(fā)癥狀、不伴有骨外轉(zhuǎn)移、累積治療劑量較高的患者。

e. 外科手術(shù)切除和外照射治療是腦轉(zhuǎn)移的主要治療手段[21]。不管轉(zhuǎn)移灶是否攝碘，都應(yīng)當(dāng)首先考慮外科手術(shù)。131I是治療腦轉(zhuǎn)移的方法之一，但131I治療后可引起腫瘤周圍組織的水腫，特別是腦內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移或腫瘤體積較大時(shí)，腦水腫癥狀明顯，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腦疝，威脅患者生命。因此，在給予131I治療時(shí)應(yīng)同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素，并密切觀察腦水腫病情的變化，給予相應(yīng)的治療。

f. 對(duì)于sTg≥10ng/ml而各種影像學(xué)檢查尚未發(fā)現(xiàn)明確病灶者，可考慮行經(jīng)驗(yàn)性131I治療[1，2]。若此類患者在經(jīng)驗(yàn)性131I治療后，全身顯像陽(yáng)性、病灶縮小和(或)Tg水平下降，可考慮重復(fù)131I治療；但如治療后131I全身顯像仍未見(jiàn)明確病灶、Tg無(wú)明顯下降者，則不再建議再次131I治療[2]。

2.3.2.2131I治療后的管理

時(shí)間Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦131I治療后2周內(nèi)131I治療后2～10天行Rx-WBSa131I治療后24～72h內(nèi)開(kāi)始TSH抑制治療b131I治療后1～3個(gè)月c臨床癥狀、體征;甲狀腺激素、TSH、Tg、TgAb;PTH、血鈣;血常規(guī)、肝腎功能等頸部超聲其他影像學(xué)檢查(增強(qiáng)CT或MRI、18F-FDGPET/CT、全身骨顯像)131I治療后6～12個(gè)月d,e臨床癥狀、體征;甲狀腺激素、TSH、Tg、TgAb;血常規(guī)、肝腎功能、血鈣等;頸部超聲;Dx-WBSCT、MRI18F-FDGPET/CT全身骨顯像長(zhǎng)期隨訪f臨床癥狀、體征;甲狀腺激素、TSH、Tg、TgAb血常規(guī)、肝腎功能、血鈣等頸部超聲Dx-WBSCT、MRI18F-FDGPET/CT、全身骨顯像

【注釋】

a.131I治療后2～10天行Rx-WBS可進(jìn)一步明確病灶的攝碘能力，有利于對(duì)DTC進(jìn)行再分期，指導(dǎo)持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性DTC后續(xù)治療方案的制定。

b.131I治療前停用L-T4治療的DTC患者，在131I治療后24～72 h內(nèi)開(kāi)始進(jìn)行L-T4抑制治療。高齡或伴有基礎(chǔ)疾病者補(bǔ)充L-T4的劑量宜逐步增加。參看2.4.1。

c. prmDTC經(jīng)131I治療后1～3個(gè)月開(kāi)始需定期隨訪，通過(guò)詢問(wèn)患者臨床癥狀、進(jìn)行體格檢查以及檢測(cè)血清甲狀腺激素、TSH、Tg、TgAb水平以及血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)，及時(shí)了解患者是否存在131I治療后短期不良反應(yīng)，及時(shí)予以處置，并及時(shí)了解TSH、Tg變化，調(diào)整甲狀腺素劑量，將TSH控制至相應(yīng)的抑制水平，確保TSH抑制治療療效。必要時(shí)加做頸部超聲監(jiān)測(cè)局部復(fù)發(fā)病灶或轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)經(jīng)131I治療后的短期變化。

d.131I治療后6～8個(gè)月需進(jìn)行第2次隨訪，此次隨訪目的除了調(diào)整甲狀腺素劑量外，還要進(jìn)行療效評(píng)估。此次療效評(píng)估一般需在停服L-T4 2周以上時(shí)進(jìn)行，通過(guò)比較治療前后血清學(xué)指標(biāo)(sTg、TgAb)以及影像學(xué)指標(biāo)(頸部超聲、Dx-WBS、CT、MRI等)的變化，動(dòng)態(tài)綜合評(píng)估病灶進(jìn)展情況，決定下一步診治措施。若Tg、TgAb持續(xù)下降，影像學(xué)檢查提示病灶縮小、減少，Dx-WB顯示病灶減少、濃集范圍縮小或程度減淡，則治療有效，可重復(fù)進(jìn)行131I治療，直至病灶消失或無(wú)反應(yīng)；但如果進(jìn)展為碘難治性DTC(radioiodine refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC)，則應(yīng)終止131I治療。RAIR-DTC的定義如下：

在無(wú)外源性碘負(fù)荷干擾的情況下，TSH刺激狀態(tài)(>30mIU/L)時(shí)，出現(xiàn)下列情形之一即可界定為RAIR-DTC[1，2]：

①轉(zhuǎn)移灶在清甲成功后的首次131I治療后全身顯像中即表現(xiàn)為不攝碘，致其無(wú)法從后續(xù)的131I治療中獲益。

②原本攝碘的功能性轉(zhuǎn)移灶經(jīng)131I治療后逐漸喪失攝碘能力。

③部分轉(zhuǎn)移灶攝碘，而部分轉(zhuǎn)移灶不攝碘。

④攝碘轉(zhuǎn)移灶在經(jīng)過(guò)多次131I治療后雖然保持?jǐn)z碘能力但仍在1年內(nèi)出現(xiàn)病情進(jìn)展。

e. 經(jīng)治療后動(dòng)態(tài)評(píng)估，終止后續(xù)131I治療的指征包括：①經(jīng)治療后達(dá)到ER(參見(jiàn)3.1)；②進(jìn)展為RAIR-DTC；③伴有嚴(yán)重心血管疾病、嚴(yán)重肝腎功能障礙以及其他嚴(yán)重并發(fā)癥(如粒細(xì)胞缺乏、嚴(yán)重全血細(xì)胞減少等)。

f.131I治療后若達(dá)到ER，則可繼續(xù)TSH抑制治療，進(jìn)入長(zhǎng)期隨訪階段，隨訪間隔時(shí)間為6～12個(gè)月，若病情穩(wěn)定，可逐漸延長(zhǎng)隨訪間隔時(shí)間[2，3]。在長(zhǎng)期隨訪中，以監(jiān)測(cè)血清TSH、Tg、TgAb水平變化為主，監(jiān)測(cè)Tg水平，因TgAb增高將影響Tg的監(jiān)測(cè)，因此TgAb可疑增高者可監(jiān)測(cè)TgAb的變化，如抑制性 Tg或TgAb水平持續(xù)可疑增高，應(yīng)行尋找可能存在的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶，重新評(píng)估患者病情決定下一步治療策略。

2.3.3131I治療相關(guān)不良反應(yīng)的防治策略

不良反應(yīng)Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦惡心、嘔吐使用高選擇性的5-羥色胺3受體拮抗劑;水化治療以加速腎臟排泄a口干、唾液腺腫脹舌下含化維生素C或進(jìn)食酸性水果等促進(jìn)唾液分泌;唾液腺明顯腫痛者可給予糖皮質(zhì)激素b口服維生素E保護(hù)唾液腺c使用細(xì)胞保護(hù)劑氨磷汀保護(hù)唾液腺;膽堿受體激動(dòng)劑毛果蕓香堿緩解口干病灶部位的放射性炎癥反應(yīng)輕者通常無(wú)需處理,可逐漸自行恢復(fù);若癥狀嚴(yán)重,可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素d,e外周血象下降對(duì)癥升血治療,必要時(shí)可考慮短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素f粒細(xì)胞集落刺激因子升白治療可能的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)生育缺陷、后代致畸致癌服131I后前3d大量飲水、勤排尿以減少性腺暴露g繼發(fā)惡性腫瘤進(jìn)行常規(guī)的腫瘤篩查h

【注釋】

a.131I治療DTC后常出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，多于服131I后48h內(nèi)逐漸自行緩解[1]。研究表明，131I治療劑量在5.55GBq或更高時(shí)，胃腸道反應(yīng)的發(fā)生則更為普遍[2]。輕癥患者常無(wú)需特殊處理，癥狀較重者可考慮使用甲氧氯普胺、昂丹司瓊等5-羥色胺3受體拮抗劑等；水化治療以加速腎臟排泄等[1]。

b.131I治療后唾液腺損傷的發(fā)生率與累積治療劑量呈正相關(guān)[1]。舌下含化維生素C或進(jìn)食酸性水果可加速唾液的排出，降低131I在腺體內(nèi)滯留的時(shí)間[3，4]。服131I后出現(xiàn)唾液腺明顯腫痛的患者可給予糖皮質(zhì)激素以減輕癥狀[5]。針對(duì)可能出現(xiàn)的唾液腺損傷，在每次131I治療前可考慮采用唾液腺功能顯像對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。

c. 有研究顯示，服用不同劑量的維生素E對(duì)DTC術(shù)后131I治療患者的唾液腺攝取及排泌功能的改善程度有差異，劑量較大組保護(hù)作用更明顯[6]。

d. 如DTC轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較多、范圍較大時(shí)，為避免或減輕輻射所致的炎性反應(yīng)，在131I治療的同時(shí)可考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[7]。

e.131I治療DTC腦轉(zhuǎn)移灶時(shí)，應(yīng)同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素，以減少或預(yù)防腦水腫的發(fā)生[5]。

f. 部分患者在131I治療后可發(fā)生一過(guò)性骨髓抑制[5]。來(lái)自我國(guó)的研究提示，131I治療后DTC患者一周內(nèi)外周血中白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞呈先升高后降低趨勢(shì)，大劑量清灶治療后淋巴細(xì)胞呈下降趨勢(shì)[8]；在首次131I治療后1個(gè)月出現(xiàn)一過(guò)性全血細(xì)胞下降，6個(gè)月后逐漸恢復(fù)[9]。血象下降明顯者，如低于正常水平，則需要輔以對(duì)癥升血治療。

g. 目前，尚無(wú)前瞻性大樣本研究分析多次131I治療對(duì)患者性腺的短期和長(zhǎng)期影響。131I治療后前3d大量飲水、勤排尿可有效減少性腺暴露[1]。目前也沒(méi)有足夠的隨訪資料分析131I治療后對(duì)后代生長(zhǎng)發(fā)育和惡性腫瘤患病率及生存率的影響。

h. 有關(guān)131I治療后繼發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率研究證據(jù)有限，其中有報(bào)道顯示經(jīng)131I治療后患者的白血病發(fā)生率高于未行131I治療患者[10]。盡管接受高累積劑量(如超過(guò)22.2GBq)的131I治療有增加罹患繼發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但考慮到患病風(fēng)險(xiǎn)極低，故患者僅需接受符合其年齡及性別特征的常規(guī)腫瘤篩查即可[11]。

2.4 TSH抑制治療

2.4.1 TSH抑制治療策略

治療期分類Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦III級(jí)推薦全程a對(duì)尚存甲狀腺細(xì)胞分化功能的持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌,及時(shí)給予TSH抑制治療(1A)用藥首選左甲狀腺素(L-T4)口服制劑空腹頓服(1A)L-T4起始劑量因患者年齡和伴發(fā)疾病情況而異,終劑量根據(jù)TSH目標(biāo)和監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整(1A)L-T4劑量調(diào)整階段每4～6周復(fù)查TSH(1A);TSH達(dá)標(biāo)后復(fù)查間隔可放寬至3～6個(gè)月(2A)初治期b結(jié)合TSH抑制治療副作用風(fēng)險(xiǎn),設(shè)定個(gè)體化TSH目標(biāo)(1A)-副作用風(fēng)險(xiǎn)低危:<0.1mU/L(2A)-副作用風(fēng)險(xiǎn)中高危:可耐受的前提下<0.1mU/L～正常下限(2A)隨訪期c結(jié)合患者對(duì)治療反應(yīng)的動(dòng)態(tài)評(píng)估和TSH抑制治療副作用風(fēng)險(xiǎn),調(diào)整TSH目標(biāo)(2A)-療效滿意:正常下限-2.0mU/L(2A)-療效不確切:正常下限附近(2A)-生化療效不佳:0.1mU/L～正常下限,副作用低危時(shí)<0.1mU/L(2A)-結(jié)構(gòu)性療效不佳:可耐受的前提下<0.1mU/L(2A)

【注釋】

a. 對(duì)于尚存分化功能的甲狀腺癌細(xì)胞，TSH可通過(guò)與其表達(dá)的TSH受體結(jié)合刺激其生長(zhǎng)，因此，抑制TSH水平有利于控制疾病進(jìn)展[1]。而如果腫瘤分化程度低、不再表達(dá)TSH受體，則其生長(zhǎng)、增殖并非依賴于TSH的作用，對(duì)此類患者，即便將TSH 抑制到很低的水平，仍難以減緩病情進(jìn)展[2]，故僅需進(jìn)行甲狀腺激素替代治療。TSH抑制治療用藥首選L-T4口服制劑，早餐前空腹頓服L-T4最利于維持穩(wěn)定的TSH水平[3]。干甲狀腺片中甲狀腺激素的劑量和T3/T4的比例不穩(wěn)定，可能帶來(lái)TSH波動(dòng)，因此不建議在長(zhǎng)期抑制治療中作為首選。近期的薈萃分析顯示，對(duì)于DTC術(shù)后TSH抑制合并吸收不良的患者，LT4液性制劑可能比片劑效果更佳[4]。但國(guó)內(nèi)尚無(wú)L-T4液性制劑。L-T4起始劑量需結(jié)合患者年齡和伴發(fā)疾病情況——年輕患者可足量起始；50歲以上的患者如無(wú)心臟病及其傾向，初始劑量50g/d；如患者有冠心病或其他高危因素，初始劑量為12.5～25g/d，甚至更少，增量更緩、調(diào)整間期更長(zhǎng)，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心臟狀況；L-T4終劑量的確定有賴于血清TSH的目標(biāo)和監(jiān)測(cè)結(jié)果[5，6]。既往認(rèn)為，TSH存在日節(jié)律，但近期的研究表明，在LT4抑制治療劑量類似的情況下，DTC患者上午與下午采血檢測(cè)TSH并無(wú)顯著性差異[7]。這可能有助于DTC患者提高復(fù)診和隨訪的便捷性。

b. 初治期通常指持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌接受手術(shù)、放射性碘等治療手段后的1年內(nèi)。持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者在此階段中歸屬于腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高危的群體，研究顯示他們可從TSH抑制至<0.1 mU/L中明顯獲益，表現(xiàn)為無(wú)病生存率顯著提高，但更大強(qiáng)度的TSH抑制(<0.03 mU/L)未帶來(lái)更多獲益[8，9]。鑒于TSH抑制治療帶來(lái)的亞臨床甲狀腺毒癥存在副作用風(fēng)險(xiǎn)(詳見(jiàn)2.4.2)，特別在有絕經(jīng)后女性、心動(dòng)過(guò)速、>60歲、骨質(zhì)疏松、心律失常或伴發(fā)其他嚴(yán)重疾病等的人群中，副作用風(fēng)險(xiǎn)為中高危級(jí)別，此時(shí)抑制治療不宜一味強(qiáng)行追求< 0.1mU/L，而應(yīng)兼顧副作用風(fēng)險(xiǎn)，將TSH控制至接近達(dá)標(biāo)的最大可耐受程度[6]。

c. 隨訪期通常指持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌接受手術(shù)、放射性碘等治療手段后的1年之后。經(jīng)過(guò)治療后，部分持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)發(fā)生變化，因此TSH抑制治療的目標(biāo)并非一成不變。通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)評(píng)估患者對(duì)治療的反應(yīng)：如果療效滿意，意味患者從復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高危降至低危，則TSH抑制目標(biāo)可放寬至正常范圍的低值；而如果生化療效不佳甚至結(jié)構(gòu)性療效不佳，則意味患者仍有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，需結(jié)合副作用風(fēng)險(xiǎn)將TSH抑制到較低的水平。由于甲狀腺癌患者的生存期往往較長(zhǎng)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)評(píng)估往往需要持續(xù)終生，而TSH抑制治療目標(biāo)也應(yīng)當(dāng)隨著患者對(duì)治療的反應(yīng)情況及時(shí)做以調(diào)整[10，11]。

2.4.2 TSH抑制治療不良反應(yīng)及處理策略

不良反應(yīng)分類Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦所有的潛在不良反應(yīng)a制定合理TSH抑制治療目標(biāo),定期監(jiān)測(cè)治療副反應(yīng),及時(shí)調(diào)整L-T4用量(1A)心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)b基礎(chǔ)心血管系統(tǒng)狀態(tài)評(píng)估(2A)受體阻滯劑(2A)骨骼系統(tǒng)不良反應(yīng)c基礎(chǔ)骨骼系統(tǒng)狀態(tài)評(píng)估(2A)骨質(zhì)疏松癥(OP)初級(jí)預(yù)防;抗OP治療(2A)

【注釋】

a. 當(dāng)TSH長(zhǎng)時(shí)間被抑制到低于正常下限(即亞臨床甲狀腺毒癥)、特別是<0.1mU/L時(shí)，可能帶來(lái)TSH抑制治療的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)在對(duì)心血管系統(tǒng)和絕經(jīng)后女性骨骼系統(tǒng)的影響[1-4]。一項(xiàng)樣本量較大的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)平均18.8年的隨訪，DTC術(shù)后TSH控制<0.1mU/L的患者各類CVD風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加，但CVD相關(guān)死亡率卻更低[5]。這可能與DTC患者術(shù)后隨訪更積極、CVD的防治更及時(shí)和生活方式改善有關(guān)。對(duì)于DTC術(shù)后的絕經(jīng)后女性，經(jīng)過(guò)6年的L-T4抑制治療，TSH低于0.5mU/L組的脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)44.6%[6]。此外，近期有研究提示，亞臨床甲狀腺毒癥對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知功能可能產(chǎn)生負(fù)面作用[7]，但還需大樣本、高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。因此，TSH抑制治療目標(biāo)的設(shè)定應(yīng)兼顧副作用風(fēng)險(xiǎn)，并在動(dòng)態(tài)隨訪和評(píng)估中及時(shí)調(diào)整，并督促患者規(guī)律復(fù)診，以求早期預(yù)防、早期診治以減少副作用發(fā)生。

b. 對(duì)需要將TSH抑制到低于TSH正常下限的DTC患者，評(píng)估治療前基礎(chǔ)心臟情況；定期監(jiān)測(cè)心電圖，必要時(shí)行動(dòng)態(tài)心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查；定期進(jìn)行血壓、血糖和血脂水平監(jiān)測(cè)，必要時(shí)可測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度。TSH抑制治療期間，有心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)(特別是老年患者)，如靜息心率超過(guò)90次/分，和/或伴發(fā)心血管疾病的DTC患者，應(yīng)使用?受體阻滯劑對(duì)癥治療。TSH抑制前或治療期間發(fā)生心房顫動(dòng)者，應(yīng)?？凭驮\給予規(guī)范化治療。有心臟基礎(chǔ)疾病或心血管事件高危因素者，應(yīng)針對(duì)性地給予地高辛、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或其他心血管藥物治療，并適當(dāng)放寬TSH抑制治療的目標(biāo)[8-11]。

c. 對(duì)需要將TSH抑制到低于TSH下限的DTC患者(特別是絕經(jīng)后婦女)，評(píng)估治療前基礎(chǔ)骨礦化狀態(tài)并定期監(jiān)測(cè)：根據(jù)醫(yī)療條件酌情選用血清鈣/磷、24小時(shí)尿鈣/磷、骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物和BMD測(cè)定。由于長(zhǎng)期亞臨床甲亢是絕經(jīng)后女性O(shè)P的危險(xiǎn)因素，因此絕經(jīng)后DTC患者在TSH抑制治療期間，應(yīng)接受OP初級(jí)預(yù)防：確保鈣攝入1000～1200mg/d，補(bǔ)充維生素D 400～600 IU/d。用于OP防治時(shí)，維生素D劑量為800～1200IU/d。發(fā)生OP者，應(yīng)?？凭驮\并酌情聯(lián)合其他干預(yù)治療藥物(如雙膦酸鹽類、降鈣素類、雌激素類、甲狀旁腺激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類等)[11，12]。

2.5 外照射治療

對(duì)于持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性DTC患者，外照射有利于局部區(qū)域控制。對(duì)整體治療可以起到積極的輔助和補(bǔ)充作用。當(dāng)有肉眼可見(jiàn)、無(wú)法手術(shù)的局部殘留或復(fù)發(fā)腫瘤，或位于關(guān)鍵部位無(wú)法手術(shù)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均可考慮外照射治療，尤其在腫瘤不攝碘或碘治療效果差出現(xiàn)碘難治性狀態(tài)時(shí)。

病灶部位I級(jí)推薦II級(jí)推薦III級(jí)推薦局部持續(xù)/復(fù)發(fā)病灶外照射(不可切除或碘難治病灶)a.b(2A)轉(zhuǎn)移性病灶肺轉(zhuǎn)移外照射(寡轉(zhuǎn)移)c(2A)外照射(多發(fā)轉(zhuǎn)移,局部轉(zhuǎn)移病灶危及生命或伴有嚴(yán)重壓迫等癥狀者)(2B)骨轉(zhuǎn)移外照射(有癥狀或承重骨)d(2A)腦轉(zhuǎn)移外照射(寡轉(zhuǎn)移)e(2A)外照射(多發(fā)轉(zhuǎn)移)(2B)其他轉(zhuǎn)移外照射(不攝碘、姑息減癥)f(2B)

【注釋】

a. 局部持續(xù)/復(fù)發(fā)病灶主要包括甲狀腺床復(fù)發(fā)和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。若病灶無(wú)法手術(shù)切除且攝碘，則131I 治療和外照射均為有效的治療手段[1，2]。若病灶不攝碘，或在131I 治療后仍有殘留，或其他治療手段無(wú)效時(shí)，外照射治療是重要的局部治療選擇之一[3-5]。

b. 最優(yōu)的外照射范圍和劑量仍有爭(zhēng)議。關(guān)于照射范圍主要有兩方面意見(jiàn)：①小野照射：主要包括甲狀腺床復(fù)發(fā)灶或殘存腫瘤區(qū)。②大野照射：包括甲狀腺床復(fù)發(fā)灶和區(qū)域淋巴引流區(qū)[6，7]。常規(guī)分割參考劑量：①大體腫瘤區(qū)(gross target volume，GTV，主要包括復(fù)發(fā)或殘存腫瘤區(qū)、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)區(qū))：60～70Gy，建議在保證安全的前提下，外照射給予足夠高的劑量；②臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV，主要包括亞臨床灶)：50～60Gy[8]。在制定放療計(jì)劃時(shí)，不但要考慮靶區(qū)劑量的覆蓋，同時(shí)考慮正常組織的耐受量以避免嚴(yán)重的并發(fā)癥。調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)具有安全、有效、副作用小等優(yōu)勢(shì)，可作為放療技術(shù)首選[9-11]。

c. DTC 肺轉(zhuǎn)移時(shí)，外照射主要適用于：①寡轉(zhuǎn)移[12](寡轉(zhuǎn)移的定義現(xiàn)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通常認(rèn)為轉(zhuǎn)移灶數(shù)量在1～5個(gè)以內(nèi))；②多發(fā)轉(zhuǎn)移灶或大結(jié)節(jié)病灶，經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療或131I 治療后仍有殘留病灶；③不攝碘的肺轉(zhuǎn)移灶；④局部轉(zhuǎn)移病灶危及生命或伴有嚴(yán)重壓迫等癥狀者。對(duì)于寡轉(zhuǎn)移病灶，立體定向放射治療在保證充足生物劑量的前提下，可獲得不錯(cuò)的臨床療效[13，14]，但對(duì)于彌漫性多發(fā)肺轉(zhuǎn)移灶，外照射只做為備選治療手段。

d. 對(duì)于骨轉(zhuǎn)移患者，外照射主要適用于有局部疼痛癥狀或嚴(yán)重骨質(zhì)破壞的承重骨轉(zhuǎn)移病灶。外照射可以有效緩解疼痛癥狀、減少及延緩病理性骨折等事件的發(fā)生，提高生活質(zhì)量[15，16]。對(duì)于孤立、有癥狀的轉(zhuǎn)移灶，外照射還可以作為外科手術(shù)切除后的補(bǔ)充治療，特別是一些位于關(guān)鍵部位、手術(shù)無(wú)法完全切除的病灶。

e. 腦轉(zhuǎn)移的情況有些特殊，由于131I 治療可引起腫瘤周圍組織的水腫，因此，外照射和外科手術(shù)是腦轉(zhuǎn)移的主要治療手段。且不論轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量、大小及是否攝碘，外照射均可應(yīng)用。腦轉(zhuǎn)移的專病死亡率高達(dá)67%，但文獻(xiàn)報(bào)到手術(shù)完全切除后其中位生存期可達(dá) 12.4 個(gè)月，隨著放療技術(shù)的發(fā)展，尤其是立體定向放射治療也可獲得與手術(shù)近似的療效[17，18]。但對(duì)于多發(fā)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移或腫瘤體積大腦水腫癥狀明顯時(shí)，應(yīng)同時(shí)加強(qiáng)脫水降顱壓等輔助治療，必要時(shí)先行手術(shù)輔助降顱壓。

f. 其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，外照射主要適用于腫瘤不攝碘或131I 治療效果差出現(xiàn)碘難治性狀態(tài)時(shí)的姑息治療。可以減輕局部壓迫或疼痛等癥狀，提高患者生存質(zhì)量。

g. 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的外放射劑量、分割無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)?？梢圆捎么蠓指疃摊煶蹋部梢圆捎贸Ｒ?guī)分割。大分割治療有明顯的生物學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，與新型治療手段聯(lián)合可能有潛在臨床獲益，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)[14，19]。

h. 外照射相關(guān)不良反應(yīng)主要包括急性期反應(yīng)和晚期損傷，常見(jiàn)的有急性黏膜、皮膚反應(yīng)、喉水腫、吞咽困難和頸部纖維化等。縱隔轉(zhuǎn)移放療可能產(chǎn)生放射性脊髓炎、放射性肺炎，而骨盆轉(zhuǎn)移放療可能產(chǎn)生放射性骨髓抑制、放射性腸炎等。在給予較高劑量的外照射治療時(shí)，可通過(guò)積極的護(hù)理支持治療、合理縮小照射范圍、使用三維或調(diào)強(qiáng)外照射等技術(shù)有利于提高轉(zhuǎn)移灶的局部控制，和降低治療不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2.6 系統(tǒng)性治療

RAIR-DTC的生物學(xué)特征呈現(xiàn)較大異質(zhì)性，需對(duì)患者病情及進(jìn)展趨勢(shì)全面評(píng)估的基礎(chǔ)上制定治療策略[1]。對(duì)于無(wú)癥狀、穩(wěn)定或緩慢進(jìn)展的患者通常采用每3～6個(gè)月定期隨訪的策略；部分患者在根治后的12～14個(gè)月內(nèi)即出現(xiàn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)的疾病進(jìn)展，專家建議將這部分患者定義為進(jìn)展性RAIR-DTC[2-3]，包括以下任一情形：①局部晚期；②其他部位轉(zhuǎn)移；③有癥狀或威脅生存。并建議對(duì)不適合局部治療的進(jìn)展性RAIR-DTC進(jìn)行系統(tǒng)性治療。

2.6.1 分子靶向治療

2.6.1.1 分子靶向治療策略

施行分子靶向治療前，應(yīng)考慮以下因素：①RAIR-DTC患者自然病程可從幾個(gè)月到幾年不等；②目前的研究證據(jù)主要展示了無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)的延長(zhǎng)；③分子靶向藥物可能出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，并可能對(duì)生活質(zhì)量(quality of life，QoL)有不同程度的影響；④存在耐藥可能，且后續(xù)治療手段療效有限。

分層Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦無(wú)癥狀、穩(wěn)定或緩慢進(jìn)展定期隨訪(2A)有癥狀或進(jìn)展性RAIR-DTC索拉非尼a(1A類)侖伐替尼b(1B)參加臨床試驗(yàn)c,d(2B)

【注釋】

a. 索拉非尼是難治性甲狀腺癌分子靶向治療領(lǐng)域內(nèi)第1個(gè)完成全球多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)的靶向藥，也是全球首個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展性局部晚期或轉(zhuǎn)移性RAIR-DTC的分子靶向藥物[4]。2017年3月獲得中國(guó)食品藥品管理委員會(huì)批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展性RAIR-DTC，成為中國(guó)首個(gè)獲批用于治療進(jìn)展性RAIR-DTC的分子靶向藥物[5]。在藥物使用方法上，大多數(shù)臨床試驗(yàn)采用每天2次，每次400毫克索拉非尼口服[6-8]。近期，韓國(guó)一項(xiàng)臨床研究在真實(shí)世界評(píng)估了索拉非尼治療RAIR-DTC的有效性和安全性，該研究顯示的索拉非尼治療RAIR-DTC的PFS與DECISION研究相一致[9]。針對(duì)國(guó)外學(xué)者根據(jù)副作用嚴(yán)重程度較為普遍地進(jìn)行劑量調(diào)整的報(bào)道，國(guó)內(nèi)有學(xué)者報(bào)道了應(yīng)用低劑量索拉非尼治療RAIR-DTC的初步經(jīng)驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)，每天2次，每次200mg索拉非尼口服的方法也獲得了良好的療效，且副作用相對(duì)較輕，提高了患者的依從性并降低了醫(yī)療費(fèi)用[5，10]。

b. 侖伐替尼是繼索拉非尼之后，于2015年2月13日獲得FDA批準(zhǔn)[11]用于治療進(jìn)展性局部晚期或轉(zhuǎn)移性RAIR-DTC的第二個(gè)分子靶向藥物。侖伐替尼的獲批是基于一項(xiàng)全球多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究(SELECT研究)[12]結(jié)果。該研究顯示，與安慰劑相比，侖伐替尼顯著延長(zhǎng)進(jìn)展性局部晚期或轉(zhuǎn)移性RAIR-DTC患者的mPFS(18.3月vs.3.6月，HR=0.21，99%CI：0.14-0.31，P<0.001)，同時(shí)顯著提高ORR(64.8%vs.1.5%，OR=28.87，95%CI：12.46-66.86，P<0.001)。預(yù)設(shè)亞組分析[13]數(shù)據(jù)顯示，侖伐替尼顯著延長(zhǎng)老年患者(>65歲)的mOS(未達(dá)到vs.18.4個(gè)月，HR=0.53，95%CI：0.31-0.91，P=0.020)。目前，侖伐替尼用于中國(guó)放射性碘131難治性分化型甲狀腺癌患者的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[14]正在進(jìn)行中，截至2019年2月，已完成所有患者入組。此外，侖伐替尼已于2018年9月4日經(jīng)中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)，用于治療此前未接受過(guò)系統(tǒng)治療的不可切除的肝細(xì)胞癌患者。

c. 參加臨床試驗(yàn)的時(shí)機(jī)：①對(duì)于局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的RAIR-DTC，當(dāng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判定為疾病進(jìn)展，尤其是經(jīng)過(guò)目前批準(zhǔn)的藥物或手段治療后疾病仍持續(xù)進(jìn)展的患者，或無(wú)法負(fù)擔(dān)標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)可考慮參加臨床試驗(yàn)；②患者存在BRAF、PPAR?等腫瘤相關(guān)基因變異，可考慮參加針對(duì)這些特定靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)；③對(duì)于無(wú)癥狀、穩(wěn)定的轉(zhuǎn)移性DTC，除非證據(jù)顯示臨床試驗(yàn)的藥物有極大的可能性達(dá)到完全緩解或可延長(zhǎng)生存，否則不予考慮。

d. 甲狀腺癌相關(guān)靶向治療藥物臨床研究設(shè)計(jì)及療效見(jiàn)下表：

藥物病理類型實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)病例數(shù)ORR中位PFS(月)參考文獻(xiàn)索拉非尼bRAIR-DTCPhaseⅢRCTvs.PLC207SOR,210PLC12.2vs.0.5%10.8vs.5.8Lancet.2014;384(9940):319-28.侖伐替尼cRAIR-DTCPhaseⅢRCTvs.PLC261LEN,131PLC64.8%vs.1.5%18.3vs.3.6NewEnglandjournalofmedicine.2015;372(7):621-630.阿帕替尼eRAIR-DTCPhaseⅡ1090%NROncotarget.2017;8(26):42252-42261.帕唑帕尼RAIR-DTCPhaseⅡ3749%11.7TheLancetOncology.2010;11(10):962-72.舒尼替尼RAIR-DTCPhaseⅡ2326%8EuropeanJournalofEndo-crinology.2016;174(3):373-380.RAIR-DTC/MTCPhaseⅡ27RAIR-DTC,7MTC31%NRClinicalcancerresearch.2010;16(21):5260-8.阿昔替尼RAIR-DTC/MTCPhaseⅡ45RAIR-DTC,11MTC30%16.1Cancer.2014;120(17):2694-703.RAIR-DTC/MTCPhaseⅡ45RAIR-DTC,6MTC35%15CancerChemotherapyandPharmacology.2014;74(6):1261-1270.凡德他尼RAIR-DTCPhaseⅡRCTvs.PLC72VAN,73PLC8vs.5%11.1vs.5.9TheLancetOncology.2012;13(9):897-905.卡博替尼RAIR-DTCPhaseⅠ1553%NEThyroid.2014;24(10):1508-1514.

注：RCT：隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)；PLC：安慰劑；NR：未報(bào)道；NE：無(wú)法評(píng)估；RAIR-DTC：放射性碘難治性分化型甲狀腺癌；MTC：甲狀腺髓樣癌；VAN：凡德他尼；SOR：索拉非尼；LEN：樂(lè)伐替尼

e. 一項(xiàng)單臂前瞻性臨床試驗(yàn)探索了甲磺酸阿帕替尼治療進(jìn)展性碘RAIR-DTC中的療效、安全性及劑量比較，研究初步提示其可安全用于RAIR-DTC，且在8周治療中即出現(xiàn)明確的血清學(xué)及影像學(xué)反應(yīng)；在6個(gè)周期的隨訪中，每日500mg劑量較750mg組毒副反應(yīng)輕、療效相近[15-16]。

2.6.1.2 分子靶向治療不良反應(yīng)及處理策略

分子靶向治療相關(guān)不良反應(yīng)非常普遍，可能導(dǎo)致藥物減量甚至停藥，極個(gè)別病例甚至發(fā)生藥物毒性相關(guān)性死亡。常見(jiàn)不良反應(yīng)包括皮膚毒性、高血壓、胃腸道毒性、蛋白尿、疲乏、促甲狀腺激素抑制障礙或甲狀腺功能受損等。

治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，建議多學(xué)科會(huì)診(MDT)，采取積極的治療措施，目的是保護(hù)重要臟器功能，提高生命質(zhì)量，同時(shí)將靶向藥物的效應(yīng)最大化。如果不良反應(yīng)程度較輕，重要器官功能良好，應(yīng)盡可能維持靶向藥物的應(yīng)用，以獲得靶向藥物的最大暴露，從而獲得最大療效，最終實(shí)現(xiàn)患者生存獲益；如果出現(xiàn)G3～4不良反應(yīng)，或者重要器官受損，應(yīng)及時(shí)停藥或者減量，待不良反應(yīng)消失或者減弱后再?gòu)牡蛣┝块_(kāi)始或者重新開(kāi)始應(yīng)用，以保證治療安全。具體處理原則如下：

治療開(kāi)始前治療過(guò)程中基線危險(xiǎn)因素評(píng)估與干預(yù)1.全面評(píng)估患者是否存在某些可能導(dǎo)致靶向治療不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高的危險(xiǎn)因素,權(quán)衡治療利弊,確立個(gè)體化的治療方案;2.控制合并癥。密切的患者監(jiān)測(cè)和處理1.NCI-CTCAE標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估;2.密切監(jiān)測(cè)患者并提供快速且有效的支持措施,以將不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度降至最低。患者教育1.對(duì)患者進(jìn)行潛在不良反應(yīng)教育,告知患者需及時(shí)就診的臨床表現(xiàn);2.患者心理教育。不良反應(yīng)管理MDT模式下積極處理復(fù)雜不良反應(yīng);依據(jù)不良反應(yīng),考慮劑量調(diào)整或中斷。

2.6.1.3 分子靶向治療終止指征

終止分子靶向藥物治療Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦指征RECIST療效評(píng)估為PD(1A)嚴(yán)重藥物相關(guān)不良反應(yīng)而不能耐受繼續(xù)治療者(1A)治療后Tg上升或未見(jiàn)下降且RECIST評(píng)估病灶未見(jiàn)緩解(2A)

2.6.2 化療

對(duì)于持續(xù)/復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性 DTC，化療僅作為存在結(jié)構(gòu)性病灶并經(jīng)手術(shù)、131I、TSH 抑制、靶向藥物等治療無(wú)效時(shí)的姑息或嘗試治療。

分層Ⅰ級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦無(wú)癥狀、穩(wěn)定或緩慢進(jìn)展定期隨訪(2A)有癥狀或進(jìn)展性RAIR-DTC阿霉素(2B)a

【注釋】

a. 化療是晚期甲狀腺癌的唯一系統(tǒng)性治療手段，而阿霉素是美國(guó)FDA唯一批準(zhǔn)的化療藥物。阿霉素單藥治療是常用的治療方案，隨機(jī)研究顯示聯(lián)合其他化療藥物雖然增加了腫瘤緩解率，但并沒(méi)有改善生存[1-2]。對(duì)于 TKIs 治療不敏感的RAIR-DTC，化療可能有一定療效，有研究顯示吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案對(duì)其的有效率達(dá)57%，但因樣本量較小，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證[3]。

2.7 其他治療

2.7.1 消融治療

消融治療包括熱消融和化學(xué)消融。前者包括射頻(RFA)、微波、激光；后者包括酒精經(jīng)皮注射。2001年RFA首次應(yīng)用于DTC復(fù)發(fā)灶的治療并取得良好效果[1]，目前prmDTC消融治療的適應(yīng)證包括以下三種情況[2-3]：經(jīng)規(guī)范的外科治療或RAI治療后，仍存在孤立病灶；外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高；患者拒絕手術(shù)。消融病灶控制在3～4個(gè)以內(nèi)，大小控制在2cm以內(nèi)，消融安全而且有效[4-5]。

2.7.2125I粒子植入治療

125I粒子植入治療為不能再次手術(shù)、131I治療不可控及不適合靶向治療的持續(xù)或復(fù)發(fā)病灶提供了一種可選擇的手段。有研究表明其可以快速控制轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大小和血清Tg水平[1]。

3 療效評(píng)估

患者的復(fù)發(fā)及腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間不斷地發(fā)生改變，應(yīng)基于對(duì)患者既往治療史的掌握并結(jié)合隨訪過(guò)程中獲得的最新血清學(xué)、影像學(xué)結(jié)果，實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)評(píng)估其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及臨床轉(zhuǎn)歸，這一評(píng)估反映了患者對(duì)相應(yīng)治療的反應(yīng)及疾病隨時(shí)間的自然轉(zhuǎn)歸，即可預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)亦可預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)，是決策后續(xù)治療及隨訪方案的重要依據(jù)。2015年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)指南將動(dòng)態(tài)評(píng)估結(jié)果分層歸納為以下4種，分別為療效滿意(excellent response，ER)、療效不確切(indeterminate response，IDR)、生化療效不佳(biochemical incomplete response，BIR)以及結(jié)構(gòu)性療效不佳(structural incomplete response，SIR)，用于描述治療后任一時(shí)間點(diǎn)的臨床轉(zhuǎn)歸情況[1]。

【注釋】

a. 療效滿意(ER)患者復(fù)發(fā)率1%～4%；死亡率<1%。

b. 療效不確切(IDR)患者長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中15%～20%出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性病變；余者非特異性疾病改變維持穩(wěn)定或消失；死亡率<1%。

c. 生化療效不佳(BIR)患者至少30%自然轉(zhuǎn)歸為無(wú)瘤生存狀態(tài)；20%經(jīng)治療后轉(zhuǎn)歸為無(wú)瘤生存狀態(tài)；20%發(fā)展為結(jié)構(gòu)性病變；死亡率<1%。

d. 結(jié)構(gòu)性療效不佳(SIR)患者即使經(jīng)過(guò)治療，仍有50%～85%處于疾病持續(xù)狀態(tài)；局部轉(zhuǎn)移者死亡率11%；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者死亡率50%。

e. 無(wú)瘤生存狀態(tài)(no evidence of disease，NED)：指末次隨訪時(shí)無(wú)疾病證據(jù)。