糖尿病眼肌麻痹的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

李何歡，郭美玲，殷育茜，吳 爽，姜霄暉

作者單位:(266000)中國(guó)山東省青島市，青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院眼科

0 引言

隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們生活方式的改變及老齡化進(jìn)程的加速，我國(guó)糖尿病的患病率呈快速上升的趨勢(shì)。糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病患者最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，患病率為10%～96%［1］。糖尿病眼肌麻痹是糖尿病神經(jīng)病變的一種，其中以動(dòng)眼神經(jīng)麻痹最為常見(jiàn)，面神經(jīng)麻痹、外展神經(jīng)麻痹次之［1］。近年來(lái)糖尿病眼肌麻痹發(fā)生率亦呈上升趨勢(shì)，給患者的工作和生活帶來(lái)巨大困擾。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于糖尿病眼肌麻痹的研究較少，且影響其發(fā)生的危險(xiǎn)因素尚無(wú)明確定論。本研究通過(guò)回顧性分析 2008－06/2017－06于青島市市立醫(yī)院眼科確診為糖尿病眼肌麻痹患者的臨床資料，探討糖尿病眼肌麻痹的發(fā)病特點(diǎn)及其危險(xiǎn)因素，為其預(yù)防及診斷治療提供新思路。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2008－06/2017－06就診于青島市市立醫(yī)院眼科的糖尿病眼肌麻痹患者120例120眼的臨床資料，均為單眼發(fā)病，其中動(dòng)眼神經(jīng)麻痹患者66例66眼(Ⅲ組)，外展神經(jīng)麻痹患者41例41眼(Ⅵ組)，復(fù)合神經(jīng)麻痹患者13例13眼(Ⅲ+Ⅵ組)，無(wú)滑車神經(jīng)麻痹患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)內(nèi)科診斷為2型糖尿病，符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)突然起病，以復(fù)視或/和上瞼下垂為主要癥狀就診，均由同一位眼科醫(yī)生進(jìn)行眼位、復(fù)視像、眼球運(yùn)動(dòng)等眼科檢查，其中上瞼下垂或/和眼球向內(nèi)、向上、向下運(yùn)動(dòng)受限之一者為動(dòng)眼神經(jīng)麻痹;眼球外轉(zhuǎn)受限為外展神經(jīng)麻痹;上瞼下垂或/和眼球向內(nèi)、向上、向下運(yùn)動(dòng)受限之一者并合并有外轉(zhuǎn)受限為復(fù)合神經(jīng)麻痹，即動(dòng)眼神經(jīng)及外展神經(jīng)同時(shí)受累。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有眼部外傷史;(2)顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)脈瘤、顱內(nèi)感染者;(3)先天性病因或其它神經(jīng)癥狀、多發(fā)性腦神經(jīng)病變、甲狀腺疾病、多發(fā)性硬化癥或重癥肌無(wú)力患者;(4)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹瞳孔受累者;(5)共同性斜視患者。隨機(jī)選取同期就診于本院的無(wú)眼肌麻痹的2型糖尿病患者120例納入對(duì)照組，排除由其它原因引發(fā)的高血糖患者、合并多器官嚴(yán)重功能障礙及嚴(yán)重心臟病與精神病患者。所有患者及家屬均對(duì)本研究知情，并簽署知情同意書。本研究已獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 四組患者的一般資料情況

表2 動(dòng)眼神經(jīng)麻痹相關(guān)因素的單因素分析例

表3 外展神經(jīng)麻痹相關(guān)因素的單因素分析例

表4 復(fù)合神經(jīng)麻痹相關(guān)因素的單因素分析例

1.2 方法 收集患者的年齡、性別、糖尿病病程、糖化血紅蛋白(HbA1c)、合并糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)等臨床資料。所有患者就診時(shí)均散瞳后進(jìn)行間接眼底鏡檢查，并由同一位眼科專家診斷是否存在DR。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(珋x±s)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析。采用多因素Logistic回歸分析法分析影響糖尿病眼肌麻痹發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者的臨床資料 四組患者的臨床資料情況見(jiàn)表1。

2.2 糖尿病眼肌麻痹相關(guān)因素的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，年齡、性別、糖尿病病程、HbA1c水平、DR和高血壓情況與糖尿病眼肌麻痹的發(fā)生相關(guān)，口服抗凝藥物對(duì)糖尿病眼肌麻痹的發(fā)生無(wú)影響，見(jiàn)表2～4。

2.3 糖尿病眼肌麻痹相關(guān)因素的Logistic回歸分析 以糖尿病眼肌麻痹為因變量，以單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的6個(gè)因素作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡≥45歲，男性，糖尿病病程≥10a，合并DR，HbA1c＞7%均為糖尿病眼肌麻痹發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。動(dòng)眼神經(jīng)麻痹和外展神經(jīng)麻痹最顯著的危險(xiǎn)因素為年齡≥45 歲(OR=8.507、9.533，均 P＜0.01)，復(fù)合神經(jīng)麻痹最顯著的危險(xiǎn)因素為 HbA1c＞7%(OR=15.683，P＜0.05)，見(jiàn)表 5～7。

表5 動(dòng)眼神經(jīng)麻痹相關(guān)因素的Logistic回歸分析

表6 外展神經(jīng)麻痹相關(guān)因素的Logistic回歸分析

表7 復(fù)合神經(jīng)麻痹相關(guān)因素的Logistic回歸分析

3 討論

糖尿病眼肌麻痹屬于糖尿病神經(jīng)病變中的局灶性單神經(jīng)病變，據(jù)國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，其發(fā)病率為0.3%～0.97%［2－4］。雖然其在糖尿病患者中發(fā)生率較低，但Ostric＇等［5］發(fā)現(xiàn)糖尿病患者發(fā)生眼肌麻痹的概率為非糖尿病患者的1.8倍，Watanabe等［3］發(fā)現(xiàn)糖尿病患者眼肌麻痹發(fā)生率為0.97%，非糖尿病患者發(fā)生率僅為0.13%，二者相差約 7.5 倍。Jacobson 等［6］和 Jung等［7］報(bào)道糖尿病是缺血性眼運(yùn)動(dòng)神經(jīng)麻痹的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一旦發(fā)生糖尿病眼肌麻痹，會(huì)給患者的工作及生活帶來(lái)極大的困擾和影響。關(guān)于糖尿病眼肌麻痹的發(fā)生機(jī)制目前尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其與持久高血糖引起的代謝異常及微血管損害相關(guān)，代謝障礙使?fàn)I養(yǎng)神經(jīng)的血管發(fā)生缺血、缺氧，從而導(dǎo)致神經(jīng)受損，主要的發(fā)病機(jī)制包括微血管病變學(xué)說(shuō)、代謝紊亂學(xué)說(shuō)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子作用減少等［8－9］。

本組患者中，糖尿病眼肌麻痹的發(fā)生以動(dòng)眼神經(jīng)麻痹居多(55.0%)，其次是外展神經(jīng)麻痹(34.2%)、復(fù)合神經(jīng)麻痹(10.8%)，未發(fā)現(xiàn)滑車神經(jīng)麻痹患者。這與既往文獻(xiàn)［2－3，10－12］報(bào)道結(jié)果基本一致。提示糖尿病眼肌麻痹以動(dòng)眼神經(jīng)麻痹最常見(jiàn)，分析其原因可能是由于動(dòng)眼神經(jīng)的供血側(cè)枝循環(huán)不豐富，當(dāng)發(fā)生動(dòng)脈閉塞時(shí)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管缺血、缺氧，從而導(dǎo)致動(dòng)眼神經(jīng)受損［9］。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，外展神經(jīng)受累是最常見(jiàn)的，其次為動(dòng)眼神經(jīng)，認(rèn)為其原因可能是外展神經(jīng)在顱內(nèi)走行較長(zhǎng)，容易受到缺血性改變的影響［4－5，13－14］。上述研究均顯示，滑車神經(jīng)受累極其少見(jiàn)，但Al Kahtani等［4］在沙特阿拉伯進(jìn)行的大樣本隊(duì)列研究顯示滑車神經(jīng)麻痹的發(fā)生率為2.9%。

本研究納入的糖尿病眼肌麻痹患者平均年齡62.44±10.906歲，平均糖尿病病程17.43±5.778a，其中年齡≥45歲者111例(92.5%)。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，糖尿病眼肌麻痹傾向于發(fā)生在40～50歲之后［11，15］，同時(shí)在一項(xiàng)大樣本隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，年齡≥45歲是糖尿病眼肌麻痹發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］，Mohebbi等［16］亦報(bào)道高齡是糖尿病眼肌麻痹發(fā)生的危險(xiǎn)因素。在我國(guó)進(jìn)行的糖尿病神經(jīng)病變調(diào)查發(fā)現(xiàn)，年齡＞40歲可增加其患病率［1］。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡是糖尿病眼肌麻痹發(fā)生的顯著影響因素，尤其是單神經(jīng)受累，年齡≥45歲顯著增加糖尿病患者發(fā)生眼肌麻痹的概率。Ostric＇等［5］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病眼肌麻痹患者的糖尿病病程顯著長(zhǎng)于糖尿病非眼肌麻痹患者，其平均病程約為12a。Watanabe 等［3］和 Boulton 等［17］也發(fā)現(xiàn)年齡大、糖尿病病程長(zhǎng)的糖尿病患者更易發(fā)生眼肌麻痹。本研究結(jié)果顯示，糖尿病病程≥10a是糖尿病眼肌麻痹發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與 Al Kahtani等［4］和 Pop－Busui等［18］的研究結(jié)果一致。

本研究中，男性患者95例(79.2%)，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，男性是糖尿病眼肌麻痹發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Al Kahtani等［4］研究發(fā)現(xiàn)，男性發(fā)生糖尿病眼肌麻痹的危險(xiǎn)性顯著增加。此外，多項(xiàng)研究均顯示，在發(fā)生糖尿病眼肌麻痹的患者中男性多見(jiàn)［2，13，18－19］。

長(zhǎng)期慢性高血糖被認(rèn)為是造成糖尿病患者微血管病變的主要原因［20］。本研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c＞7%是糖尿病眼肌麻痹發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其在復(fù)合神經(jīng)麻痹更顯著。糖尿病患者體內(nèi)糖代謝紊亂，葡萄糖在醛糖還原酶作用下轉(zhuǎn)化為山梨醇和果糖，在神經(jīng)組織內(nèi)大量沉積，使細(xì)胞內(nèi)滲透壓增高，Schwann細(xì)胞水腫，神經(jīng)節(jié)段性脫髓鞘及神經(jīng)纖維變性［21］;神經(jīng)肌醇濃度的降低使Na－K－ATP酶的活性降低，導(dǎo)致軸突腫脹、軸突萎縮和神經(jīng)纖維變性，從而引起顱神經(jīng)病變及其所支配的肌肉麻痹。高血糖還能使神經(jīng)軸突運(yùn)輸受損，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、神經(jīng)Na－K－ATP 酶活性降低，髓纖維萎縮［22］。HbA1c是監(jiān)測(cè)糖尿病患者血糖的一項(xiàng)指標(biāo)，反應(yīng)近3mo機(jī)體平均血糖水平［23］，HbA1c水平高的患者更容易發(fā)生眼肌麻痹。Isomaa等［24］研究同樣發(fā)現(xiàn)高HbA1c水平是糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Jacobson等［6］研究亦發(fā)現(xiàn)糖尿病眼肌麻痹患者HbA1c水平顯著高于糖尿病非眼肌麻痹患者，提示長(zhǎng)期血糖控制差使糖尿病患者易發(fā)生缺血性眼肌麻痹。Perkins等［25］研究表明，短期內(nèi)HbA1c水平的改變能夠顯著促進(jìn)糖尿病神經(jīng)病變的功能恢復(fù)，提示高HbA1c水平增加了糖尿病神經(jīng)病變的危險(xiǎn)性。

DR是糖尿病高度特異性的微血管并發(fā)癥［1］。本研究發(fā)現(xiàn)，DR是糖尿病眼肌麻痹發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。高血糖可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生生化紊亂，改變視網(wǎng)膜的血流動(dòng)力學(xué)，造成DR，顱神經(jīng)病變機(jī)制與此過(guò)程相近［26］，故糖尿病眼肌麻痹的發(fā)生與DR的存在可能具有一定的相關(guān)性。Ostric＇等［5］研究發(fā)現(xiàn)，合并 DR 的糖尿病患者發(fā)生眼肌麻痹的危險(xiǎn)性是無(wú) DR糖尿病患者的 3.5倍［5］。Al Kahtani等［4］研究表明，NPDR和 PDR均對(duì)糖尿病眼肌麻痹的發(fā)生有顯著性意義，認(rèn)為可能是因?yàn)檫@兩種疾病均與糖尿病的微血管異常以及與其相關(guān)的共同患病因素有關(guān)。然而，Trigler等［27］發(fā)現(xiàn)發(fā)生眼肌麻痹的2型糖尿病患者并發(fā)DR的可能性低;Lajmi等［13］研究認(rèn)為糖尿病眼肌麻痹的發(fā)生與DR無(wú)關(guān)，雖然顱神經(jīng)麻痹和視網(wǎng)膜病變都是由微血管功能異常引起的，但在這兩個(gè)病理過(guò)程中，特殊的病理生理機(jī)制可能是不同的。我們發(fā)現(xiàn)，在單神經(jīng)受累中，存在DR的患者更易發(fā)生外展神經(jīng)麻痹。

另外，我們發(fā)現(xiàn)糖尿病患者合并高血壓與眼肌麻痹的發(fā)生相關(guān)，并且糖尿病患者合并高血壓發(fā)生外展神經(jīng)麻痹(OR=2.244)的可能性高于動(dòng)眼神經(jīng)麻痹(OR=1.912)，但是合并高血壓并不是眼肌麻痹發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Patel等［28］報(bào)道，高血壓并沒(méi)有顯著增加發(fā)生眼肌麻痹的風(fēng)險(xiǎn)，然而，值得注意的是，高血壓可能會(huì)加重糖尿病在缺血性神經(jīng)麻痹中的作用，尤其是當(dāng)糖尿病和高血壓聯(lián)合作用時(shí)，發(fā)生外展神經(jīng)麻痹的風(fēng)險(xiǎn)增加了8倍。Kobashi等［29］也表示糖尿病患者尤其是合并高血壓的患者發(fā)生眼肌麻痹的危險(xiǎn)性增加，因?yàn)樘悄虿≈饕绊戄^大動(dòng)脈，而與糖尿病相關(guān)的缺血性病變主要是由高血壓引起的動(dòng)脈病變所致，高血壓作為一個(gè)獨(dú)立的因素并不與眼肌麻痹的發(fā)生密切相關(guān)，糖尿病合并高血壓與眼肌麻痹的發(fā)病密切相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，高血壓明顯促進(jìn)了糖尿病在眼肌麻痹發(fā)生中的作用，尤其對(duì)外展神經(jīng)的影響較大［2，4，13］。Pop－Busui等［18］研究也表明高血壓與糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生顯著相關(guān)。分析可能是因?yàn)楦哐獕夯颊甙l(fā)生了動(dòng)脈血管病變，影響顱神經(jīng)的血液供應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)狀況［30］。由于糖尿病及高血壓均造成血管病變，二者在眼肌麻痹中的作用及關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

抗凝藥物對(duì)腦卒中的防治已得到廣泛認(rèn)可，但關(guān)于其對(duì)糖尿病眼肌麻痹的作用研究較少。本研究中，59.2%的糖尿病眼肌麻痹患者服用抗凝藥物，我們進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)口服抗凝藥物并未影響眼肌麻痹的發(fā)生，這與既往研究［2，31］結(jié)果一致，提示抗凝藥物可能對(duì)預(yù)防缺血性眼肌麻痹無(wú)效。

綜上所述，本研究探討了糖尿病眼肌麻痹的相關(guān)危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示糖尿病眼肌麻痹的發(fā)生與糖尿病患者的年齡、性別、糖尿病病程、是否合并DR及HbA1c水平相關(guān)，為臨床醫(yī)生進(jìn)一步認(rèn)識(shí)糖尿病眼肌麻痹提供參考，以期更好地預(yù)防和控制其發(fā)生。