孫一平 劉戈 李春剛

摘 要 本文從分析方法轉(zhuǎn)移與方法驗(yàn)證和確認(rèn)的概念著手，介紹其區(qū)別與不同適用范圍。著重論述分析方法轉(zhuǎn)移的方式和程序，并探討了分析方法轉(zhuǎn)移中的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與接收標(biāo)準(zhǔn)。

關(guān)鍵詞 分析方法轉(zhuǎn)移類型 對(duì)比試驗(yàn) 分析方法轉(zhuǎn)移程序 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 接收標(biāo)準(zhǔn)

中圖分類號(hào)：R917 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2019）03-0074-04

Types and procedures of the transfer of drug analytical methods

SUN Yiping1*， LIU Ge1， LI Chungang2**（1. Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 200137， China； 2. Shanghai Shyndec Pharmaceutical（Haimen） Co.， Ltd.， Jiangsu Haimen 226133， China ）

ABSTRACT This article started with the concept of transfer， validation and confirmation of analytical methods and introduced its differences and different scopes of application. Meanwhile， the methods and procedures for the transfer of analytical methods were focused on and the experimental design and acceptance criteria in the transfer of analytical methods were also explored.

KEy WORDS types of transfer of analytical methods； comparative test； transfer of analytical method； experimental design； acceptance criteria

當(dāng)一個(gè)實(shí)驗(yàn)室建立了分析方法并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后，當(dāng)其方法接收實(shí)驗(yàn)室在使用這個(gè)方法進(jìn)行檢驗(yàn)檢測(cè)時(shí)，就涉及到方法在兩個(gè)不同實(shí)驗(yàn)室之間的轉(zhuǎn)移問(wèn)題：確認(rèn)接收實(shí)驗(yàn)室有能力運(yùn)用該方法，其檢驗(yàn)結(jié)果與方法建立實(shí)驗(yàn)室一致。作為產(chǎn)品轉(zhuǎn)移的一個(gè)部分，包括所有如成品、起始物料、包裝材料和清潔驗(yàn)證樣品等的檢驗(yàn)方法的有關(guān)分析測(cè)試要求要符合其預(yù)先設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

自建分析方法由公司的研發(fā)實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移到質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室，是常見(jiàn)的分析方法轉(zhuǎn)移情況。此種情況又常常與分析方法驗(yàn)證、確認(rèn)的概念相混淆，并且做法不盡一致。

分析方法驗(yàn)證的建立者必須要證明所建立的方法能夠滿足期望的檢測(cè)用途，并遵循分析方法指導(dǎo)原則中要求的驗(yàn)證參數(shù)，證明所建立的方法能夠滿足期望的檢測(cè)，最終形成一個(gè)產(chǎn)品質(zhì)量控制方法。方法確認(rèn)必須是對(duì)藥典或者法定分析方法進(jìn)行確認(rèn)，證明藥典或法定分析方法適用于被測(cè)樣品，證明方法使用人員有能力成功地操作藥典分析方法或者法定分析方法[1-2]。方法轉(zhuǎn)移則側(cè)重于考察接收方實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)能力。本文著重論述分析方法轉(zhuǎn)移的主要類型與程序。

1 分析方法轉(zhuǎn)移的類型

1.1 對(duì)比實(shí)驗(yàn)

對(duì)于公司內(nèi)部進(jìn)行實(shí)施分析方法轉(zhuǎn)移，通常進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，常用做法有：轉(zhuǎn)出方與接收方按照既定的方案對(duì)同一批次的樣品進(jìn)行檢驗(yàn)；方案中規(guī)定的程序的具體細(xì)節(jié)，使用的樣品，和預(yù)先規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，包括可接受的變異性；檢驗(yàn)結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，并且將轉(zhuǎn)出方和接收方所得的結(jié)果進(jìn)行比較，可以保證雙方都能進(jìn)行檢驗(yàn)，能力相當(dāng)[3-4]。

1.2 共同驗(yàn)證和再驗(yàn)證

生產(chǎn)企業(yè)可讓接收方參與共同驗(yàn)證工作，接收方作為驗(yàn)證小組的成員，需要進(jìn)行重現(xiàn)性的評(píng)估并獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。分析和評(píng)估如不同儀器、不同檢驗(yàn)人員、不同經(jīng)驗(yàn)和檢驗(yàn)?zāi)芰?shí)驗(yàn)人員等的檢驗(yàn)情況。

進(jìn)行再驗(yàn)證即接收實(shí)驗(yàn)室重復(fù)部分或所有的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)，雖然對(duì)于接收方方法使用更為穩(wěn)妥，但是這種方法較為耗費(fèi)時(shí)間，有時(shí)可能造成重復(fù)勞動(dòng)，資源浪費(fèi)。

1.3 免除試驗(yàn)

接收方已經(jīng)檢驗(yàn)過(guò)這個(gè)樣品或者類似樣品；新產(chǎn)品的活性成分與已掌握檢驗(yàn)方法類似或?yàn)橥ㄓ玫臋z驗(yàn)方法；接收方檢驗(yàn)人員與轉(zhuǎn)出方檢驗(yàn)人員的技術(shù)水平相當(dāng)；負(fù)責(zé)方法開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證或產(chǎn)品日常檢驗(yàn)的人員由轉(zhuǎn)出方調(diào)到接收方，故而可以免除正式的方法轉(zhuǎn)移程序，但是需要有充分說(shuō)明[2]。

2 分析方法轉(zhuǎn)移程序

方法開(kāi)發(fā)者應(yīng)制定方法轉(zhuǎn)移的程序，明確方法轉(zhuǎn)移的職責(zé)和技術(shù)要求，使用的儀器、試劑及分析方法、試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和轉(zhuǎn)移中使用的檢驗(yàn)方法的可接受的標(biāo)準(zhǔn)等。并對(duì)于方法轉(zhuǎn)移方案的起草、審核、批準(zhǔn)、實(shí)施、報(bào)告以及驗(yàn)證文件的管理明確具體的規(guī)定。

2.1 分析方法轉(zhuǎn)移方案

2.1.1 方案內(nèi)容

在方法轉(zhuǎn)移方案批準(zhǔn)前可執(zhí)行預(yù)驗(yàn)證，通過(guò)預(yù)驗(yàn)證檢查整個(gè)方案的可執(zhí)行性。如果預(yù)驗(yàn)證顯示方案的執(zhí)行不符合預(yù)期的要求，需要查找原因，必要時(shí)適當(dāng)調(diào)整方案。預(yù)驗(yàn)證的過(guò)程應(yīng)完整地進(jìn)行記錄并存檔。

方法轉(zhuǎn)移必須遵循經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的方案。轉(zhuǎn)移方案必須至少包括下列信息[5-7]： ①方法的名稱、方法描述、方法使用目的和范圍； ②需要驗(yàn)證的項(xiàng)目以及接受質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以某薄膜包衣片為例，說(shuō)明產(chǎn)品質(zhì)量目標(biāo)與驗(yàn)證項(xiàng)目的關(guān)系與實(shí)現(xiàn)方式（表1）；③物料、試驗(yàn)樣品（批號(hào)、計(jì)量、產(chǎn)品號(hào)、儲(chǔ)存條件）和標(biāo)準(zhǔn)品（批號(hào)、儲(chǔ)存條件、含量、有效期等）；④驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中用到的儀器設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)品和測(cè)試樣品的可接受標(biāo)準(zhǔn)；⑤實(shí)驗(yàn)結(jié)果的評(píng)估，異常數(shù)據(jù)的調(diào)查；⑥方案起草和審批流程。

2.1.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與接受標(biāo)準(zhǔn)

1）鑒別 鑒別實(shí)驗(yàn)方法種類多樣，無(wú)論是HPLC/ GC的相對(duì)保留時(shí)間、紅外光譜、紫外光譜還是化學(xué)法滴定與顯色反應(yīng)，一次檢測(cè)即可證明雙方等價(jià)性。

2）含量 雙方實(shí)驗(yàn)室至少兩名分析員對(duì)3批物料的3份樣品進(jìn)行不同分析儀器獨(dú)立配制供試品溶液進(jìn)行測(cè)試，測(cè)試體系必須滿足系統(tǒng)適用性要求。一共獲得18組檢測(cè)數(shù)據(jù)。檢驗(yàn)接收標(biāo)準(zhǔn)要根據(jù)平均值與誤差分析設(shè)定。兩實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果均滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。單邊t檢驗(yàn)于95%置信度下場(chǎng)內(nèi)差異≤2%。

3）含量均勻度 如果含量均一度的檢測(cè)方法與含量相同，則不需要單獨(dú)的含量方法轉(zhuǎn)移。如果二者不同，則分別進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移。建議至少每個(gè)實(shí)驗(yàn)室兩名分析員測(cè)試一個(gè)樣品批號(hào)的含量均勻度，每名實(shí)驗(yàn)員需使用不同儀器獨(dú)立配制供試品溶液，測(cè)試體系必須滿足系統(tǒng)適用性要求。接收標(biāo)準(zhǔn)可以規(guī)定兩實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果單邊t檢驗(yàn)分析95%置信度，場(chǎng)內(nèi)差異≤3%或者接收方實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)平均值在轉(zhuǎn)出方±3%內(nèi)。每個(gè)實(shí)驗(yàn)室的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)當(dāng)在可接受范圍內(nèi)。

4）雜質(zhì)/降解產(chǎn)物/殘留溶劑 建議雙方實(shí)驗(yàn)室至少兩名分析員對(duì)3批物料2份樣品在不同日期使用不同儀器進(jìn)行測(cè)試。需滿足分析方法要求的系統(tǒng)適用性要求，接收實(shí)驗(yàn)室的定量限要與轉(zhuǎn)出方相一致；雙方雜質(zhì)譜應(yīng)當(dāng)相同（相對(duì)保留時(shí)間；報(bào)告限以上已知和未知雜質(zhì)的響應(yīng)值）。值得注意的是雙方實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測(cè)試的樣品應(yīng)當(dāng)具有批內(nèi)的代表性：包括樣品是否均一、包裝與儲(chǔ)存條件是否一致、在預(yù)定時(shí)間內(nèi)得到檢驗(yàn)等。接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)根據(jù)雜質(zhì)檢出量的差異設(shè)定：較大雜質(zhì)兩實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果單邊t檢驗(yàn)分析95%置信度，差異≤10%；報(bào)告限左右雜質(zhì)兩實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果平均值相差不超過(guò)±0.05%。

5）溶出度 對(duì)于速釋制劑需測(cè)定6個(gè)單元；對(duì)于緩控釋制劑，接收方建議測(cè)試12個(gè)單元。溶出度結(jié)果應(yīng)當(dāng)滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。雙方實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)比較二者釋放行為：例如f2因子與釋放量（Q）比較。接收方實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)平均數(shù)值在轉(zhuǎn)出方±5%內(nèi)。

6）清潔驗(yàn)證 轉(zhuǎn)出方與接收方使用相同的擦拭材料，加樣回收率應(yīng)當(dāng)在90%～110%范圍內(nèi)。

7）微生物 轉(zhuǎn)出方與接收方應(yīng)進(jìn)行微生物試驗(yàn)轉(zhuǎn)移時(shí)應(yīng)當(dāng)使用相同的方法與試劑。試驗(yàn)中各種試驗(yàn)菌的回收率應(yīng)當(dāng)符合轉(zhuǎn)移方案中規(guī)定。建議每個(gè)實(shí)驗(yàn)室使用不同批號(hào)進(jìn)行三次實(shí)驗(yàn)[6]。在樣品中接種一定數(shù)量的試驗(yàn)菌（接種量應(yīng)在定量限以上），采用藥典方法和替代方法，分別由不同人員、在不同時(shí)間、使用不同的試劑（或儀器）進(jìn)行檢驗(yàn)，對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）來(lái)評(píng)價(jià)兩種方法的重現(xiàn)性差異。

原料藥與制劑需要轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目見(jiàn)表2。

2.2 轉(zhuǎn)移方案的執(zhí)行

轉(zhuǎn)移的執(zhí)行必須符合下列要求：①執(zhí)行驗(yàn)證/確認(rèn)工作的分析人員必須具有資質(zhì)并且得到了適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)；②測(cè)試進(jìn)行前分析儀器必須完成確認(rèn)和校準(zhǔn)并在有效期內(nèi)；③必須按照批準(zhǔn)的轉(zhuǎn)移方案進(jìn)行測(cè)試，系統(tǒng)適用性試驗(yàn)必須符合標(biāo)準(zhǔn)（如果適用）；④對(duì)照品、樣品和試劑耗材的來(lái)源和質(zhì)量符合要求并在有效期內(nèi)。

在轉(zhuǎn)移試驗(yàn)中的任何測(cè)試失敗、過(guò)程中的偏差或異常都應(yīng)該進(jìn)行紀(jì)錄和評(píng)估并找到原因，任何的重新測(cè)試必須得到質(zhì)量部門的批準(zhǔn)。

2.3 轉(zhuǎn)移報(bào)告

在轉(zhuǎn)移工作完成后，接收實(shí)驗(yàn)室人員應(yīng)當(dāng)及時(shí)匯總分析獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果，起草驗(yàn)證報(bào)告并應(yīng)經(jīng)過(guò)管理部門的批準(zhǔn)。轉(zhuǎn)移報(bào)告必須包括以下信息：①方法的名稱、描述、目的以及使用范圍；②轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)中用到的儀器設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)品和測(cè)試樣品的信息；③轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以及結(jié)果評(píng)估應(yīng)考慮的關(guān)鍵方面包括接收部門產(chǎn)生的數(shù)據(jù)是否符合目的、接收部門的分析方法操作是否建立在多批之上并可靠、接收部門的分析方法操作是否有效等；④偏差的總結(jié)；⑤包含有轉(zhuǎn)移是否成功的正式聲明的結(jié)論；⑥轉(zhuǎn)移原始數(shù)據(jù)及附件；⑦報(bào)告起草和審批流程。

2.4 方法轉(zhuǎn)移文件的保存

轉(zhuǎn)移驗(yàn)證的方案、原始記錄、相關(guān)的元數(shù)據(jù)和轉(zhuǎn)移報(bào)告應(yīng)遵守優(yōu)良數(shù)據(jù)和記錄管理規(guī)范原則應(yīng)該進(jìn)行存檔管理并長(zhǎng)期保存，具有良好的完整和可追溯性。

3 總結(jié)

藥品分析方法驗(yàn)證、轉(zhuǎn)移和確認(rèn)有相互聯(lián)系，做法又不盡相同。本文從概念與分類入手，進(jìn)而著重介紹了分析方法轉(zhuǎn)移的類型與程序，并對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了詳細(xì)論述。希望對(duì)具體實(shí)際工作有所借鑒。

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