趙丹 巫麗娟 劉敏雪 宋啟飛 謝軼

(四川大學華西醫(yī)院 實驗醫(yī)學科，成都 610041)

鮑曼曼不動桿菌是一種非發(fā)酵革蘭陰性菌。CHINET細菌耐藥監(jiān)測資料顯示，自2010年起，鮑曼不動桿菌就在醫(yī)院感染中占第3位，僅次于大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，同時鮑曼不動桿菌耐藥趨勢日益嚴重。舒巴坦是對鮑曼不動桿菌具有一定抗菌活性的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，當感染鮑曼不動桿菌時，常使用含舒巴坦的復(fù)合制劑治療。國內(nèi)常用的舒巴坦復(fù)方制劑主要有頭孢哌酮鈉/舒巴坦、氨芐西林鈉/舒巴坦兩種。中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[1]指出舒巴坦合劑對鮑曼不動桿菌的抗菌活性作用主要來自舒巴坦，頭孢哌酮和氨芐西林并不能增強舒巴坦的抗菌活性。且近年研究顯示舒巴坦復(fù)方制劑對鮑曼不動桿菌抗菌耐藥性處于高水平。本研究主要探討耐氨芐西林鈉/舒巴坦復(fù)方制劑鮑曼不動桿菌菌血癥的危險因素及其臨床結(jié)局，為監(jiān)測氨芐西林鈉/舒巴坦對鮑曼不動桿菌菌血癥治療和預(yù)后，改善臨床結(jié)局提供數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

回顧性分析2016年1月—2017年12月華西醫(yī)院住院治療期間發(fā)生鮑曼不動桿菌菌血癥患者的臨床資料。主要包括：人口學特征、基礎(chǔ)疾病、有創(chuàng)操作、抗生素暴露史、實驗室檢查、臨床療效及預(yù)后等情況。收集實驗室檢測指標主要包括：總蛋白水平、白蛋白水平、球蛋白水平、降鈣素、急性C反應(yīng)蛋白、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白含量、血小板、白細胞計數(shù)、中性粒細胞和淋巴細胞。鮑曼不動桿菌菌血癥診斷依據(jù)為血培養(yǎng)分離出鮑曼不動桿菌，且具有感染癥狀或體征如寒戰(zhàn)高熱。對于反復(fù)菌血癥發(fā)作患者，僅納入首次發(fā)作結(jié)果。排除同時有其他微生物血流感染的患者。

1.2 菌株鑒定及藥敏試驗

血培養(yǎng)儀為3D(法國Bio-Mérieux公司)，常規(guī)方法進行細菌接種和藥敏試驗，菌株鑒定和藥敏采用VITEK II Compact 微生物自動鑒定儀(法國Bio-Mérieux公司)，以及相應(yīng)復(fù)合藥敏板卡VITEK 2 AST GN67(法國Bio-Mérieux公司)。結(jié)果解釋參照美國臨床實驗室標準化研究協(xié)會(CLSI) M100-S26標準。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0軟件分析，正態(tài)或近似正態(tài)分布計量資料采用(均數(shù)±標準差)(±s)表示，組間比較采用成組資料的t檢驗，計量資料構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗，單因素分析提示數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學意義，則進一步通過多因素分析(Logistic分析)對這些數(shù)據(jù)進行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床特征

114例鮑曼不動桿菌菌血癥患者，其中耐氨芐西林/舒巴坦菌株感染63例(耐藥組)，非耐藥菌株感染51例(非耐藥組)。耐藥組男41例，女22例，平均年齡(52.62±20.62)歲，耐藥鮑曼不動桿菌菌血癥發(fā)生前平均住院時間：(37.63±33.04)d，基礎(chǔ)疾病以胰腺炎、實體腫瘤、肺炎為主，分別占17.5%、12.7%和11.1%。非耐藥組男35例，女16例，平均年齡(55.06±22.14)歲，鮑曼不動桿菌菌血癥發(fā)生前平均住院時間：(47.59±68.85)d，基礎(chǔ)疾病以胰腺炎、實體腫瘤、腦血管意外為主，分別占13.7%、11.8%和11.8%。兩組間患者性別、年齡、疾病、已住院時長等資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

2.2 耐藥鮑曼不動桿菌感染的危險因素

單因素分析顯示耐藥鮑曼不動桿菌感染的危險因素包括：機械通氣(P=0.016)，曾入住ICU(P=0.006)，3月內(nèi)應(yīng)用過抗菌藥物，如多肽類抗生素(P=0.028)、復(fù)方制劑(P=0.026)和抗真菌藥物(P=0.008)(表1)。

多因素Logistic多元回歸分析結(jié)果顯示以上危險因素均不是耐藥鮑曼不動桿菌感染的獨立危險因素(表2)。

2.3 菌血癥后實驗室指標分析

發(fā)生菌血癥后實驗室指標單因素分析顯示，耐藥組患者與非耐藥組患者比較，TP水平(P=0.026)、ALB水平(P=0.013)、RBC水平(P=0.004)、HGB水平(P=0)均更低，死亡率也明顯高于對照組(P=0.014)(表1)。

2.4 鮑曼不動桿菌菌血癥預(yù)后危險因素單因素與多因素分析

鮑曼不動桿菌菌血癥患者中存活者85(74.56%)，死亡者29例(25.44%)，經(jīng)單因素分析，兩組患者在人口統(tǒng)計學、基礎(chǔ)疾病、此次使用抗生素種類等方面差異無統(tǒng)計學意義。影響預(yù)后的危險因素包括：住院時間(P=0.012)、氨芐西林/舒巴坦耐藥性(P=0.01)，機械通氣(P=0.06)，復(fù)方制劑暴露史(P=0.023)、抗真菌藥物暴露史(P=0.005)，發(fā)生菌血癥后實驗室指標如RBC(P=0.016)、HGB(P=0.017)、PLT(P=0)(表3)。

進一步多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示，感染后PLT計數(shù)是影響鮑曼不動桿菌菌血癥患者預(yù)后的獨立危險因素，鮑曼不動桿菌感染后，血小板計數(shù)越低，死亡率越高(表4)。

3 討論

鮑曼不動桿菌是醫(yī)院感染的主要致病菌之一，其強大的獲得耐藥性能力導(dǎo)致多重耐藥菌的產(chǎn)生，給臨床上感染的治療帶來了很大的挑戰(zhàn)。舒巴坦制劑是治療鮑曼不動桿菌感染的有效藥物，然而近年來鮑曼不動桿菌對舒巴坦顯示出較強耐藥性。CHINET細菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示2014年[2]和2016年[3]，鮑曼不動桿菌對氨芐西林/舒巴坦的耐藥率分別是64.5%和64.2%。不同地區(qū)不同醫(yī)院鮑曼不動桿菌的耐藥率也有不同，四川省耐藥監(jiān)測網(wǎng)報道2015年四川地區(qū)為 57.1%[3]，溫州地區(qū)報道的血源感染鮑曼耐藥率為39.74%[4]，河北的血源感染鮑曼耐藥率為48.1%[5]。本研究中，鮑曼不動桿菌對氨芐西林/舒巴坦的耐藥率為55.26%，提示四川大學華西醫(yī)院耐藥水平較高。

表1 耐氨芐西林/舒巴坦鮑曼不動桿菌感染的單因素分析Tab. 1 Univariate analysis of the risk factors for CASR A. baumannii infection

表2 耐藥鮑曼不動桿菌感染危險因素的多因素Logistic分析Tab. 2 Multivariate logistic analysis of the risk factors for CASR A. baumannii infection

表3 影響鮑曼不動桿菌菌血癥患者預(yù)后的危險單因素分析Tab. 3 Univariate analysis of the risk factors predicting death in patients with CASR A. baumannii bacteremia

表4 菌血癥患者預(yù)后危險因素多因素分析Tab. 4 Multivariate logistic analysis of the risk factors predicting death in patients with A. baumannii bacteremia

耐藥鮑曼不動桿菌菌血癥的危險因素通常包括宿主和暴露因素。在宿主方面，本研究中患者多合并嚴重基礎(chǔ)疾病，包括惡性腫瘤、胰腺炎和肺炎等；暴露因素方面，菌血癥前有多種抗菌藥物(如β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、碳青霉烯類等)的暴露史、入住ICU、機械通氣及深靜脈置管等多種侵入性操作。本文結(jié)果提示耐氨芐西林/舒巴坦鮑曼不動桿菌感染的危險因素有：入住ICU、機械通氣、近期抗生素(多肽、復(fù)方制劑、抗真菌藥物)暴露。但多因素Logistic多元回歸分析顯示以上所有因素均不是耐氨芐西林/舒巴坦鮑曼不動桿菌感染的獨立危險因素，可能因為對照組中也有相當一部分患者接受了以上危險因素，以及同一患者可能接受不止1項危險因素，這些因素之間會有交互作用，導(dǎo)致最終未能進入回歸方程。與對照組相比，菌株耐藥患者感染后TP、ALB、RBC、HGB水平低(P＜0.05)，病情嚴重，死亡率高(34.9% vs 13.7%,P＜0.05)，治愈率低，因此對于住院患者，仍然應(yīng)該以預(yù)防為主。

臨床結(jié)局分析表明，住院時間、耐藥率、機械通氣、抗生素暴露史(復(fù)方制劑、抗真菌藥物)、感染后RBC、感染后HGB、感染后PLT計數(shù)是鮑曼不動桿菌菌血癥預(yù)后的影響因素。多元回歸后感染合并PLT降低是影響鮑曼不動桿菌菌血癥患者預(yù)后的獨立危險因素(P＜0.05)。已有多項臨床研究顯示[68]，菌血癥感染患者常伴有PLT計數(shù)下降，尤其是重癥感染，下降原因可能是血小板作為血液中一種免疫細胞，當發(fā)生菌血癥時，免疫介導(dǎo)PLT破壞及骨髓抑制PLT的產(chǎn)生[9]。在本研究中調(diào)查了鮑曼不動桿菌菌血癥患者的血小板減少情況，幸存者25.88%(22/85)發(fā)生血小板減少(PLT＜100×109/L)，明顯低于非幸存者的75.86%(22/29)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。合并小板減少患者病死率增高的主要原因是可能該類患者更容易發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血。此外，有研究表明，血小板減少癥是銅綠假單胞菌菌血癥預(yù)后不良的一個重要危險因素[10]，這也印證了血小板減少是影響菌血癥患者預(yù)后的重要因素。

綜上所述，鮑曼不動桿菌對氨芐西林/舒巴坦耐藥率高，感染耐藥的鮑曼不動桿菌后，患者死亡率升高，治愈率降低，因此對于住院患者，仍然應(yīng)該以預(yù)防為主。初步研究顯示感染合并PLT降低是影響鮑曼不動桿菌菌血癥患者預(yù)后的獨立危險因素。