普文申 綜述 陶 冶 審校

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)主要通過阻斷鈣調(diào)磷酸酶介導(dǎo)的T細(xì)胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和抑制白細(xì)胞介素2(IL-2)轉(zhuǎn)錄[1]，從而抑制T細(xì)胞和依賴T細(xì)胞的B細(xì)胞激活，產(chǎn)生免疫抑制作用；他克莫司和環(huán)孢素為目前主要的CNI，在移植領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，2009年KDIGO指南[2]及2016年中國腎移植受者免疫抑制治療指南[3]均建議將CNI作為基礎(chǔ)的免疫抑制方案。而他克莫司和環(huán)孢素的治療效果、不良反應(yīng)與其代謝密切相關(guān)，二者主要通過CYP3A4和CYP3A5代謝[4-5]。器官移植受者長期行免疫抑制治療，免疫功能低下，真菌感染的發(fā)病率和病死率高[6]。目前廣泛使用三唑類抗真菌藥，主要包括伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑等，這些藥物的代謝各不相同，大部分通過細(xì)胞色素P450(CYP450)代謝，其中伏立康唑的代謝顯著受到CYP2C19基因多態(tài)性的影響。同時三唑類抗真菌藥還可抑制不同CYP450酶系的活性，使通過該酶代謝的藥物受到影響，當(dāng)他克莫司或環(huán)孢素與三唑類抗真菌藥聯(lián)用時，他克莫司和環(huán)孢素的代謝減慢，濃度升高，發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險增加。本文主要對他克莫司、環(huán)孢素與常見三唑類抗真菌藥的代謝及藥物相互作用做一綜述，重點(diǎn)闡述目前研究較多的他克莫司和伏立康唑的基因多態(tài)性及藥物相互作用，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)

他克莫司他克莫司的治療窗狹窄，治療濃度和發(fā)生不良反應(yīng)的濃度接近，2016年中國腎移植受者免疫抑制治療指南[3]建議在他克莫司+霉酚酸類藥物+激素三聯(lián)方案中，他克莫司的目標(biāo)谷濃度參考值：術(shù)后1個月內(nèi)10～15 ng/ml，1～3個月8～15 ng/ml，3～12個月5～12 ng/ml，1年以上5～10 ng/ml；濃度過高發(fā)生腎毒性、高血糖、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)的概率增高[7]，過低又容易發(fā)生排斥反應(yīng)，導(dǎo)致移植腎失功率增加。故維持“合適”的他克莫司濃度對移植受者至關(guān)重要；他克莫司在體內(nèi)的血藥濃度受多種因素影響，包括遺傳差異、性別、年齡、肝功能、合并用藥等[8]。他克莫司在體內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4和CYP3A5代謝，有研究提示在CYP3A5表達(dá)者(攜帶CYP3A5*1等位基因)，與CYP3A4相比，CYP3A5對他克莫司代謝可能更重要[5]，CYP3A4和MDR1的基因多態(tài)性對他克莫司代謝的影響有待進(jìn)一步研究[9-10]，而CYP3A5基因多態(tài)性對他克莫司代謝的影響結(jié)論較一致。CYP3A5*3可轉(zhuǎn)錄翻譯出無功能的蛋白造成酶活性的缺失，CYP3A5表達(dá)者(攜帶CYP3A5*1等位基因)與CYP3A5非表達(dá)者(純合的CYP3A5*3)相比，達(dá)到他克莫司目標(biāo)血藥濃度，前者需要他克莫司劑量更大[9,11]。朱琳等[9]分析了我國227例腎移植受者，CYP3A5*1/*1有18例(7.9%)，CYP3A5*1/*3有81例(35.7%)，CYP3A5*3/*3有128例(56.4%)，CYP3A5*1等位基因占25.8%，CYP3A5*3占74.2%?；贑YP3A5基因多態(tài)性對他克莫司代謝的影響，臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟(CPIC)于2015發(fā)布了指南，對CYP3A5基因多態(tài)性和他克莫司的起始治療作出了介紹和推薦(表1)[12]。

表1 CYP3A5基因多態(tài)性與他克莫司起始治療推薦[12]

環(huán)孢素腎移植受者，在環(huán)孢素+霉酚酸類藥物+激素的三聯(lián)方案中[3]，環(huán)孢素的目標(biāo)谷濃度參考值：術(shù)后1個月內(nèi)200～350 ng/ml，1～3個月150～300 ng/ml，3～12個月100～250 ng/ml，1年以上>50 ng/ml；環(huán)孢素濃度過高或過低也會對患者造成不利影響。環(huán)孢素在體內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4和CYP3A5代謝，目前CYP3A4和MDR1基因多態(tài)性對環(huán)孢素的代謝尚無一致結(jié)論[13-15]，CYP3A5基因多態(tài)性對環(huán)孢素代謝的影響結(jié)論較一致，Meta分析提示，CYP3A5*3與CYP3A5*1相比，達(dá)到目標(biāo)濃度所需環(huán)孢素更少[16]，但目前尚無根據(jù)基因多態(tài)性對環(huán)孢素的起始劑量進(jìn)行推薦的共識或指南。

三唑類抗真菌藥

伏立康唑伏立康唑?yàn)閺V譜三唑類抗真菌藥，用于治療侵襲性曲霉病、對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染及其他真菌引起的感染。美國感染病學(xué)會(IDSA)于2016年發(fā)表的指南中將伏立康唑作為曲霉感染的首選治療藥物[17]及念珠菌治療的可選擇藥物[18]。伏立康唑在體內(nèi)代謝呈非線性藥動學(xué)特性，個體間差異大，主要通過CYP2C19、CYP2C9及CYP3A4代謝，其中CYP2C19扮演著重要角色[19]。CYP2C19具有基因多態(tài)性，野生型CYP2C19*1編碼正常的CYP2C19酶，常見于大部分人群；*2為最常見的無功能的等位基因，編碼無功能的CYP2C19酶；*3至*8編碼功能減弱或無功能的CYP2C19酶，但是罕見；*17編碼功能增強(qiáng)的CYP2C19酶，使伏立康唑代謝增快[20]。CYP2C19的基因多態(tài)性顯著影響伏立康唑的代謝[21]，與其治療效果和不良反應(yīng)密切相關(guān)。英國真菌學(xué)會推薦真菌感染治療和預(yù)防時應(yīng)監(jiān)測伏立康唑谷濃度：為了增強(qiáng)藥物療效，伏立康唑谷濃度應(yīng)>1 mg/L，而為了減少藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，谷濃度應(yīng)<4～6 mg/L[22]?；贑YP2C19基因多態(tài)性對伏立康唑代謝的影響，CPIC對CYP2C19基因多態(tài)性和伏立康唑在成人患者中的起始治療作出了介紹和推薦(表2)[20]。

三唑類抗真菌藥主要代謝途徑及其對CYP450作用的比較見表3。

表2 CYP2C19基因多態(tài)性與伏立康唑起始治療推薦[20]

a:可選擇的替代藥物包括艾沙康唑、兩性霉素B和泊沙康唑;b：由于其他的臨床因素，如藥物相互作用、肝功、腎功、感染類型和部位、治療藥物監(jiān)測、合并疾病等，可能需要進(jìn)一步調(diào)整劑量或選擇替代療法;c：如果伏立康唑考慮為最佳選擇的藥物，對于慢代謝型患者，劑量最好低于標(biāo)準(zhǔn)劑量，并仔細(xì)監(jiān)測藥物濃度

表3 三唑類抗真菌藥主要代謝途徑及其對CYP450的作用

a：對CYP作用的資料主要來源于美國FDA網(wǎng)站FDA.gov;b：氟康唑主要描述其消除途徑；CYP450：細(xì)胞色素P450

CNI與三唑類抗真菌藥的藥物相互作用

他克莫司及環(huán)孢素主要通過CYP3A4和CYP3A5代謝，三唑類抗真菌藥可通過抑制CYP450的活性對其血藥濃度產(chǎn)生影響，目前研究的最多為伏立康唑與他克莫司的藥物相互作用。

伏立康唑與他克莫司的藥物相互作用伏立康唑?yàn)镃YP3A4的抑制劑，通過抑制CYP3A4的活性而升高經(jīng)CYP3A4代謝的藥物濃度[25]。他克莫司在體內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4和CYP3A5代謝，故二者聯(lián)用時他克莫司濃度顯著升高，甚至達(dá)數(shù)倍[26-28]。但聯(lián)用時基因多態(tài)性并不能完全解釋他克莫司濃度的升高程度[26]，可能還與肝功能、紅細(xì)胞壓積、其他肝藥酶誘導(dǎo)藥或抑制藥的使用有關(guān)。已有研究表明，當(dāng)伏立康唑與他克莫司聯(lián)用時，CYP2C19基因多態(tài)性和CYP3A5基因多態(tài)性對他克莫司的代謝有顯著的影響[29-30]。CYP2C19慢代謝型者的伏立康唑濃度明顯高于快代謝型者，同時他克莫司濃度也明顯高于后者[29]。CYP3A5*3/*3基因型的患者他克莫司聯(lián)用伏立康唑時，與攜帶CYP3A5*1等位基因的患者相比，達(dá)到他克莫司目標(biāo)濃度時，前者所需要的他克莫司劑量更小，而CYP3A5基因多態(tài)性對伏立康唑的給藥劑量無明顯影響[30]。

其他的藥物相互作用三唑類抗真菌藥可不同程度的抑制CNI的代謝。三唑類抗真菌藥對CNI的藥代動力學(xué)影響及CNI的起始聯(lián)用建議見表4。

藥物相互作用管理藥物在體內(nèi)的濃度不僅與藥物的代謝酶有關(guān)，還與給藥劑型、胃腸道功能、肝腎功、合并用藥、合并疾病等多種因素相關(guān)，說明書推薦的劑量調(diào)整可能與臨床不符，如Vanhove等[26]研究建議聯(lián)用時將他克莫司的用量減少75%，如果聯(lián)用前已經(jīng)使用CYP3A4抑制劑，則他克莫司的劑量減少50%。雖然CNI的起始劑量推薦并不適合每位患者，但都推薦在治療過程中對他克莫司及環(huán)孢素進(jìn)行治療藥物監(jiān)測。Lempers等[31]基于藥理機(jī)制對評價唑類藥物與免疫抑制劑的藥物相互作用(DDI)給出了6個步驟的推薦，并做了藥物相互作用管理治療的流程圖推薦(圖1)。(1)預(yù)測：了解DDI的藥理學(xué)機(jī)制，可預(yù)測潛在的DDI。(2)識別：查詢數(shù)據(jù)資料有助于DDI的識別。(3)量化：在臨床中治療藥物監(jiān)測可反應(yīng)DDI的影響。(4)分級：通過DDI的數(shù)據(jù)資料對DDI的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(參照圖1的A、B、C、D、X)。(5)評估患者相關(guān)的因素：如疾病狀態(tài)、聯(lián)用的其他藥物等可能會影響到DDI的強(qiáng)度。(6)適當(dāng)規(guī)避或管理DDI：包括停用唑類抗真菌藥、使用非唑類的抗真菌藥、經(jīng)驗(yàn)性的減少免疫抑制劑、在藥物濃度監(jiān)測的基礎(chǔ)上減少免疫抑制劑(推薦)。

表4 三唑類抗真菌藥對CNI的藥代動力學(xué)影響及其起始聯(lián)用

該表數(shù)據(jù)來源于美國FDA網(wǎng)站(www.accessdata.fda.gov);CNI：鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

圖1 DDI管理中治療方案選擇的流程圖DDI:藥物相互作用;TDM:治療藥物監(jiān)測；A:數(shù)據(jù)未顯示聯(lián)用后出現(xiàn)藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)改變；B:數(shù)據(jù)顯示可能有DDI,但這種DDI的臨床意義有限,不需要采取措施；C:數(shù)據(jù)顯示DDI可能有臨床意義,但一般不需要在治療上作出重大調(diào)整,應(yīng)當(dāng)實(shí)施適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測；D:數(shù)據(jù)顯示DDI可能有臨床意義,需要特殊的臨床決策(如經(jīng)驗(yàn)性劑量調(diào)整、連續(xù)的TDM、替代治療)去達(dá)到效果和減少或防止發(fā)生毒性的風(fēng)險；X:數(shù)據(jù)顯示DDI可能有臨床意義,并且聯(lián)用是禁忌的,相互作用的風(fēng)險通常超過治療獲益,此時應(yīng)避免聯(lián)用

小結(jié)：目前他克莫司、環(huán)孢素與三唑類抗真菌藥聯(lián)用越來越廣泛，聯(lián)用過程中需要注意基因多態(tài)性對藥物代謝的影響及藥物之間的相互作用，治療藥物監(jiān)測應(yīng)該貫穿于治療的始終。目前CYP2C19和CYP3A5的基因多態(tài)性、伏立康唑和他克莫司的藥物相互作用研究較多，期待有更多的藥代動力學(xué)、其他抗真菌藥和CNI藥物相互作用的研究出現(xiàn)，為臨床用藥提供更多參考。