韓雙羽，何 媛

引用:韓雙羽，何媛.虹膜角膜內(nèi)皮綜合征的研究進(jìn)展.國際眼科雜志2019;19(3):388－392

作者單位:1(710016)中國陜西省西安市，西安醫(yī)學(xué)院;2(710038)中國陜西省西安市，西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院眼科

0 引言

虹膜角膜內(nèi)皮綜合征(iridocornealendothelial syndrome，ICES)是由 Yanoff［1］在 1979 年首次提出的一種臨床眼科疾病。本病是一種罕見的疾病，呈慢性、進(jìn)展性發(fā)展，對(duì)患者來說有很大危害，對(duì)眼科醫(yī)生來說亦有很大挑戰(zhàn)。其共同特點(diǎn)是角膜內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致的不同程度的角膜水腫，前房角逐漸閉塞導(dǎo)致的繼發(fā)性青光眼和一系列的虹膜異常［2］。ICES的病因尚不明確，除了可能與獲得性炎癥、病毒感染后的內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)有關(guān)［3－4］，還有 Campbell膜學(xué)說［5］，神經(jīng)嵴學(xué)說［6］，上皮胚胎異位學(xué)說［7］等。ICES包括三種主要的臨床類型:Chandler綜合征(Chandler syndrome，CS)，進(jìn)行性虹膜萎縮(Progressive iris atrophy，PIA)，Cogan－Reese綜合征(cogan－Reese syndrome，CRS)［3］。

1 ICES分類及特點(diǎn)

1.1 Chandler綜合征 CS通常表現(xiàn)為單眼的視力下降，角膜水腫發(fā)生早且重，虹膜輕度萎縮，眼壓(intraocular pressure，IOP)常為正常。三種類型的ICES均可能發(fā)展為虹膜角膜角的粘連，但CS虹膜受累較少。但若在病程較晚期診斷時(shí)，CS也可能出現(xiàn)明顯虹膜異常，并且可能觀察到萎縮區(qū)域，但通常不會(huì)導(dǎo)致全層的虹膜裂洞形成［3］。角膜內(nèi)皮顯微鏡可以觀察到正常內(nèi)皮細(xì)胞呈周邊暗區(qū)、中央亮區(qū)伴中心暗點(diǎn)，而ICE細(xì)胞則呈外周亮區(qū)、中央暗區(qū)伴中心亮點(diǎn)，且 ICE細(xì)胞常較正常角膜內(nèi)皮細(xì)胞大［8］。Sherrard等［9］已描述了ICE細(xì)胞的四種基本模式。在臨床上未受累的眼中，可以觀察到亞臨床內(nèi)皮變化，包括六邊形細(xì)胞百分比降低和相對(duì)增高的細(xì)胞面積變異系數(shù)［10－11］。當(dāng)角膜水腫時(shí)，共聚焦顯微鏡已被證明明顯優(yōu)于角膜內(nèi)皮顯微鏡［12－13］。共聚焦顯微鏡的研究結(jié)果顯示兩種上皮樣內(nèi)皮細(xì)胞，兩者均以明顯的高反射核和細(xì)胞大小、形狀的規(guī)律性喪失為特征，且基質(zhì)神經(jīng)纖維增粗、扭曲［14］。角膜的體內(nèi)共聚焦顯微鏡檢查是用于ICES的快速和早期診斷的敏感診斷方法［15］。當(dāng)角膜水腫時(shí)，超聲生物顯微鏡(UBM)的前段成像或前段光學(xué)相干斷層掃描(OCT)可以用于檢測(cè)前房角周邊前粘連和虹膜萎縮，相比裂隙燈顯微鏡和前房角鏡檢查更可靠［16－17］。

1.2 進(jìn)行性虹膜萎縮 PIA以虹膜異常為主，有明顯的瞳孔移位、虹膜萎縮和裂洞形成，常進(jìn)行性發(fā)展。早期角膜內(nèi)皮細(xì)胞的增殖可能促使開放的前房角形成局灶性的周邊前粘連［18］，而虹膜變化常在疾病進(jìn)展過程中逐漸表現(xiàn)出來，常表現(xiàn)為進(jìn)展的瞳孔移位和虹膜基質(zhì)變薄。瞳孔被房角前粘連拉向一側(cè)，同時(shí)出現(xiàn)色素膜外翻［5］，與瞳孔位移反方向的虹膜被拉伸，基質(zhì)的張力增加，基質(zhì)膠原和血管松弛，虹膜萎縮，最終形成全層孔［19］。

1.3 Cogan－Reese綜合征 CRS主要表現(xiàn)為虹膜結(jié)節(jié)或者彌散、平坦的虹膜痣，伴有不同程度的虹膜萎縮和角膜水腫。最初角膜通常透明，可在隨訪期間發(fā)生水腫。角膜水腫通常呈輕度至中度。CRS的虹膜結(jié)節(jié)起初為虹膜表面上稀疏、細(xì)小的淺棕色或黃色凸起，該區(qū)域的虹膜無光澤、喪失正常的虹膜隱窩［20］。典型的虹膜結(jié)節(jié)通常是離散的，圓形或扁平的，不規(guī)則的，過度色素沉著的病變。由于虹膜基質(zhì)的變化和前房角的周邊前粘連，正常虹膜結(jié)構(gòu)丟失，虹膜往往表現(xiàn)為光滑的外觀，虹膜隱窩及瞳孔皺褶減少。與瞳孔緣平行的環(huán)形皺襞也變得不明顯［21］。前部虹膜因增加的良性黑色素細(xì)胞而局部增厚［22］。結(jié)節(jié)由虹膜黑素細(xì)胞組成，這些黑色素細(xì)胞從遷移內(nèi)皮形成的異?；啄さ拇翱字型怀鲂纬珊缒そY(jié)節(jié)［23］。掃描電子顯微鏡顯示虹膜表面有連續(xù)的、不規(guī)則多邊形內(nèi)皮細(xì)胞，該內(nèi)皮細(xì)胞具有散在的纖毛和大量的微絨毛。透射電鏡進(jìn)一步證實(shí)了虹膜表面的細(xì)胞具有內(nèi)皮性質(zhì)，還在虹膜基質(zhì)中觀察到兩種不同的黑色素細(xì)胞群［24］。Teekhasaenee等［25］報(bào)告的亞洲人眼中的CRS更常見于深褐色虹膜，深色虹膜較淺色虹膜的淺表基質(zhì)黑色素細(xì)胞中含有更多黑色素顆粒，似乎表明了虹膜中黑色素的含量越高，結(jié)節(jié)的發(fā)生率越高。CRS中虹膜萎縮的發(fā)生率和嚴(yán)重程度介于CS和PIA之間。在PIA和CRS中，瞳孔位移呈中度至重度，CRS和PIA的瞳孔變形比CS更嚴(yán)重，瞳孔通常偏向前房角周邊前粘連部位［26］。CRS中的異常內(nèi)皮在前房和前虹膜表面具有更大的增殖和遷移能力，故在CRS或PIA患者較CS患者表現(xiàn)出更頻繁、更顯著的虹膜異常和繼發(fā)性青光眼［27］。

1.4 與ICES相關(guān)的青光眼 據(jù)報(bào)道，ICES患者的青光眼發(fā)病率在 46% ～ 82%［25，28－29］。Laganowski等［28］發(fā)現(xiàn)青光眼最常發(fā)生在異常細(xì)胞覆蓋整個(gè)角膜后表面的病例。ICE細(xì)胞遷移引起的房角阻塞和前房角周邊前粘連的發(fā)展導(dǎo)致IOP增加和青光眼發(fā)展［3］。Dua等［30］在角膜極周邊的后彈力層前分離出了Dua層，該薄層構(gòu)成小梁網(wǎng)的膠原核心。Dua層存在小孔，該層逐漸分離與小梁網(wǎng)合并，并將角膜基質(zhì)直接與前房角相連，據(jù)推測(cè)，這些小孔可能參與構(gòu)成房水的出口［30］。因此可以假設(shè)ICE細(xì)胞在遷移到前房角之前可能因阻塞Dua層上的小孔而開始影響房水的排出。曾有病例報(bào)道ICES也可以表現(xiàn)為每日一致的短暫視力模糊，伴有峰值IOP，且IOP晝夜波動(dòng)幅度大［31］。

CRS與PIA患者的青光眼比CS嚴(yán)重［29］，可能是因?yàn)樵贑RS和PIA中，ICE細(xì)胞增殖率更高以及前房角周邊前粘連更嚴(yán)重。在PIA中幾乎都能觀察到房角周邊前粘連。廣泛的前粘連可幾乎達(dá)到角膜的透明邊緣，完全關(guān)閉房角。在PIA中有一種類似后彈力層的膜，被單層內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋，常常向開放的房角和虹膜前表面延伸［20］。

無論房角前粘連的程度如何，CRS或PIA患者的IOP都比CS患者的IOP更難控制。在 Wilson［29］的研究顯示PIA和CRS患者需要行濾過手術(shù)的比例更高，CS中占40%，CRS中占50%，PIA中占75%。

2 流行病學(xué)

ICES通常發(fā)生在單眼，多見于中青年患者，尤其是女性，多發(fā)生在 20～30、40～60 歲［3，20］。也偶有男性或雙眼發(fā)病的報(bào)道［32－34］，或者是兒童及年輕患者的報(bào)道［35－37］。也有一些報(bào)道ICES與其他病癥有關(guān)的病例，例如女性單側(cè)PIA伴有雙側(cè)視網(wǎng)膜色素變性［38］，男性雙側(cè)CS伴有指紋營養(yǎng)不良樣上皮改變［39］，伴有同側(cè)感音神經(jīng)性耳聾的ICES［40］以及并發(fā)急性視網(wǎng)膜壞死的病例［41］，但根據(jù)這些單一病例報(bào)告，無法確定明確的關(guān)聯(lián)。

ICES的三種臨床類型中，在白人中最常見的是CS［20，26］，在亞洲人中，CRS 是最常見的類型，并且與青光眼密切相關(guān)［25］。近期一項(xiàng)回顧性研究顯示在203例印度患者中，女性占61%，男性占39%，中位年齡為43歲，單側(cè)發(fā)病的患者占90%，雙側(cè)的患者占10%，最常見的臨床亞型是PIA占 52%，其次是 CS占 39%和 CRS占 9%［42］。Feng等［43］回顧分析了58例中國ICES患者，結(jié)果顯示CS是中國患者ICES中最常見的變異，PIA是最不常見的。不同研究中ICES的最常見類型的高度差異提示ICES存在種族差異和易感性。

3 治療

3.1 角膜失代償及其并發(fā)癥的處理 ICES引起的角膜失代償或嚴(yán)重角膜水腫，早期研究報(bào)道用穿透性角膜移植(penetrating keratoplasty，PK)效果良好，但通常需要重復(fù)手術(shù)以保持角膜透明［44］。角膜內(nèi)皮移植術(shù)(endothelial keratoplasty，EK)是用于ICES引起的角膜水腫的優(yōu)先選擇，而術(shù)后控制眼壓對(duì)手術(shù)成功至關(guān)重要［45］。對(duì)于角膜內(nèi)皮疾病，包括ICES的患者，后彈力層角膜內(nèi)皮移植術(shù)(descemet membrane endothelial keratoplasty，DMEK)與后彈力層剝除角膜內(nèi)皮移植術(shù)(descemet stripping endothelial keratoplasty，DSEK)優(yōu)于 PK［46－47］。Fajgenbaum 等［46］研究提示DSEK有可能為ICES患者提供良好的短期視力預(yù)后，但由于晚期內(nèi)皮功能衰竭，2a以上的長期移植物存活率較低，平均存活率約19mo。Huang等［48］報(bào)道了深板層角膜內(nèi)皮移植術(shù)(deep lamellar endothelial keratoplasty，DLEK)可作為有晶狀體眼的ICES患者的手術(shù)選擇。DLEK已被DSAEK及DMEK廣泛取代，后兩者具有更高的可重復(fù)性。后彈力層自動(dòng)剝離角膜內(nèi)皮移植術(shù)(descemetstripping automated endothelialkeratoplasty，DSAEK)提供了一個(gè)光滑的供受體界面，在理論上具有優(yōu)越性，但由于切口小、房角周邊前粘連和在淺前房和虹膜異常的患眼中定位困難等原因，導(dǎo)致手術(shù)難度較大［49］，已經(jīng)提出一些技術(shù)來克服這些難點(diǎn)，包括縫線牽引技術(shù)［50］，供體固定［46］和瞳孔成形術(shù)［51］。Bahar等［52］報(bào)道了由一系列疾病包括ICES引起的角膜水腫166例177眼，結(jié)果顯示DSAEK與PK，DLEK和DSEK對(duì)比，DSAEK能夠更快速、更好地恢復(fù)視力，且具有更低的排斥率。近期的一項(xiàng)回顧性研究分析了18例20眼中國ICES患者行DSAEK手術(shù)，結(jié)果顯示其中11眼出現(xiàn)了移植失敗，平均存活率約為23.4mo，提示ICES患者DSAEK的遠(yuǎn)期療效相對(duì)較差，術(shù)后即刻并發(fā)癥，角膜移植術(shù)后青光眼手術(shù)，較厚的角膜參數(shù)和淺前房都與移植失敗有關(guān)［53］。DSAEK最常發(fā)生的并發(fā)癥是移植物脫位，主要用前房注氣的手段處理，但這一處理常引起眼壓升高［54］。引起移植失敗的主要原因是高眼壓以及角膜內(nèi)皮脫位［53］。目前沒有針對(duì)ICES角膜水腫大樣本的報(bào)道，僅能從世界各地的多中心的報(bào)道中得出 DSAEK或DSEK早期視力恢復(fù)情況良好［45－46，52，55－57］，且減少了散光［46，55］，但多數(shù)研究隨訪未超過24mo。DSAEK具有很多優(yōu)勢(shì)，可作為ICES患者角膜移植術(shù)的優(yōu)先選擇。

Kymionis等［57］報(bào)道了 DSAEK聯(lián)合白內(nèi)障超聲乳化術(shù)、人工晶狀體植入術(shù)成功用于伴有白內(nèi)障的CS患者。Quek等［49］的報(bào)告中顯示，PK與DSAEK在手術(shù)后需要額外的降眼壓治療的概率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，發(fā)生特發(fā)性虹膜萎縮的患者似乎移植失敗率更高。對(duì)于多次角膜移植失敗的患者，人工角膜可能是恢復(fù)視力的選擇，而在這種情況下，強(qiáng)烈建議先解決或與角膜移植手術(shù)同時(shí)解決青光眼問題，例如行青光眼引流裝置植入［58－59］。

Koizumi等［60］研究提出Rho相關(guān)蛋白激酶(ROCK)抑制劑用于治療角膜內(nèi)皮疾病，如Fuchs角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良，ROCK抑制劑能夠加速角膜內(nèi)皮細(xì)胞再生，抑制角膜內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而改善角膜內(nèi)皮功能及角膜水腫。我們推測(cè)ROCK抑制劑可能對(duì)擁有足夠正常角膜內(nèi)皮細(xì)胞的ICES也有一定作用，由于Fuchs角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良和ICES的病理生理存在差異，所以這僅僅是一種假設(shè)，并且推薦進(jìn)一步的研究。還有一種方法是將培養(yǎng)的人角膜內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行前房細(xì)胞注射，可聯(lián)合ROCK抑制劑。通過預(yù)先刮出病變的角膜內(nèi)皮細(xì)胞，并用培養(yǎng)的健康內(nèi)皮細(xì)胞來消滅 ICE 細(xì)胞［61－62］。

3.2 繼發(fā)性青光眼的治療 通常高眼壓早期可以用局部藥物治療，由于ICES的IOP升高的病理生理學(xué)基礎(chǔ)主要是ICE細(xì)胞遷移引起房角阻塞和前房角周邊前粘連，導(dǎo)致房水外流途徑受阻，優(yōu)先選擇降低房水產(chǎn)生的藥物。Chandra等［42］回顧分析了 1988/2013年的203例 223眼ICES患者，結(jié)果顯示青光眼患者占73%，其中50%接受青光眼手術(shù)，54%的PIA患者、47%的CRS患者和45%的CS患者需要進(jìn)行青光眼手術(shù)。

當(dāng)局部藥物無法控制眼壓或疾病進(jìn)展時(shí)，可以使用不同的手術(shù)來治療ICES相關(guān)的青光眼，包括聯(lián)合抗纖維化藥物的小梁切除術(shù)、青光眼引流裝置植入、破壞性手術(shù)等，但通常需要多個(gè)手術(shù)來控制眼壓［63］。Espana等［24］報(bào)道了3例ICES患者用前房角切開術(shù)成功控制眼壓，其中1例患者最終需再次行青光眼引流裝置植入。如果切口再次被異常細(xì)胞覆蓋或新的房角前粘連形成，都將導(dǎo)致這種手術(shù)失敗。Chandran等［64］回顧分析了1991/2013年期間ICES繼發(fā)青光眼患者15例16眼行小梁切除聯(lián)合絲裂霉素C手術(shù)治療的療效，結(jié)果顯示術(shù)后眼壓控制且不需要聯(lián)合局部藥物者12mo時(shí)為64%，60mo為33%，術(shù)后需聯(lián)合藥物控制眼壓者12mo時(shí)為82%，60mo為60%。也有小樣本研究提示聯(lián)合抗纖維化藥物的小梁切除術(shù)可以有效控制眼壓，是ICES繼發(fā)青光眼的有效選擇［65］。ICES繼發(fā)青光眼往往很難控制，可能是由于濾過泡中內(nèi)皮細(xì)胞增生、異?；啄さ男纬桑?6］。大部分接受聯(lián)合抗纖維化藥物的小梁切除術(shù)的ICES患者需要在某個(gè)階段再次行青光眼引流裝置植入術(shù)。青光眼引流物植入術(shù)常用在藥物治療失敗或小梁切除失敗的ICES患者，能有效控制眼壓［66－67］。Doe 等［63］研究顯示青光眼引流物裝置植入術(shù)較小梁切除術(shù)聯(lián)合抗纖維化藥物在3～5a的成功率分別提高27%和24%。一項(xiàng)回顧性研究顯示青光眼閥或青光眼引流釘?shù)闹踩肟梢杂行Э刂蒲蹓?、減少降眼壓藥物的使用［67］。據(jù)報(bào)道，青光眼引流裝置植入術(shù)后復(fù)發(fā)ICE膜導(dǎo)致引流管堵塞的比例約為20%［66］。在人工晶狀體眼中，我們主張經(jīng)睫狀溝插管，這個(gè)可降低由于引流管與角膜內(nèi)皮接觸產(chǎn)生的角膜失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)，降低伴有嚴(yán)重房角前粘連患者虹膜損傷的風(fēng)險(xiǎn)，還降低了ICE膜從房角遷移而阻塞引流管腔的風(fēng)險(xiǎn)［66］。

新型微創(chuàng)青光眼手術(shù)的興起，為ICES這一類復(fù)雜青光眼的患者帶來了新的選擇。研究表明，在臨床試驗(yàn)和臨床實(shí)踐中驗(yàn)證了Xen45凝膠支架在原發(fā)性開角型青光眼患者中的療效［68－69］。Hohberger 等［70］報(bào)道了 1 例 ICES 患者成功植入Xen45凝膠支架，且已成功隨訪6.5mo。希望以后能有更長時(shí)間隨訪的研究來驗(yàn)證這種新型微創(chuàng)手術(shù)對(duì)ICES繼發(fā)青光眼的療效。

3.3 虹膜萎縮引起的美容和復(fù)視的處理 ICES患者可能會(huì)出現(xiàn)多種虹膜變化，如間質(zhì)性萎縮、多瞳以及CRS導(dǎo)致的結(jié)節(jié)不規(guī)則等。由于虹膜組織的易碎性，不適合縫合修復(fù)，在這種情況下的重建通常需要人工虹膜植入。Khng等［71］報(bào)道了1例ICES進(jìn)行白內(nèi)障摘除聯(lián)合多片式囊內(nèi)虹膜假體植入的虹膜重建以緩解癥狀和改善外觀。Alió等［72］報(bào)道了將一種飛秒激光輔助的角膜色素沉著術(shù)成功用于解決進(jìn)行性虹膜萎縮患者的美容、畏光、單眼復(fù)視等問題。

4 小結(jié)

由于ICES的罕見性和臨床癥狀的不典型，故誤診率較高，北京同仁醫(yī)院確診的 65例 ICES，初診正確率僅為13%［73］。ICES通常需要角膜和青光眼亞?？漆t(yī)生共同參與?；诮悄?、虹膜等典型眼部體征，以及大多單眼發(fā)病這一特征，聯(lián)合角膜內(nèi)皮顯微鏡以及共聚焦顯微鏡等輔助檢查以診斷該疾病。疾病早期?？捎盟幬镏委熢谝欢ǔ潭壬蠝p輕癥狀，但隨疾病發(fā)展往往需要手術(shù)干預(yù)。當(dāng)角膜嚴(yán)重水腫和失代償發(fā)生時(shí)，角膜內(nèi)皮移植已在很大程度上替代穿透性角膜移植，但當(dāng)存在嚴(yán)重房角前粘連時(shí)，仍需要行穿透性角膜移植術(shù)。目前小梁切除聯(lián)合抗纖維藥物或青光眼引流裝置植入仍是ICES相關(guān)青光眼的主要治療手段。但許多患者需要多次手術(shù)干預(yù)才能控制眼壓和維持角膜清晰度。值得注意的是，控制眼壓對(duì)于長遠(yuǎn)視力的維持至關(guān)重要。強(qiáng)烈建議在行角膜移植之前或同時(shí)解決青光眼問題。

我們還需要對(duì)ICES的發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步研究和探討來獲得更深入、更全面的認(rèn)識(shí)以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。期待進(jìn)一步積累更多的病例以及長期隨訪觀察，來優(yōu)化手術(shù)選擇以提高手術(shù)成功率、減少并發(fā)癥。