淺析神經(jīng)元再生相關(guān)機制

阮奕霖

摘要：神經(jīng)元再生受到很多因素的影響，目前關(guān)于其再生的機制尚不清楚。本文將從神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)干細胞兩個方面簡單的闡釋神經(jīng)元再生的相關(guān)機制。

關(guān)鍵詞：神經(jīng)元再生，神經(jīng)營養(yǎng)因子，神經(jīng)元干細胞，MicroRNA

前言

哺乳動物的神經(jīng)元主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)包含著數(shù)十億神經(jīng)元，主要位于大腦和脊髓內(nèi)。這些神經(jīng)元之間通過突觸相互聯(lián)系，構(gòu)成復雜的神經(jīng)網(wǎng)絡。生物體的主要功能基本上都需要神經(jīng)系統(tǒng)的支配，最常見的一種模式是神經(jīng)—肌肉接頭，即神經(jīng)元將信號傳導至肌肉細胞，肌肉細胞在接收到相應的信號之后做出收縮或者舒張的反應。不同肌肉之間的密切配合使得機體可以完成各種各樣復雜的動作。然而在生活中卻存在著很多的患者因為一些意外如車禍或者戰(zhàn)爭等導致神經(jīng)元的損傷，引起相應受支配的肌肉功能障礙。其次還有一些常見的神經(jīng)元疾病，如阿爾茨海默和帕金森等，這些患者大腦內(nèi)的神經(jīng)細胞由于各種原因凋亡，導致臨床上不僅出現(xiàn)了運動功能的障礙，還會出現(xiàn)一些情感和認知方面的問題。既往的研究認為神經(jīng)元是不可再生的，因此神經(jīng)元一旦損傷將不可逆轉(zhuǎn)，這導致人們幾乎沒有辦法來治療由神經(jīng)元死亡導致的疾病。但是近些年來隨著基因重編程技術(shù)等新技術(shù)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)在特殊情況下神經(jīng)元也是可以再生的。這為神經(jīng)元損傷患者的治療提供了福音，我們接下來將主要從神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)干細胞兩個方面簡單的闡釋一下神經(jīng)元再生的相關(guān)機制。

1：神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)元再生的影響

神經(jīng)營養(yǎng)因子對于神經(jīng)的作用最早是辛格等人通過實驗提出的[1]，研究人員剝離青蛙的坐骨神經(jīng)然后移植到前肢后發(fā)現(xiàn)，青蛙前肢運動功能改善，運動功能的改善意味著控制前肢運動的神經(jīng)得到很好的恢復。然而這種功能的改善并不是由于運動神經(jīng)元傳導沖動的增加也不是由于當時已知的神經(jīng)遞質(zhì)比如乙酰膽堿的釋放增加引起的。辛格等人在一系列的實驗之后提出了神經(jīng)營養(yǎng)因子的假說，這一假說得到了后續(xù)研究人員的廣泛認可。目前認為神經(jīng)營養(yǎng)因子有很多種，常見的神經(jīng)營養(yǎng)因子包括膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、成纖維細胞生長因子和胰島素樣生長因子。這些營養(yǎng)因子可以通過多種途徑作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并且在脊髓損傷的修復過程中起著重要作用。它們不僅可以促進受損神經(jīng)元的存活，還能夠在一定程度上幫助受損神經(jīng)元恢復正常的功能。這一點主要體現(xiàn)在其可以幫助受損神經(jīng)元恢復正常的軸突結(jié)構(gòu)上。不同的神經(jīng)營養(yǎng)因子對于神經(jīng)元再生的作用強度是不一致的，李強[2]等人對大鼠坐骨神經(jīng)損傷模型研究發(fā)現(xiàn)，對一側(cè)的坐骨神經(jīng)予以睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子，而另一側(cè)則給與神經(jīng)生長因子，在4個月以后對比顯示，雖然兩組的神經(jīng)生長速度都快于沒有應用任何神經(jīng)營養(yǎng)因子的對照組，但是應用神經(jīng)營養(yǎng)因子的實驗組大鼠其左右兩側(cè)的坐骨神經(jīng)生長程度是不一致的。進一步的分析發(fā)現(xiàn)，使用神經(jīng)生長因子的一側(cè)坐骨神經(jīng)其有髓纖維再生的較好，但是其無髓纖維的生長卻較差。而應用了睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子的另一側(cè)坐骨神經(jīng)無論是有髓纖維還是無髓纖維其恢復的程度都優(yōu)于神經(jīng)生長因子的一側(cè)。這項巧妙的研究不僅證實了神經(jīng)營養(yǎng)因子對于受損神經(jīng)元軸突再生的作用，同時還說明了不同種類的神經(jīng)營養(yǎng)因子對于不同類型的神經(jīng)元生長作用可能有所側(cè)重。單一的神經(jīng)營養(yǎng)因子對于神經(jīng)元的再生作用十分有限，因為在機體作為一個復雜的調(diào)控系統(tǒng)，不同的營養(yǎng)因子之間從來不是相互獨立的，而是相互影響、相互作用的。因此也有研究測試了聯(lián)合多種不同的神經(jīng)營養(yǎng)因子對于神經(jīng)再生的促進作用。Brock等人[3]將腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)營養(yǎng)素-3（NT-3）基因?qū)雽嶒瀯游镱i椎受損傷部位后發(fā)現(xiàn)這些因子能夠明顯促進注射部位局部神經(jīng)元軸突的生長同時遠離注射部位的初級運動皮層內(nèi)錐體神經(jīng)元的萎縮明顯減少，這一現(xiàn)象說明神經(jīng)營養(yǎng)因子還可以通過其他機制影響遠處的神經(jīng)元。

2：神經(jīng)干細胞

干細胞是當前生物細胞學研究非常熱門的話題之一，干細胞因其具有非常強大的多向分化能力在一些不可逆損傷的恢復過程中備受關(guān)注。之前的研究者普遍認為，神經(jīng)系統(tǒng)在出生以后便不再具有干細胞，但是近些年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)和證實了神經(jīng)系統(tǒng)干細胞的存在。劉仕勇等人[4]發(fā)現(xiàn)從大鼠紋狀體和皮層分離的細胞不僅可以連續(xù)克隆，還在這些細胞的表面檢測到Nestin抗原，Nestin抗原是一種常見的胚胎早期細胞抗原，其存在預示著該細胞為相對原始的細胞，也意味著該細胞具有較強的分化潛力。在進一步的培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，這些細胞可以分化為多種神經(jīng)元細胞，如星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞等。該研究證實了在哺乳動物體內(nèi)存在相應的具有多向分化潛力的神經(jīng)干細胞。而這些神經(jīng)干細胞的存在為神經(jīng)元的再生提供了重要的基礎。對小鼠的坐骨神經(jīng)痛模型研究顯示[5]，從小鼠的尾靜脈內(nèi)注射入神經(jīng)干細胞可以有效地促進有髓神經(jīng)纖維的再生，增加軸突數(shù)目，而且在治療過程中還發(fā)現(xiàn)外源性注射的神經(jīng)干細胞可以減少損傷神經(jīng)局部區(qū)域的炎癥反應，降低小鼠的疼痛感。然而在正常的機體中神經(jīng)干細胞分布于神經(jīng)系統(tǒng)的各個區(qū)域，因此神經(jīng)干細胞如何快速有效地到達神經(jīng)受損的區(qū)域發(fā)揮作用，對于改善患者神經(jīng)損傷的預后極為重要。研究顯示神經(jīng)干細胞的這一“歸巢”行為受到了機體多種因素的共同調(diào)節(jié)。MicroRNAs（MiRNAs）是一種基因編碼的小RNA，在體內(nèi)主要是調(diào)節(jié)mRNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的表達。研究顯示MiRNAs在中樞神經(jīng)干細胞向外周遷移的過程中發(fā)揮著重要作用，Nan zhou[6]等人的研究顯示神經(jīng)干細胞治療對坐骨神經(jīng)損傷小鼠神經(jīng)可以明顯促進受損神經(jīng)的修復。在干細胞的治療過程中，miR-7的表達是明顯降低的。將MiR-7轉(zhuǎn)染到神經(jīng)干細胞中，發(fā)現(xiàn)干細胞的遷移和增殖明顯受限。而對MiR-7的抑制則可以明顯促進神經(jīng)干細胞的遷移和增殖。這一研究顯示在神經(jīng)干細胞的遷移過程中可能存在很多的類似MiR-7的物質(zhì)影響神經(jīng)細胞的遷移。研究顯示MicroRNA還可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子的生成來調(diào)控神經(jīng)細胞的修復。Li S [7]等的研究顯示Let-7可以直接作用于神經(jīng)生長因子的相關(guān)基因，抑制該因子的表達從而抑制神經(jīng)元的再生，而對Let-7的抑制則可以明顯的促進神經(jīng)元的再生。鑒于MicroRNA對干細胞的調(diào)控作用，因此對神經(jīng)干細胞的研究過程中要著重注意MicroRNA的作用。

3：總結(jié)

神經(jīng)元的再生是一個世界難題，但隨著人們對生活質(zhì)量要求的提高，因為意外或者其他因素出現(xiàn)神經(jīng)元損傷的患者對康復的渴望也越來越強。目前關(guān)于神經(jīng)元再生的主要研究方向集中在利用神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)干細胞兩個方面。神經(jīng)營養(yǎng)因子研究相對較多，對于神經(jīng)營養(yǎng)因子的應用技術(shù)也相對較為成熟，但是目前這方面的研究還都集中在實驗動物層面，并且存在著效率低下等問題。神經(jīng)干細胞對于神經(jīng)損傷的修復以及再生方面具有著得天獨厚的優(yōu)勢，其較好的治療效果也吸引著越來越多的研究者。但神經(jīng)干細胞目前的研究依然較少，注射入實驗動物體內(nèi)的神經(jīng)干細胞誘導神經(jīng)元修復的效率較為低下。目前神經(jīng)干細胞治療神經(jīng)損傷面臨的最大問題是神經(jīng)干細胞的來源問題，雖然很多的研究都證實了存在神經(jīng)元干細胞，但是這些干細胞如何在體外培養(yǎng)以及大規(guī)模的應用等問題尚沒有解決。其次MicroRNA對于神經(jīng)元干細胞治療作用的影響目前也尚不清楚，這些小分子在很大程度上影響著干細胞治療的效率，也是未來研究的一個重點。

參考文獻

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